Релаксин сыворотки крови и фолликулярной жидкости: пилотное исследование влияния гормона на функцию яичников и эффективность оплодотворения

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Актуальность. Одним их важнейших направлений исследований в области репродуктивной медицины является поиск биохимических показателей качества ооцитов и прогнозирование эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения.

Цель — оценить влияние уровней релаксина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости на эффективность стимуляции овуляции, оплодотворения, характеристики полученных эмбрионов.

Материалы и методы исследования. В проспективное когортное рандомизированное исследование вошли 11 пациенток, проходивших лечение бесплодия в протоколе стимуляции суперовуляции с применением антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона. Оценивали возраст, индекс массы тела, гормональный статус, овариальный ответ, толщину и структуру эндометрия, количество и качество ооцитов, эмбрионов, эффективность оплодотворения. Уровень релаксина в образцах сыворотки крови и фолликулярной жидкости определяли в день проведения трансвагинальной пункции фолликулов методом иммуноферментного анализа.

Результаты исследования. Установлена корреляция между уровнем релаксина в фолликулярной жидкости и индексом массы тела, возрастом, количеством ооцитов, эффективностью их оплодотворения (p < 0,05). Отмечено изменение уровня релаксина в фолликулярной жидкости в зависимости от применяемых препаратов гонадотропинов (p < 0,05), а также триггеров финального созревания ооцитов (p < 0,05). Выявлена тенденция влияния доз гонадотропинов на уровни циркулирующего релаксина и самого гормона — на толщину эндометрия и качество ооцитов.

Выводы. Определение концентрации релаксина можно рассматривать в качестве перспективной методики прогнозирования результата стимуляции яичников, эффективности оплодотворения в протоколах экстракорпорального оплодотворения.

Полный текст

Введение

Согласно современным научным представлениям одним из ведущих критериев успешности исхода программ вспомогательных репродуктивных технологий является качество половых клеток, так называемый ооцитарный фактор, обусловливающий потенциал процессов оплодотворения, развития эмбрионов in vitro, имплантации и течения ранних сроков беременности [1, 2]. Процессы роста и созревания яйцеклеток непосредственно взаимосвязаны с микроокружением развивающегося фолликула и зависят от состава фолликулярной жидкости (ФЖ), включающей компоненты плазмы крови, прошедшие через фолликулярный барьер, продукты секреторной активности гранулезных и текальных клеток фолликула [3]. При этом аспирация ФЖ во время трансвагинальной пункции фолликулов представляет рутинное и неотъемлемое звено процедуры, что делает ее доступной средой для поиска биохимических предикторов качества ооцитов и прогноза эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [4]. На сегодняшний день описано более 37 подобных маркеров, включающих активные формы кислорода, гонадотропные, половые стероидные гормоны и ряд других, а также цитокины, факторы роста, аминокислоты, простагландины, ингибины, витамины, витамин-зависимые белки и др. [5, 6].

Одним из потенциально перспективных маркеров является гормон релаксин — плейотропный полипептид надсемейства инсулина с молекулярной массой около 5–6 кДа, оказывающий многофакторное влияние на функции различных систем и органов. Одна из наиболее изученных форм гормона, участвующая в функционировании репродуктивной системы, — релаксин-2 [7]. В организме женщины релаксин секретируют клетки желтого тела яичника, гранулезные и тека-клетки фолликула, он также образуется в эндометрии и плаценте при беременности [8]. Релаксин задействован в процессах созревания ооцитов, влияет на скорость развития и качество эмбрионов [9]. Так, рецепторы релаксина (relaxin/insulin-like family peptide receptor 1 — RXFP1) экспрессируются в клетках гранулезы первичных и вторичных фолликулов человека [10]. In vitro экспрессия RXFP1 и RXFP2 и самого гормона выявлена в ооцитах, клетках кумулюса и преимплантационных эмбрионах (на всех стадиях развития, в том числе бластоцисты), а добавление релаксина в культуральную среду увеличивает содержание зрелых ооцитов, способствует развитию эмбрионов свиней и приматов, улучшая их качество in vitro [11–13].

Установлена связь между процессами фолликулогенеза и ростом концентрации релаксина в ФЖ [14]. Интересны данные о корреляции концентрации релаксина сыворотки крови и количества полученных ооцитов [15]. В связи с вышесказанным некоторые авторы рассматривали релаксин в качестве предиктора успешного переноса эмбрионов. Например, уровень релаксина, продуцируемого культурой лютеинизированных грунулезных клеток, выше 800 пг/мл был ассоциирован с имплантацией и пролонгированием беременности после цикла ЭКО, а уровень <200 пг/мл — с неэффективностью протокола [16].

