Роль отсутствия циркадного ритма материнского мелатонина в генезе раннего скачка роста у детей

Полный текст

Анализ причин повышения частоты развития ожирения у детей показал связь с избыточной прибавкой массы тела именно в первые месяцы жизни. Это явление получило название «ранний скачок роста» (catch-up growth) [1–4]. Было установлено, что избыточная прибавка массы наблюдается у детей, внутриутробное развитие которых протекало в неблагоприятных условиях — при наличии у матерей ожирения, сахарного диабета, метаболического синдрома, хронических заболеваний трех и более функциональных систем (сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, иммунной системы и т. п.), а также в случае осложнения беременности хронической плацентарной недостаточностью, преэклампсией, гестационным сахарным диабетом [5–7]. При этом у одних детей уже при рождении масса тела была значительно выше должной для данного гестационного возраста, тогда как у других, напротив, масса тела отставала от роста, то есть наблюдалась асимметричная форма задержки внутриутробного развития [8–10]. Вместе с тем у всех детей отмечено появление висцерального ожирения уже в первые месяцы жизни [11–13], а в последующие годы — сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома, патологии сердечно-сосудистой и нервной систем [14–16].

На основании изучения различных механизмов, определяющих программирование данной патологии и ее неблагоприятных последствий [17–20], предложено несколько гипотез, объясняющих этиопатогенез скачка роста и его влияние на последующее развитие. Так, согласно гипотезе «экономного фенотипа» в условиях недостаточного поступления питательных веществ адаптивный ответ плода направлен на оптимизацию роста и развития таких органов, как сердце, мозг, в ущерб висцеральным (печень, поджелудочная железа и др.), что в период адаптации ребенка к новым условиям окружающей среды ведет к морфофункциональным изменениям последних, способствует нарушению метаболических процессов и избыточному накоплению жировой ткани [21, 22]. Другие гипотезы касаются роли сахарного диабета, избыточного питания и высокожировой диеты беременной в развитии гипергликемии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии и повышении уровня кортизола у плода с последующей модуляцией метаболического ответа нейронов гипоталамуса [23–26]. Считают, что скачок роста связан с избыточным потреблением белка (early protein hypothesis) в раннем постнатальном периоде. Высокий уровень белка в рационе младенца приводит к повышению концентрации инсулиногенных аминокислот в плазме крови, которые стимулируют продукцию инсулиноподобного фактора роста и инсулина, что и ведет к ожирению. Отсутствие грудного вскармливания и повышенный уровень белка при искусственном вскармливании рассматривают как высокий риск развития ожирения [8].

Таким образом, именно в перинатальном периоде нарушение генетической программы развития гормональных и метаболических регуляторных механизмов функциональных систем ребенка определяет развитие ожирения в раннем детстве, причем основными механизмами формирования данной патологии являются оксидативный стресс, эпигенетическая регуляция, глюкокортикоидный эффект, а также участие нейроактивных стероидов, соматолактогенов и родственных им пептидов, а именно инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1) и окситоцина [27–29]. При этом в каждом предполагаемом механизме представлена роль гормона мелатонина, отсутствие или недостаток которого способствует прогрессированию ожирения. Так, мелатонин, будучи поглотителем свободных радикалов кислорода, самым мощным антиоксидантом и активатором других антиоксидантов (каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы), предотвращает развитие оксидативного стресса и митохондриальной дисфункции в системе мать – плацента – плод [30–32]. Он подавляет активность нейрональной и индуцибельной синтаз оксида азота и генерацию высокотоксичного пероксинитрита, но индуцирует активность эндотелиальной синтазы и тем самым способствует улучшению маточно-плацентарного кровообращения [33]. Благодаря присутствию G-протеин-связанных рецепторов в тканях плода мелатонин оказывает прямой модулирующий эффект на продукцию кортизола в надпочечниках и на липолиз в бурой жировой ткани [34]. Установлена патофизиологическая связь между мелатонином и функционированием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [35]. Известно, что тяжелый оксидативный стресс может существенно изменить экспрессию генов, участвующих в контроле энергетического гомеостаза организма [36].