Исследования, посвященные изучению релаксина на доимплантационных этапах, а также в протоколах ВРТ, единичны и неоднозначны. Таким образом, определение концентраций релаксина может стать актуальным направлением в прогнозировании овариального ответа на стимуляцию, процессах оплодотворения в протоколах ЭКО и отображать их эффективность.

Цель исследования — оценить влияние уровней релаксина сыворотки крови и ФЖ на овариальный ответ, количество и качество ооцитов, эффективность процессов оплодотворения, количество и качество полученных эмбрионов при стимуляции суперовуляции в протоколах ЭКО.

Материалы и методы

В проспективное когортное рандомизированное исследование были включены супружеские пары с бесплодием (n = 9), пациентки, участвующие в программе отсроченного материнства (n = 1) и в программе донации ооцитов (n = 1), обратившиеся в отделение вспомогательных репродуктивных технологий ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Обследовано 11 пациенток в соответствии с критериями включения: возраст пациенток от 20 до 43 лет, добровольное информированное согласие на участие в исследовании (форма согласия одобрена этическим комитетом ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»). Критериями исключения являлись противопоказания для проведения ЭКО, миома матки больших размеров, индекс массы тела (ИМТ) >35 кг/м2, гиперпластические процессы эндометрия, инфекционные, системные аутоиммунные заболевания, сахарный диабет 1-го и 2-го типов, злокачественные новообразования любой локализации.

Стимуляция овуляции

Всем пациентам перед вступлением в протокол ЭКО было проведено стандартное обследование. Стимуляцию яичников проводили с 3-го дня менструального цикла с использованием фиксированного протокола и рекомбинантных (рФСГ-Гонал-Ф, рФСГ+рЛГ-Перговерис, Merck Serono, Италия; Merck Serono, Швейцария) или человеческих менопаузальных гонадотропинов (чМГТ-Мериоферт, IBSA Institut Biochimique, S.A., Швейцария), антагониста гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (ганиреликс в дозе 0,25 мг, Vetter Pharma, Organon, Германия). Стартовую дозу препаратов определяли с учетом показателей овариального резерва, возраста, ИМТ, а также исходов предыдущих протоколов стимуляции. При необходимости дозу корректировали в зависимости от овариального ответа. В качестве триггера овуляции использовали рекомбинантный хорионический гонадотропин человека Овитрель в дозе 250 мкг (Merck Serono, Италия) или агонист ГнРГ — Диферелин в дозе 0,2 мг (Ipsen Pharma Biotech, Франция): n = 7 и n = 4 соответственно.

Всем пациенткам проводили ультразвуковой мониторинг стимуляции яичников (количество растущих фолликулов, диаметр), оценивали эндометрий (структура, толщина). Дозы препаратов гонадотропинов назначали индивидуально. Критерием назначения триггера финального созревания ооцитов являлось наличие трех фолликулов и более, достигших в диаметре >17 мм. Трансвагинальная пункция фолликулов (ТВП) была проведена под общей анестезией под ультразвуковым контролем через 36 ч после введения триггера.

При ТВП были запротоколированы количество пунктированных фолликулов, количество и зрелость полученных ооцит-кумулюсных комплексов (ОКК). Фолликулы не промывали. Качество ооцитов оценивали при использовании оплодотворения методом ИКСИ и определяли как отношение ооцитов на стадии метафазы второго мейотического деления (MII) к количеству ОКК. При стандартной методике ЭКО эффективность оплодотворения определяли как отношение зигот с двумя пронуклеусами на первый день развития к количеству полученных ОКК. При оплодотворении методом ИКСИ эффективность оценивали как отношение двупронуклеарных зигот в первый день развития к количеству ооцитов на стадии MII в день пункции. Эмбрионы культивировали до 5-го дня на средах Vitrolife (Швеция). Эмбрионы оценивали через 5 сут согласно критериям D.K. Gardner (Gardner D.K., 1999). Эмбрионами хорошего качества считали бластоцисты ≥3BB. Перенос эмбрионов был произведен трем пациенткам на 5-е сутки культивирования. Поддержку лютеиновой фазы цикла проводили препаратами прогестерона начиная со дня пункции фолликулов.

Получение образцов сыворотки крови и аспирация фолликулярной жидкости

Образцы крови были получены у пациенток исследуемой группы непосредственно перед процедурой ТВП фолликулов, до введения анестезиологических препаратов. Затем образцы центрифугировали в течение 20 мин с ускорением 1500 g. Фолликулярная жидкость была аспирирована при пункции каждого фолликула (с обязательной оценкой наличия ОКК, без последующего разделения емкостей). Образцы ФЖ центрифугировали при 1500 g в течение 20 мин. Полученный материал хранили в течение 1–2 мес. при –80 °С согласно методическим указаниям.

Определение уровня релаксина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости

Уровень релаксина в исследуемом материале определяли с использованием коммерческого набора для количественного определения релаксина-2 сэндвич-методом иммуноферментного анализа согласно инструкции производителя [SED868Hu ELISA Kit for Relaxin 2 (RLN2), США]. Диапазон определяемых концентраций составлял 3,1–500 пг/мл. Согласно методическим рекомендациям различий в методиках определения релаксина ФЖ и сыворотки крови не было.

Статистический анализ

При обработке данных применяли пакет статистических программ Statistica 10 (StatSoft, Inc.). Нормальность распределения проверяли с помощью критерия Шапиро – Уилка. Для сравнения исследуемых параметров использовали непараметрический критерий Манна – Уитни и критерий Краскела – Уоллиса. Данные представлены в виде медианы [25-й; 75-й процентили]. Для всестороннего описания объектов выполняли многомерный факторный анализ, который позволяет охарактеризовать реальное соотношение исследуемой совокупности признаков и оценить надежность и точность выводов, сделанных на основании полученных данных. Рассчитывали факторные нагрузки (а), которые интерпретировали как корреляции между соответствующими исследуемыми показателями и отдельными факторами (гипотетические, непосредственно не измеряемые, скрытые признаки, в той или иной мере связанные с измеряемыми показателями). Факторы выделяли методом главных компонент. Полученные данные для анализа были нормализованы. Для оценки взаимосвязей также проводили факторный анализ. При оценке взаимосвязей между исследуемыми показателями применяли коэффициент ранговой корреляции Спирмена rs. Силу связи оценивали согласно следующим значениям: очень слабая — 0–0,3, слабая — 0,3–0,5, средняя — 0,5–0,7, высокая — 0,7–0,9, очень высокая — 0,9–1. Значение р < 0,05 было принято как статистически значимое.

Результаты исследования

Произведена оценка концентраций релаксина плазмы крови и ФЖ у инфертильных пациенток (n = 11), проходивших лечение в протоколе ЭКО с проведением стимуляции овуляции. В связи с криоконсервацией полученных ооцитов (n = 1), отменой переноса эмбрионов из-за развития синдрома гиперстимуляции яичников (n = 1), а также сегментацией цикла (n = 5) не удалось провести корректную статистическую обработку данных по оценке взаимосвязи эффективности лечения с уровнями релаксина в ФЖ и крови. Беременность, подтвержденная методом ультразвукового обследования органов малого таза, наступила у двух пациенток.

В результате исследования выявлена достоверная корреляция средней силы связи между показателями релаксина ФЖ и возрастом (r = –0,65), ИМТ (r = –0,67), количеством пунктированных фолликулов (r = 0,66) и полученных ооцитов (r = 0,62), высокой силы связи с эффективностью их оплодотворения (r = –0,85). Достоверные корреляции между исследуемыми показателями и релаксином крови отсутствовали. Отмеченная взаимосвязь релаксина крови с некоторыми исследуемыми показателями, в частности с толщиной эндометрия, качеством ооцитов, суммарной дозой гонадотропинов в протоколе, носит характер тенденции (рис. 1).