Исследования подтверждают влияние нарушений гомеостаза у матери и в плаценте на развитие эпигенетических процессов (метилирование ДНК, модификация гистона и др.) в перинатальном периоде. Так, установлены особенности экспрессии генов, участвующих в контроле дифференцировки и функционирования клеток жировой ткани, печени, а также гипоталамических нейропептидов и глюкокортикоидных рецепторов в генезе скачка роста [37–41]. Эпигенетические модификации структуры гистона (Н3К4) инсулиноподобного ростового фактора в печени ведут к повышению в крови отставших в развитии плодов уровня ИФР-1, что предопределяет у них скачок роста в первые месяцы жизни [42, 43]. Вместе с тем именно мелатонин играет ключевую роль в защите от эпигенетических изменений экспрессии генов, включая контролирующие часовые (clock-controlled) гены, которые участвуют в регуляции циркадных ритмов метаболических процессов [44, 45]. Таким образом, при низкой продукции мелатонина в единой системе мать – плацента – плод становится возможным неблагоприятное воздействие того или иного фактора в критические периоды развития плода, что приводит к «программированию» метаболических нарушений.

Мелатонин синтезируется в эпифизе, эндокринная функция которого зависит от светового режима. Световая информация от ганглиозных клеток сетчатки через ретино-гипоталамический тракт поступает в супрахиазматические ядра (СХЯ) гипоталамуса, которые являются генераторами циркадного ритма или биологическими часами. Оттуда сигналы идут в верхние цервикальные ганглии и затем по симпатическим норадренергическим путям достигают эпифиза, где и синтезируется мелатонин. Свет угнетает продукцию и секрецию мелатонина, поэтому его максимальный уровень в крови человека наблюдается ночью, а минимальный — в дневные часы. Суточный ритм продукции мелатонина служит маркером нормальной работы циркадной регуляции эндогенных биоритмов и их синхронизации [46]. Экстрапинеальный мелатонин обнаружен во всех органах и клетках [47]. Мелатонин синтезируется из аминокислоты триптофана, которая путем гидроксилирования (фермент триптофангидроксилаза) и декарбоксилирования (фермент 5-окситриптофандекарбоксилаза) превращается в серотонин. С помощью ферментов N-ацетилтрансферазы и оксииндол-О-метилтрансферазы из серотонина образуется мелатонин. Из пинеалоцитов эпифиза мелатонин выделяется в кровь и спинно-мозговую жидкость, а мелатонин, секретируемый в других клетках организма, попадает в кровь в незначительных количествах, оказывая в местах его синтеза паракринное и аутокринное влияние [48]. Мелатонин через связывание с рецепторами выполняет регулирующие функции во всех тканях и клетках. У человека определены два типа мембранных рецепторов (МТ1 и МТ2) и их хромосомная локализация (хромосомы 4q35 и 11q21-22), а также ядерные рецепторы (RORα) [49].

Мелатонин участвует в процессах морфофункционального развития плаценты и сохранении ее нейроиммуноэндокринной функции, направленной на становление жизненно важных функциональных систем плода. В процессе физиологически протекающей беременности циркадианные колебания МТ увеличиваются в 5–10 раз, и содержание гормона в сыворотке крови достигает максимальных значений перед родами [50, 51]. Установлено, что материнский МТ запускает генетический процесс морфологического и функционального развития эпифиза плода и циркадианное функционирование СХЯ. Благодаря этому уже с 26-й недели внутриутробного развития именно в ночное время суток материнский эпифизарный мелатонин включает циркадные ритмы клок-генов, участвующих в регуляции метаболических процессов и жизнедеятельности функциональных систем плода [52]. Это обеспечивает постнатальную адаптацию к новым условиям окружающей среды и интеграцию эндогенных биоритмов функциональных систем ребенка в циркадную систему, регулируемую собственными СХЯ в зависимости от изменения освещенности [53]. Отсутствие подобного воздействия материнского мелатонина у детей, родившихся ранее 26-й недели, очевидно, определяет высокую заболеваемость и последующую инвалидизацию.