 

Рис. 1. Корреляция между уровнем релаксина в фолликулярной жидкости и сыворотке крови и исследуемыми показателями (* p < 0,05)

Fig. 1. Correlation between blood serum and follicular fluid relaxin levels and the studied parameters (* p < 0.05)

 

Продемонстрировано значимое отличие уровня релаксина ФЖ пациенток, использовавших препараты рФСГ/рФСГ+рЛГ, по сравнению с пациентками, принимавшими чМГТ (Z = 2,279; p < 0,05). Значимой разницы для показателей релаксина сыворотки крови в зависимости от применяемых препаратов гонадотропинов выявлено не было. Снижение уровней релаксина крови при использовании менотропинов носит только характер тенденции (рис. 2, a)

 

Рис. 2. Содержание релаксина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости в исследуемых группах пациентов при применении различных препаратов гонадотропинов (a); содержание релаксина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости в исследуемых группах пациентов при применении различных триггеров финального созревания ооцитов (b) (* p < 0,05)

Fig. 2. a. Blood serum and follicular fluid relaxin levels with the use of gonadotropin preparations in the study groups; b. Blood serum and follicular fluid relaxin levels with the use of triggers of final oocyte maturation in the study groups (* p < 0.05)

 

Установлено различие между показателями уровней релаксина ФЖ в зависимости от используемых триггеров финального созревания ооцитов. Значимая разница для показателей релаксина сыворотки крови в зависимости от указанных препаратов отсутствовала (Z = –2,051, p < 0,05) (рис. 2, b).

Анализ с оценкой нагрузки позволил выявить два фактора. Первый из них наиболее связан с релаксином ФЖ (а = 0,96), возрастом (а = –0,87), уровнем АМГ (а = 0,99), ИМТ (а = –0,87), днем проведения ТВП (а = 0,99), количеством пунктированных фолликулов (а = 0,99) и полученных ооцитов (а = 1), а также с эффективностью оплодотворения (а = –0,99). Второй фактор имеет наибольшую связь с релаксином сыворотки крови (а = 0,9), суммарной дозой гонадотропинов (а = 0,84), качеством ооцитов (а = 0,99), толщиной эндометрия (а = 0,99), количеством и качеством эмбрионов на 5-е сутки развития (а = 0,99; а = 0,99), обратно связан с показателями лютеинизирующего (а = –0,89) и фолликулостимулирующего гормонов (а = –0,88) (рис. 3).

 

Рис. 3. Двухмерный график факторных нагрузок исследуемых показателей: показатели, связанные с фактором 1: 2 — уровень релаксина в фолликулярной жидкости, 3 — возраст, 4 — уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови, 7 — индекс массы тела, 9 — день проведения пункции, 10 — количество пунктированных фолликулов, 12 — количество ооцитов, 14 — эффективность оплодотворения; показатели, связанные с фактором 2: 1 — уровень релаксина в сыворотке крови, 5 — уровень лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, 6 — уровень фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, 8 — суммарная доза гонадотропинов, 11 — толщина эндометрия, 13 — качество ооцитов, 15 — количество бластоцист на 5-е сутки, 16 — количество эмбрионов хорошего качества на 5-е сутки

Fig. 3. Two-dimensional graph of factorial loads of the studied indicators. Graph numbering: indicators associated with Factor 1: 2, follicular fluid relaxin level; 3, age; 4, blood serum anti-Müllerian hormone level; 7, body mass index; 9, day of puncture; 10, number of punctured follicles; 12, number of oocytes; 14, fertilization efficiency; indicators associated with Factor 2: 1, blood serum relaxin level; 5, blood serum luteinizing hormone level; 6, blood serum follicle-stimulating hormone level; 8, ∑ dose of gonadotropins; 11, endometrial thickness; 13, quality of oocytes; 15, number of blastocysts on day 5; 16, number of good quality embryos on day 5

 

В результате анализа не установлена связь между показателями уровней релаксина ФЖ, крови и длительностью бесплодия, количеством беременностей и родов, операциями на яичниках в анамнезе. Не выявлена также корреляция между показателями концентрации релаксина ФЖ и релаксина крови и количеством и качеством полученных эмбрионов у пациенток данной группы.

Обсуждение

Согласно данным литературы пул циркулирующего релаксина определяется уровнем и длительностью функционирования желтого тела во время лютеиновой фазы цикла и при беременности, в то время как уровень релаксина ФЖ отображает секреторную активность гранулезных и тека-клеток [8, 17]. В данном исследовании оценка уровней релаксина в биологических жидкостях произведена только в день ТВП фолликулов, что, возможно, объясняет отсутствие корреляции между показателями уровней релаксина в ФЖ и релаксина в крови.

В исследованиях in vitro выявлено повышение концентрации релаксина ФЖ по мере роста фолликула [18, 19]. Обнаружена взаимосвязь между уровнями релаксина сыворотки крови, количеством фолликулов и ооцитов, полученных в протоколах ЭКО [20]. В проведенном нами исследовании установлена корреляция между концентрацией релаксина ФЖ и количеством пунктированных фолликулов и полученных ооцитов, что отчасти согласуется с результатами предшествующих работ. Возможно, это объясняется продукцией релаксина как стероидпродуцирующими клетками фолликулов, количество которых закономерно увеличивается при стимуляции яичников в циклах ЭКО, так и ОКК и самими ооцитами. Считают, что релаксин может быть задействован в сигнальном взаимодействии между ооцитом и окружающими его соматическими клетками, в процессах фолликулогенеза, роста и созревания яйцеклетки [17]. Однако в некоторых работах не обнаружена взаимосвязь между уровнями релаксина ФЖ и количеством полученных ооцитов [21].

Морфофункциональная зрелость ооцита составляет основу успешного оплодотворения и важна для развития эмбриона на ранних стадиях. Некоторые исследования, проведенные in vitro, демонстрируют экспрессию рецепторов релаксина и самого гормона ооцитами, ОКК, что подтверждается благоприятным влиянием добавления релаксина в среду культивирования клеток. В данном исследовании наблюдали лишь тенденцию влияния уровней релаксина сыворотки крови на качество ооцитов. При этом не были учтены различные индивидуальные факторы, в том числе генетические. Нами также установлена отрицательная взаимосвязь между концентрациями релаксина ФЖ и эффективностью оплодотворения ооцитов, что необходимо в дальнейшем изучать на большой выборке.

Получена достоверная обратная корреляция между показателями релаксина ФЖ, возрастом и ИМТ пациенток. В доступной литературе не было найдено данных о зависимости показателей релаксина крови или ФЖ от возраста. Нами продемонстрировано снижение уровней релаксина ФЖ с увеличением возраста пациенток, что предположительно связано с физиологическими процессами снижения продукции релаксина клетками фолликула при возрастных изменениях в яичниках (снижение овариального резерва, увеличение скорости атрезии фолликулов, ухудшение качества ооцитов) [22].

Данные современной литературы свидетельствуют о негативных эффектах повышения ИМТ на фертильность женщины, в частности на качество ооцитов, развитие эмбрионов, а также присутствие аномальных метаболитов в ФЖ. Одним из механизмов реализации неблагоприятного воздействия данного фактора могут быть недостаточность продукции гормона релаксина и нарушение его сигнальных путей [23, 24].

Не было также обнаружено работ, в которых бы описывались изменения уровней релаксина в крови и ФЖ в зависимости от применяемых в протоколе ЭКО препаратов. Так, в результате исследования обнаружено, что секреция релаксина ФЖ при использовании препаратов рекомбинантных гонадотропинов (Гонал-Ф, Перговерис) выше, чем при мочевых (Мериоферт), что также необходимо более подробно изучать. При этом не было выявлено влияния суммарной дозировки гонадотропинов на показатель гормона в ФЖ, но отмечена тенденция к отрицательной корреляции с уровнем релаксина крови. Определена разница концентраций релаксина ФЖ в зависимости от используемых триггеров финального созревания ооцитов: уровень гормона при применении агониста ГнРГ Диферелина был выше. Возможно, полученные результаты объясняются длительностью воздействия применяемых препаратов.

Релаксин изменяет процессы фазовой трансформации, децидуализации эндометрия, имплантации и инвазии трофобласта, что необходимо учитывать при рассмотрении влияния релаксина сыворотки крови на показатель толщины эндометрия.

Рецептор релаксина LGR-7 экспрессируется в стромальных и железистых клетках эндометрия человека, в миометрии матки обнаружен RXFP1. Сам гормон секретируется клеточными структурами эндометрия и в пролиферативную, и в секреторную фазу менструального цикла, в том числе и в период окна имплантации [25]. Релаксин стимулирует экспрессию секреторных белков эндометрия (гликоделин, белок-1 связывающий инсулиноподобный фактор роста), что подтверждает его участие в процессах имплантации [9, 26]. Релаксин способствует усилению выработки эндотелиального фактора роста сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF) в стромальных и железистых клетках эндометрия, особенно в секреторную фазу цикла. Исследования in vitro показали, что лечение препаратами релаксина играет важную роль в стимуляции ангиогенеза эндометрия, усиливает пролиферацию эндотелиальных клеток в кровеносных сосудах матки и увеличивает количество артериол в эндометрии, что приводит к утолщению эндометрия, повышает вероятность имплантации, влияет на процессы инвазии трофобласта [27, 28].