Необходимо подчеркнуть, что при всех перечисленных выше заболеваниях и осложнениях беременности у женщин, дети которых предрасположены к ожирению, в ночное время суток уровень мелатонина в крови не повышается [30, 54–57]. Экспериментальные исследования показали, что в подобной ситуации и у потомства также наблюдается низкая продукция эпифизарного мелатонина, отсутствует его циркадианный ритм не только при рождении, но и в последующей жизни, что определяет раннюю реализацию метаболического программирования [58–60]. Формирование циркадианного ритма продукции эпифизарного мелатонина в норме продолжается ускоренными темпами в первые дни и недели жизни, а материнское влияние на этот процесс осуществляется через грудное вскармливание. Известно, что в грудном молоке содержится более 60 биологически активных факторов, причем концентрация соматотропного гормона, пролактина, ИФР-1, инсулина, лептина, релаксина, эпидермального фактора роста в грудном молоке выше, чем в периферической крови матери [61–64]. У здоровых матерей в грудном молоке, особенно в молозиве, выявлены высокие уровни триптофана и мелатонина, подверженные циркадным изменениям [65, 66]. Именно поэтому четкий суточный ритм продукции мелатонина формируется на фоне грудного вскармливания уже к концу второго месяца жизни, чему способствует и соблюдение режима кормления [50].

Мелатонин, являясь ключевым регулятором углеводного и жирового обмена, контролирует дифференцировку адипоцитов, липогенез, липолиз, захват жирных кислот и глюкозы, а также влияние инсулина и запасы энергии, одновременно осуществляет циркадную организацию метаболизма в мышцах, жировой ткани, печени, поджелудочной железе [67]. Связываясь со специфическими ядерными рецепторами (RORα/RZR), мелатонин контролирует клеточный рост и дифференциацию клеток [68], что открывает широкие возможности его участия в эпигенетической модификации ДНК и гистонов, имеющей непосредственное отношение к развитию различных патологий.

Задержка генетического процесса становления циркадианного ритма продукции мелатонина ведет к десинхронизации метаболических процессов, нарушению энергетического обмена и избыточной прибавке массы тела [63, 69, 70]. Кроме того, у матерей с низкой продукцией мелатонина, как правило, снижена лактация, и большинство из них вынуждены докармливать ребенка молочными смесями, в которых уровень белка превышает его содержание в материнском молоке, что способствует еще большему скачку роста. С учетом патофизиологического механизма программирования и развития ожирения детям этих матерей необходимо использовать смеси с уровнем белка, близким к таковому в женском молоке, обогащенные альфа-лактальбумином с высоким содержанием триптофана и, кроме того, включающие олигосахариды. Последние значительно оптимизируют формирование микрофлоры кишечника, активно участвующей в синтезе и метаболизме мелатонина [71, 72]. В последние годы внимание исследователей привлечено к изучению в эксперименте эффекта применения мелатонина во время беременности и в постнатальном онтогенезе с целью репрограммирования развития патологий [73–75], что позволит определить объективные критерии риска и разработать методы профилактики патологических процессов.

Заключение

Таким образом, отсутствие циркадианной продукции мелатонина у беременной, связанное с имеющейся у нее патологией (ожирение, сахарный диабет, метаболический синдром, гестоз, хроническая плацентарная недостаточность и т. п.), не только приводит к задержке становления ритмической активности специфических генов плода, но и лежит в основе дерегуляции метаболических процессов в организме ребенка и программирования патологии в последующие годы жизни. Значение этого фактора в патофизиологических механизмах скачка роста уже в первые месяцы жизни определяет новый подход к оценке риска ожирения и вызывает необходимость изучения последствий нарушения развития мозга и других функциональных систем у плодов, родившихся ранее 26-й недели беременности и тем самым лишенных материнского мелатонина — ключевой сигнальной молекулы, направляющей и координирующей генетический процесс развития в самый критический период раннего онтогенеза.

Об авторах

Инна Ивановна Евсюкова

Автор, ответственный за переписку.
Email: eevs@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4456-2198
ResearcherId: 520074

д-р мед. наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения физиологии и патологии новорожденных

Эдуард Карпович Айламазян

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-9848-0860
SPIN-код: 9911-1160
ResearcherId: 80774

д-р мед. наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, академик РАН, научный руководитель отдела акушерства и перинатологии

Список литературы

Дополнительные файлы