Выводы

На основании пилотного исследования уровень релаксина в фолликулярной жидкости и сыворотке крови может являться потенциальным маркером прогнозирования ответа яичников на стимуляцию, количества и качества ооцитов, эффективности их оплодотворения. Необходимы дальнейшие исследования для оценки роли релаксина в процессах созревания, оплодотворения ооцитов, развития эмбрионов, имплантации. Полученные данные позволят определить влияние продукции релаксина и его сигнальных путей на эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий.

Дополнительная информация

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование выполнено в рамках фундаментальной темы № 558-2019-0011 «Создание высокоэффективных молекулярных и клеточных технологий прогнозирования и преодоления бесплодия и репродуктивных потерь у человека» и зарегистрировано в системе Protocol Registration and Results System ClinicalTrials.gov, ID NCT04458454.

Вклад авторов

О.Н. Беспалова — концепция и дизайн исследования.

В.А. Загайнова, Е.А. Лесик, Е.А. Комарова — сбор материала.

Н.Н. Ткаченко, В.Л. Бородина — применение лабораторных методов исследования.

В.А. Загайнова — обработка материала.

Ю.П. Милютина — статистическая обработка данных.

В.А. Загайнова, О.В. Косякова, И.Д. Мекина — написание текста.

О.Н. Беспалова, А.М. Гзгзян, И.Ю. Коган — редактирование текста.

×

Об авторах

Олеся Николаевна Беспалова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: shiggerra@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6542-5953
SPIN-код: 4732-8089

д-р мед. наук, заместитель директора по научной работе

Россия, Санкт-Петербург

Валерия Алексеевна Загайнова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Автор, ответственный за переписку.
Email: zagaynovav.al.52@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6971-7024
SPIN-код: 7409-4944

Аспирант отделения вспомогательных репродуктивных технологий

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Владимировна Косякова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: for.olga.kosyakova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4116-0222

аспирант отделения патологии беременности № 1

Россия, Санкт-Петербург

Александр Мкртичевич Гзгзян

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт‑Петербургский государственный университет»

Email: ovrt@ott.ru
ORCID iD: 0000-0003-3917-9493

д-р мед. наук, руководитель отдела репродуктологии, руководитель отделения вспомогательных репродуктивных технологий; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета

Россия, Санкт-Петербург

Игорь Юрьевич Коган

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт‑Петербургский государственный университет»

Email: ovrt@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, директор; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета

Россия, Санкт-Петербург

Юлия Павловна Милютина

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: milyutina1010@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1951-8312

канд. биол. наук, председатель Совета молодых ученых

Россия, Санкт-Петербург

Наталия Николаевна Ткаченко

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

Email: iagmail@ott.ru
ORCID iD: 0000-0001-6189-3488

канд. биол. наук, заведующая лабораторией эндокринологии

Россия, Санкт-Петербург

Валентина Леонидовна Бородина

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта»

Email: iagmail@ott.ru

врач-лаборант лаборатории эндокринологии

Россия, Санкт-Петербург

Елена Александровна Лесик

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: ovrt@ott.ru
ORCID iD: 0000-0003-1611-6318

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории раннего эмбриогенеза, эмбриолог отделения вспомогательных репродуктивных технологий

Россия, Санкт-Петербург

Ирина Дмитриевна Мекина

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: ovrt@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-0813-5845

канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории раннего эмбриогенеза, старший эмбриолог отделения вспомогательных репродуктивных технологий

Россия, Санкт-Петербург

Евгения Михайловна Комарова

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта»

Email: ovrt@ott.ru
ORCID iD: 0000-0002-9988-9879

канд. биол. наук, заведующая лабораторией раннего эмбриогенеза, эмбриолог отделения вспомогательных репродуктивных технологий

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Arroyo A, Kim B, Yeh J. Luteinizing hormone action in human oocyte maturation and quality: Signaling pathways, regulation, and clinical impact. Reprod Sci. 2020;27(6):1223-1252. https://doi.org/10.1007/s43032-019-00137-x.
  2. Tong J, Sheng S, Sun Y, et al. Melatonin levels in follicular fluid as markers for IVF outcomes and predicting ovarian reserve. Reproduction. 2017;153(4):443-451. https://doi.org/10.1530/REP-16-0641.
  3. Sun Z, Wu H, Lian F, et al. Human follicular fluid metabolomics study of follicular development and oocyte quality. Chromatographia. 2017;80(6):901-909. https://doi.org/10.1007/s10337-017-3290-6.
  4. Hussein MH, Al-Khafaji QA, Mufedah AJ, et al. Evaluation of lipids in serum and follicular fluid on oocyte and human embryo quality after ICSI. Iraqi Journal of Embryo and Infertility Researches. 2017;7(1):52-61. https://doi.org/10.28969/ijeir.v7.r7.
  5. Poulsen LC, Pla I, Sanchez A, et al. Progressive changes in human follicular fluid composition over the course of ovulation: Quantitative proteomic analyses. Mol Cell Endocrinol. 2019;495:110522. https://doi.org/10.1016/j.mce. 2019.110522.
  6. Niu Z, Ye Y, Xia L, et al. Follicular fluid cytokine composition and oocyte quality of polycystic ovary syndrome patients with metabolic syndrome undergoing in vitro fertilization. Cytokine. 2017;91:180-186. https://doi.org/10.1016/j.cyto. 2016.12.020.
  7. Косякова О.В., Беспалова О.Н. Прогностические возможности релаксина как маркера преждевременных родов // Журнал акушерства и женских болезней. − 2018. − Т. 67. − № 2. − С. 16–25. [Kosyakova OV, Bespalova ОN. Prognostic possibilities of relaxin as a marker of preterm birth. Journal of obstetrics and women’s diseases. 2018;67(2):16-25. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/JOWD67216-25.
  8. Anand-Ivell R, Ivell R. Regulation of the reproductive cycle and early pregnancy by relaxin family peptides. Mol Cell Endocrinol. 2014;382(1):472-479. https://doi.org/10.1016/ j.mce.2013.08.010.
  9. Marshall SA, Senadheera SN, Parry LJ, Girling JE. The role of relaxin in normal and abnormal uterine function during the menstrual cycle and early pregnancy. Reprod Sci. 2017;24(3): 342-354. https://doi.org/10.1177/1933719116657189.
  10. Bathgate RA, Halls ML, van der Westhuizen ET, et al. Relaxin family peptides and their receptors. Physiol Rev. 2013;93(1):405-480. https://doi.org/10.1152/physrev.00001. 2012.
  11. Luu VV, Hanatate K, Tanihara F, et al. The effect of relaxin supplementation of in vitro maturation medium on the development of cat oocytes obtained from ovaries stored at 4ºC. Reprod Biol. 2013;13(2):122-126. https://doi.org/10.1016/j.repbio.2013.04.002.
  12. Feugang JM, Greene JM, Willard ST, Ryan PL. In vitro effects of relaxin on gene expression in porcine cumulus-oocyte complexes and developing embryos. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:15. https://doi.org/10.1186/1477-7827-9-15.
  13. Vandevoort CA, Mtango NR, Latham KE, Stewart DR. Primate preimplantation embryo is a target for relaxin during early pregnancy. Fertil Steril. 2011;96(1):203-207. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2011.05.016.
  14. Shirota K, Tateishi K, Koji T, et al. Early human preantral follicles have relaxin and relaxin receptor (LGR7), and relaxin promotes their development. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(1):516-521. https://doi.org/10.1210/jc.2004-0130.
  15. Von Versen-Höynck F, Strauch NK, Liu J, et al. Effect of mode of conception on maternal serum relaxin, creatinine, and sodium concentrations in an infertile population. Reprod Sci. 2019;26(3):412-419. https://doi.org/ 10.1177/1933719118776792.
  16. Patent US-6660531-B2. Stewart DR. Relaxin levels corrlelated to IVF/ET pregnancy success. Available from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/patent/US6660531.
  17. Valkovic AL, Bathgate RA, Samuel CS, Kocan M. Understanding relaxin signalling at the cellular level. Mol Cell Endocrinol. 2019;487:24-33. https://doi.org/10.1016/j.mce. 2018.12.017.
  18. Ryan PL, Klonisch T, Yamashiro S, et al. Expression and localization of relaxin in the ovary of the mare. J Reprod Fertil. 1997;110(2):329-338. https://doi.org/10.1530/jrf.0. 1100329.
  19. Ohleth KM, Zhang Q, Bagnell CA. Relaxin protein and gene expression in ovarian follicles of immature pigs. J Mol Endocrinol. 1998;21(2):179-187. https://doi.org/10.1677/jme.0.0210179.
  20. Fornaro F, Campitiello MR, Pacilio C, Panariello A. Expression of endometrial and folliculum relaxin and reproductive outcome in women undergoing IVF. Giornale Italiano di Ostetricia e Ginecologia. 2010;32(2):81-86.
  21. Bastu E, Gokulu SG, Dural O, et al. The association between follicular fluid levels of cathepsin B, relaxin or AMH with clinical pregnancy rates in infertile patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;187:30-34. https://doi.org/10.1016/ j.ejogrb.2015.02.009.
  22. Крстич Е.В., Крстич М., Юдаев В.Н. Влияние качества ооцитов и состояния овариального резерва на терапевтический потенциал экстракорпорального оплодотворения у пациенток позднего репродуктивного возраста // Альманах клинической медицины. − 2014. − № 31. − С. 70–75. [Krstic EV, Krstic M, Yudaev VN. Effect of oocytes quality and ovarian reserve on the therapeutic potential of in vitro fertilization in patients of late reproductive age. Almanac of clinical medicine. 2014;(31):70-75. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18786/2072-0505-2014-31-70-75.
  23. Comstock IA, Kim S, Behr B, Lathi RB. Increased body mass index negatively impacts blastocyst formation rate in normal responders undergoing in vitro fertilization. J Assist Reprod Genet. 2015;32(9):1299-1304. https://doi.org/ 10.1007/s10815-015-0515-1.
  24. Valckx SD, de Pauw I, de Neubourg D, et al. BMI-related metabolic composition of the follicular fluid of women undergoing assisted reproductive treatment and the consequences for oocyte and embryo quality. Hum Reprod. 2012;27(12):3531-3539. https://doi.org/10.1093/humrep/des350.
  25. Bond CP, Parry LJ, Samuel CS, et al. Increased expression of the relaxin receptor (LGR7) in human endometrium during the secretory phase of the menstrual cycle. Ann N Y Acad Sci. 2005;1041:136-143. https://doi.org/10.1196/annals.1282.020.
  26. Perumal MB, Dhanasekaran S. Relaxin: A missing link in the pathomechanisms of systemic lupus erythematosus? Mod Rheumatol. 2014;24(4):547-551. https://doi.org/10.3109/ 14397595.2013.844297.
  27. Goldsmith LT, Weiss G, Palejwala S, et al. Relaxin regulation of endometrial structure and function in the rhesus monkey. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(13):4685-4689. https://doi.org/10.1073/pnas.0400776101.
  28. Hayes ES, Curnow EC, Trounson AO, et al. Implantation and pregnancy following in vitro fertilization and the effect of recombinant human relaxin administration in Macaca fascicularis. Biol Reprod. 2004;71(5):1591-1597. https://doi.org/10.1095/biolreprod.104.030585.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Корреляция между уровнем релаксина в фолликулярной жидкости и сыворотке крови и исследуемыми показателями (* p < 0,05)

Скачать (452KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Содержание релаксина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости в исследуемых группах пациентов при применении различных препаратов гонадотропинов (a); содержание релаксина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости в исследуемых группах пациентов при применении различных триггеров финального созревания ооцитов (b) (* p < 0,05)

Скачать (111KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Двухмерный график факторных нагрузок исследуемых показателей: показатели, связанные с фактором 1: 2 — уровень релаксина в фолликулярной жидкости, 3 — возраст, 4 — уровень антимюллерова гормона в сыворотке крови, 7 — индекс массы тела, 9 — день проведения пункции, 10 — количество пунктированных фолликулов, 12 — количество ооцитов, 14 — эффективность оплодотворения; показатели, связанные с фактором 2: 1 — уровень релаксина в сыворотке крови, 5 — уровень лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, 6 — уровень фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, 8 — суммарная доза гонадотропинов, 11 — толщина эндометрия, 13 — качество ооцитов, 15 — количество бластоцист на 5-е сутки, 16 — количество эмбрионов хорошего качества на 5-е сутки

Скачать (143KB)
Метаданные

© Беспалова О.Н., Загайнова В.А., Косякова О.В., Гзгзян А.М., Коган И.Ю., Милютина Ю.П., Ткаченко Н.Н., Бородина В.Л., Лесик Е.А., Мекина И.Д., Комарова Е.М., 2020

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 66759 от 08.08.2016 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия Эл № 77 - 6389 от 15.07.2002 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах