Отправить статью по E-mail Роль генетических маркеров тромбофилии в структуре причин развития плацента-ассоциированных осложнений у беременных с тромбоцитопенией
- Авторы: Мысик О.Л.1, Зайнулина М.С.1,2, Баранов В.С.3, Кликунова К.А.4, Живописцева А.М.5
-
Учреждения:
- Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева
- Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
- Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
- Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
- Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
- Выпуск: Том 70, № 1 (2021)
- Страницы: 101-108
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 14.11.2020
- Статья одобрена: 17.04.2024
- Статья опубликована: 08.04.2021
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/50177
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD50177
- ID: 50177
Цитировать
Открытый доступ
Доступ предоставлен
Доступ платный или только для подписчиков
Аннотация
Актуальность. Нарушения системы гемостаза занимают одно из ведущих мест в структуре причин бесплодия, невынашивания беременности, ассоциированы с репродуктивными потерями и являются значимым звеном в патогенезе плацента-ассоциированных осложнений беременности. Потребление тромбоцитов и факторов свертывания крови могут быть следствием генетической тромбофилии и причиной развития неблагоприятных клинических исходов беременности. Женщины с врожденной и приобретенной тромбофилией составляют группу высокого риска по развитию как тромботических, так и гестационных осложнений беременности.
Цель — оценить частоту встречаемости генетических маркеров тромбофилии у беременных с тромбоцитопенией, определить риск развития акушерских осложнений в зависимости от характера полиморфизмов генов тромбофилии у обследованных женщин.
Материалы и методы исследования. Проведено многоцентровое проспективное исследование с включением 299 женщин в III триместре беременности. Выделено две группы. Основную группу (n = 249) составили пациентки с тромбоцитопенией, контрольную группу (n = 50) — женщины с нормальными показателями тромбоцитов при физиологически протекающей беременности. Всем женщинам проведено полное клинико-анамнестическое и лабораторное обследование. Молекулярно-генетическое исследование крови с целью выявления полиморфизмов генов тромбофилии осуществляли с помощью биочипа, разработанного лабораторией пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» совместно с ФГБУН «Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта» РАН.
Результаты исследования. Данные сравнительного анализа генетических маркеров тромбофилии свидетельствуют о том, что частота встречаемости мутации генов тромбоцитарных рецепторов GPIa у беременных с тромбоцитопенией статистически значимо превышала таковую у беременных с нормальным уровнем тромбоцитов и физиологически протекающей беременностью (42,5 и 14,7 %; р = 0,003). Частота встречаемости полиморфизмов генов, отвечающих за нарушения в системе фибринолиза (PAI-1, FGB), также значимо превышала значения в контрольной группе (76,4 % и 47,0; 45,7 и 23,5 % соответственно; p = 0,001 и р = 0,030).
Заключение. Высокая частота встречаемости полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов и генов, отвечающих за нарушения в системе фибринолиза у беременных с тромбоцитопенией, может служить причиной гиперагрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и выступать значимым фактором риска развития плацента-ассоциированных осложнений при беременности. Многообразие вариантов генетических дефектов, способных привести к неблагоприятному клиническому исходу беременности, определяет необходимость их дальнейшего исследования.
Полный текст
Введение
Один из самых распространенных цитопенических синдромов, осложняющих течение беременности, — тромбоцитопения [1–3]. Основными причинами снижения количества тромбоцитов является повышенное потребление, разрушение, секвестрация или недостаточная продукция этих клеток. Наиболее частые причины снижения содержания тромбоцитов при беременности связаны с повышенным потреблением тромбоцитов в результате активации внутрисосудистого свертывания крови, в остальных случаях — с фоновой патологией и не диагностированными ранее заболеваниями. В клинической практике выделяют целый ряд тромботических микроангиопатий, вызывающих как увеличение потребления тромбоцитов, так и факторов коагуляции, которые включают преэклампсию, эклампсию и HELLP-синдром. Потребление тромбоцитов и факторов свертывания может быть также обусловлено генетической тромбофилией и циркуляцией антифосфолипидных антител. В общей популяции отмечается высокая частота генетических и приобретенных тромбофилий, которая, по современным данным, достигает 15–20 % [4–6]. Физиологические изменения в системе гемостаза, предрасполагающие к гиперкоагуляции, способствуют манифестации врожденных и приобретенных тромбофилий при беременности. Данные пациентки составляют группу высокого риска по развитию тромботических и плацента-ассоциированных осложнений, таких как угроза прерывания беременности, синдром потери плода, преэклампсия, развитие плацентарной недостаточности, и имеют повышенный риск развития преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты [7–11]. Врожденные и приобретенные дефекты системы гемостаза приводят к гиперагрегации и гиперкоагуляции при беременности, нарушению процессов имплантации и плацентации, отложению фибрина и иммунных комплексов на мембране синцитиотрофобласта. Каскад этих реакций вызывает развитие плацентарной недостаточности с синдромом задержки роста плода, проявлениями внутриутробной гипоксии плода и является фактором риска антенатальной гибели плода [12–14]. Помимо изученных генетических форм тромбофилии, в последние годы особое внимание уделяют ассоциативной связи гестационных осложнений с комбинацией различных сочетаний полиморфизмов генов тромбофилии [7, 15]. Вероятность развития тромботических и плацента-ассоциированных осложнений увеличивается у пациенток с многочисленными генетическими дефектами, коморбидными соматическими заболеваниями, репродуктивными потерями в анамнезе [16].
Цель исследования — оценить частоту встречаемости генетических маркеров тромбофилии у беременных с тромбоцитопенией, риск развития акушерских осложнений в зависимости от характера полиморфизмов генов тромбофилии.
Материалы и методы
В период с 2013 по 2018 г. в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» и в СПбГБУЗ «Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева» было проведено проспективное исследование с включением 299 женщин в III триместре беременности. Выделено две группы. Основную группу (n = 249) составили пациентки с тромбоцитопенией (уровень тромбоцитов <150 · 109/л), контрольную (n = 50) — женщины с нормальными показателями тромбоцитов при физиологически протекающей беременности. Всем женщинам проведено полное клинико-анамнестическое и лабораторное обследование. С целью выявления полиморфизмов генов тромбофилии было выполнено молекулярно-генетическое исследование крови в лаборатории пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта». Исследование осуществляли с помощью биочипа, разработанного лабораторией пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» совместно с Институтом молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН. В основе принципа работы всех типов биочипов с иммобилизованной ДНК лежит точное соответствие между прямой и комплементарной ДНК по правилу Уотсона – Крика: А<–>Т и С<–>С. Флуоресцентный сигнал от ячеек микрочипа регистрировали с помощью широкопольного люминесцентного микроскопа, снабженного камерой ПЗС и программным обеспечением Imageware (Биочип-ИМБ, Россия).
Критерии включения в основную группу: женщины с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов менее 150 · 109/л) в III триместре беременности [срок гестации — 29 (28; 30) нед.] в возрасте от 20 до 40 лет.
Критерии исключения из основной группы: беременные с иммунной тромбоцитопенией (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура), врожденной тромбоцитопенией, наследственными и приобретенными коагулопатиями, системными аутоиммунными заболеваниями, сахарным диабетом 1-го типа с генерализованными осложнениями, с тромбоцитопенией менее 50 · 109/л.
Критерии включения в группу контроля: женщины в III триместре беременности с нормальными показателями тромбоцитов и физиологически протекающей беременностью.
Критерии исключения из группы контроля: женщины в III триместре беременности с наличием акушерских осложнений: преэклампсией, плацентарной недостаточностью, соматическими хроническими заболеваниями.
Статистический анализ данных осуществляли с использованием прикладных программ Microsoft Excel 2010 и IBM SPSS Statictics 23. Описание количественных данных представлены в виде медианы (Ме) и квартилей Q1 и Q3 в формате Ме (Q1; Q3). Для проверки гипотезы о нормальности распределения применяли критерий Шапиро – Уилка. U-критерий Манна – Уитни использовали с целью обнаружения различий между выборками.
Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное значение и относительную величину в процентах, статистические гипотезы о совпадении наблюдаемых и ожидаемых частот проверяли с помощью точного критерия Фишера. Для бинарных признаков вычисляли отношение шансов (OШ) и 95 % доверительный интервал (95 % ДИ). Критический уровень значимости различий (p) определен как p < 0,05.
Результаты исследования
Средний возраст пациенток основной группы составил 31,1 (27,8; 35,0) года, контрольной — 30,7 (28,0; 34,8) года. Группы были сопоставимы по возрасту (p = 0,68). Медиана регистрации тромбоцитопении в основной группе определена как 23,1 (22,5; 29,0) нед. Срок включения в исследование в группах не различался и составил 28,8 (28,0; 30,0) нед. в основной группе и 29,4 (28,5; 30,0) нед. в контрольной (p = 0,15). Беременность без применения вспомогательных репродуктивных технологий наступила у 225 (90,3 %) женщин в основной группе и у 45 (90 %) — в контрольной (p = 1) Сравнительная характеристика репродуктивных потерь в анамнезе представлена в табл. 1.
Таблица 1. Распределение обследованных беременных по частоте репродуктивных потерь в анамнезе
Анализируемый параметр | Основная группа, n = 249 | Группа контроля, n = 50 | Статистические показатели | ||||
абс. число | % | абс. число | % | p, точный критерий Фишера | ОШ | 95 % ДИ | |
Неразвивающаяся беременность | 64 | 25,7 | 8 | 16 | 0,20 | 1,82 | 0,81–4,07 |
Самопроизвольный выкидыш | 32 | 12,9 | 4 | 8 | 0,48 | 1,70 | 0,57–5,03 |
Роды | 114 | 45,8 | 24 | 48 | 0,88 | 0,91 | 0,50–1,68 |
Искусственный аборт | 47 | 18,9 | 4 | 8 | 0,07 | 2,68 | 0,92–7,80 |
Преждевременные роды | 16 | 6,4 | 0 | 0 | 0,05 | 7,14 | 0,42–120,8 |
Антенатальная гибель плода в анамнезе | 9 | 3,6 | 0 | 0 | 0,37 | 3,99 | 0,23–69,66 |
Интранатальная гибель плода в анамнезе | 2 | 0,8 | 0 | 0 | 1,00 | 1,02 | 0,05–21,57 |
Примечание: p ≤ 0,05 — статистически значимые различия между группами. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.
Сравнительный анализ данных репродуктивных потерь в анамнезе, как представлено в табл. 1, показал, что частота преждевременных родов была значительно выше в группе беременных с тромбоцитопенией по сравнению с группой женщин с физиологически протекающей беременностью, в которой такие случаи отсутствовали (6,4 и 0 %; p = 0,05). Случаи антенатальной и интранатальной гибели плода в анамнезе были отмечены только в группе беременных с тромбоцитопенией. Несмотря на незначимые статистические данные, в группе беременных с физиологически протекающей беременностью и нормальным уровнем тромбоцитов таких случаев зафиксировано не было. Статистически значимых различий по другим исходам беременности в анамнезе между обследованными группами не выявлено.
Надо отметить, что при беременности развиваются следующие гемостатические реакции: повышается коагуляционный потенциал крови и подавляется фибринолиз, снижается содержание и активность естественных антикоагулянтов крови, повышается функциональная активность тромбоцитов. При наличии врожденной тромбофилии эти процессы способствуют возникновению серьезных сосудистых расстройств, способствующих нарушению маточно-плацентарного кровотока и развитию хронической плацентарной недостаточности. Таким образом, беременность является своеобразным тестом на скрытую тромбофилию, при которой она манифестирует в виде типичных гестационных осложнений. Сравнительная характеристика генетического профиля обследованных женщин представлена в табл. 2.
Таблица 2. Частота выявления мутаций в генах тромбофилии у беременных с тромбоцитопенией и в контрольной группе
Полиморфизм | Беременные с тромбоцитопенией | Группа контроля | Статистические показатели | ||||
n (127) | % | n (34) | % | p, точный критерий Фишера | ОШ | 95 % ДИ | |
F V Leiden | 8 | 6,3 | 1 | 2,9 | 0,67 | 2,22 | 0,27–18,38 |
F II Protrombin | 3 | 2,36 | 0 | 0 | 1,00 | 1,94 | 0,10–38,46 |
MTHFR | 71 | 55,9 | 14 | 41,2 | 0,18 | 1,81 | 0,84–3,90 |
PAI-1 | 97 | 76,4 | 16 | 47 | 0,001 | 3,64 | 1,65–8,00 |
FGB | 58 | 45,7 | 8 | 23,5 | 0,03 | 2,73 | 1,65–6,49 |
GPIIIa | 40 | 31,5 | 9 | 26,4 | 0,68 | 1,28 | 0,55–2,98 |
PLAT | 21 | 16,5 | 3 | 8,82 | 0,42 | 2,05 | 0,57–7,32 |
GpIa | 54 | 42,5 | 5 | 14,7 | 0,003 | 4,29 | 1,56–11,81 |
GpIb | 10 | 7,9 | 2 | 5,8 | 1,00 | 1,37 | 0,29–6,56 |
MTRR | 29 | 22,8 | 6 | 17,6 | 0,64 | 1,38 | 0,52–3,66 |
MTR | 11 | 8,6 | 2 | 5,88 | 0,74 | 1,52 | 0,32–7,20 |
Примечание: p ≤ 0,05 — статистически значимые различия между группами. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.
Из табл. 2 видно, что при беременности с тромбоцитопенией частота встречаемости мутаций генов тромбоцитарных рецепторов GpIa значительно превышала таковую в контрольной группе (42,5 и 14,7 %; р = 0,003). Частота встречаемости полиморфизмов генов, отвечающих за нарушения в системе фибринолиза (PAI-1, FGB), также значимо превышала значения в контрольной группе (76,4 и 47 %; 45,7 и 23,5 % соответственно, p = 0,001 и р = 0,03). По частоте остальных полиморфизмов достоверных различий между группами беременных с тромбоцитопенией и контрольной группой выявлено не было. Клинические проявления при наличии генетической тромбофилии на фоне течения беременности многообразны. Сравнительная характеристика гестационных осложнений у обследованных женщин представлена в табл. 3.
Таблица 3. Сравнение частоты развития акушерских осложнений у пациенток обследованных групп
Анализируемый параметр | Основная группа, n = 249 | Группа контроля, n = 50 | Статистические показатели | ||||
абс. число | % | абс. число | % | p, точный критерий Фишера | ОШ | 95 % ДИ | |
Отеки беременных | 165 | 66,3 | 7 | 14 | <0,001 | 12,07 | 5,20–27,98 |
Протеинурия ≤0,15 г/л | 217 | 87,15 | 49 | 98 | 0,02 | 0,14 | 0,02–1,04 |
Протеинурия >0,15 г/л | 32 | 12,6 | 1 | 2 | 0,02 | 7,23 | 0,96–54,17 |
Преэклампсия средней степени тяжести | 16 | 6,43 | 0 | 0 | 0,05 | 7,14 | 0,42–120,93 |
Преэклампсия тяжелой степени | 14 | 5,6 | 0 | 0 | 0,05 | 2,70 | 0,35–48,63 |
Развитие хронической плацентарной недостаточности | 70 | 28,1 | 0 | 0 | <0,001 | 39,67 | 2,41–651,77 |
Развитие хронической почечной недостаточности с нарушением гемодинамики | 61 | 24,5 | 0 | 0 | <0,001 | 32,95 | 2,00–542,09 |
Тромботические осложнения после родов | 3 | 1,2 | 0 | 0 | 1,00 | 1,43 | 0,07–29,20 |
Роды через естественные родовые пути | 139 | 55,8 | 30 | 60 | 0,64 | 0,84 | 0,45–1,56 |
Родоразрешение путем операции кесарева сечения | 98 | 39,3 | 10 | 20 | 0,01 | 2,60 | 1,24–5,43 |
Примечание: p ≤ 0,05 — статистически значимые различия между группами. ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.
Как следует из табл. 3, частота развития отеков беременных в основной группе значительно превышала значения в контрольной группе (66,3 и 14 %; p < 0,001). При сравнении полученных данных протеинурии отмечено, что у беременных с тромбоцитопенией чаще определяли значения белка в моче ≥0,15 г/л (12,6 и 2 %; p = 0,02). В то время как у женщин с физиологически протекающей беременностью чаще всего числовые значения протеинурии были минимальны или же белка в моче вообще обнаружено не было (p = 0,02). Случаи развития преэклампсии средней и тяжелой степеней отмечены только у беременных с тромбоцитопенией (p = 0,05). При сравнительном анализе признаков плацентарной недостаточности установлено, что у беременных с тромбоцитопенией чаще развивалась плацентарная недостаточность как с гемодинамическими нарушениями, так и без них (p < 0,001). Это в большей мере доказывает факт гиперагрегации тромбоцитов и развития микроциркуляторных нарушений, приводящих к нарушению маточно-плацентарного кровотока. Надо также отметить, что частота родов путем операции кесарева сечения у беременных с тромбоцитопенией значимо превышала показатели в контрольной группе (39,3 и 20 %; p = 0,01).
Обсуждение
На сегодняшний день генетические тромбофилии и антифосфолипидный синдром ассоциированы с высоким риском невынашивания беременности и остаются одной из главных причин развития гестационных осложнений. Эти состояния непосредственно приводят к активации системы гемостаза, внутрисосудистому свертыванию крови, повышенному потреблению тромбоцитов, развитию вторичной тромбоцитопении, а также способствуют развитию серьезных акушерских, тромбоэмболических и геморрагических осложнений. По обобщенным данным мировой литературы, на 1000 родов приходится 2–5 тромбогеморрагических осложнений [17–19]. Тромботические осложнения, по данным разных авторов, составляют 0,3–3,5 %, а у беременных старше 40 лет встречаются в 7–10 % случаев. Именно поэтому в последние годы особое внимание уделяют изучению тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии [20–22]. Манифестация клинических проявлений тромбофилий при беременности многолика и включает различный спектр нарушений от макротромбообразования в крупных сосудах до микротромбообразования, приводящего к нарушению микроциркуляции в первую очередь в маточно-плацентарном кровотоке, а также в жизненно важных органах. Тромбозы магистральных сосудов сопровождаются нарушением перфузии плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и, как следствие, внутриутробное состояние плода [23, 24]. Надо отметить, что значимость гиперфибриногенемии в развитии тромбозов очевидна, а при наличии патологического аллеля 455А увеличивается в 3 раза [7, 25].
В нашем исследовании выявлены значимые различия между основной и контрольной группами при анализе частоты мутаций в генах FGB (455 G>А); PAI-1 (675 5G>4G); ITGA2 (807 С>Т). Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность â-цепи фибриногена. Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) является одним из основных компонентов антисвертывающей системы крови и играет значимую роль в процессе фибринолитического контроля при беременности как важный фактор маточно-плацентарной циркуляции. Носительство патологического аллеля данного гена ассоциировано с развитием патологии инвазиии трофобласта на ранних сроках беременности; преэклампсии тяжелой степени; плацентарной недостаточности с задержкой внутриутробного роста плода и выступает фактором риска как антенатальной гибели плода, так и тромбоза глубоких вен [9, 10, 25]. При сравнительном анализе гестационных осложнений в нашем исследовании было установлено, что у беременных с тромбоцитопенией чаще развивалась плацентарная недостаточность как с гемодинамическими нарушениями, так и без них (p < 0,001). Гомозиготное носительство PAI-1 (4G/4G) в сочетании с любым патологическим аллелем генов системы гемостаза и фолатного цикла может служить генетическим маркером склонности к развитию плацентарной недостаточности, обусловленной тромбофилией при беременности [25].
Ген ITGA2 кодирует белок интегрин альфа-2 — мембранный гликопротеин, который экспрессируется на мембранах различных клеток, в том числе и тромбоцитах. Патологический аллель Т (гомозиготный тип Т/Т) ассоциирован с увеличением скорости агрегации тромбоцитов и тем самым является фактором риска тромбофилии. Патологические аллели генов ITGA2 и ITGВ3 (связаны с изменением свойств тромбоцитарного рецептора фибриногена) могут приводить к резистентности терапии аспиринoм [10, 16]. При сравнительном анализе генетического профиля в нашем исследовании было выявлено, что в группе беременных с тромбоцитопенией частота встречаемости мутаций генов тромбоцитарных рецепторов GpIa значительно превышала таковую в контрольной группе (42,5 и 14,7 %; р = 0,003). Эти данные свидетельствуют в пользу возможной роли гена ITGA2 в развитии гиперагрегации тромбоцитов и активации тромботического риска при беременности.
Выводы
Исследование генетического профиля обследованных женщин позволяет выделить группу беременных высокого тромботического риска. У беременных с тромбоцитопенией на фоне активации системы гемостаза обнаружено мультигенное носительство сочетания патологических генов: PAI-1, FGB, GpIa, которые ассоциированы с высоким тромботическим риском и представляют значимый фактор риска развития плацента-ассоциированных осложнений беременности. Полиморфизм генов PAI-1, FGB, GpIa может быть использован в качестве молекулярных предикторов плацентарной недостаточности, приводящей к неблагоприятному исходу беременности. Генетическое обследование и диагностика тромботических рисков у беременных с тромбоцитопенией на фоне активации внутрисосудистого свертывания крови, при условии использования антикоагулянтной терапии, способны в значительной степени повлиять на клинический исход беременности.
Об авторах
Ольга Леонидовна Мысик
Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева
Автор, ответственный за переписку.
Email: olga_mysik88@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8895-6845
врач акушер-гинеколог
Россия, Санкт-ПетербургМарина Сабировна Зайнулина
Родильный дом № 6 им. проф. В.Ф. Снегирева; Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
Email: zainulina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2622-5000
Scopus Author ID: 37076359000
ResearcherId: B-5746-2018
д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии, главный врач
Россия, Санкт-ПетербургВладислав Сергеевич Баранов
Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта
Email: baranov@vb2475.spb.edu
ORCID iD: 0000-0002-6518-1207
SPIN-код: 9196-7297
Scopus Author ID: 56057974100
д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, засл. деят. науки РФ, заведующий лабораторией пренатальной диагностики врожденных и наследственных болезней
Россия, Санкт-ПетербургКсения Алексеевна Кликунова
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет
Email: kliksa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5978-5557
канд. физ.-мат. наук, доцент кафедры медицинской физики
Россия, Санкт-ПетербургАлия Мирзаевна Живописцева
Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова
Email: aliamir@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1360-1652
SPIN-код: 2881-5149
к.м.н., доцент кафедры факультетской терапии имени С.П. Боткина
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Boehlen F., Hohlfeld P., Extermann P., Perneger T.V., de Moerloose P. Platelet count at term pregnancy: a reappraisal of the threshold // Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 95. No. 1. P. 29–33. doi: 10.1016/s0029-7844(99)00537-2
- Palta A., Dhiman P. Thrombocytopenia in pregnancy // J. Obstet. Gynaecol. 2016. Vol. 36. No. 2. P. 146–152. doi: 10.3109/01443615.2015.1041893
- Gernsheimer T., James A.H., Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy // Blood. 2013. Vol. 121. No. 1. P. 38–47. doi: 10.1182/blood-2012-08-448944
- Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J. Thromb. Haemost. 2005. Vol. 3. No. 2. P. 292–299. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01141.x
- Eichinger S. Are B vitamins a risk factor for venous thromboembolism? Yes // J. Thromb. Haemost. 2006. Vol. 4. No. 2. P. 307–308. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01711.x
- James A.H., Bushnell C.D., Jamison M.G., Myers E.R. Incidence and risk factors for stroke in pregnancy and the puerperium // Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 106. No. 3. P. 509–516. doi: 10.1097/01.AOG.0000172428.78411.b0
- Алегина Е.В., Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. и др. Генный полиморфизм как фактор, предрасполагающий к привычным потерям беременности // Акушерство и гинекология. 2014. № 4. С. 25–31.
- Зарудская О.М., Чурносов М.И. Роль наследственной тромбофилии в генезе осложненного течения беременности // Акушерство и гинекология. 2013. № 7. С. 4–7.
- Лоскутова Т.А. Анализ форм тромбофилии у беременных с акушерскими и перинатальными осложнениями при преэклампсии // Акушерство и гинекология. 2013. № 10. С. 23–27.
- Lykke J.A., Bare L.A., Olsen J. et al. Thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort // J. Thromb. Haemost. 2012. Vol. 10. No. 7. P. 1320–1325. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04773.x
- Репина М.А. Преэклампсия и материнская смертность. Санкт-Петербург: СПбМАПО, 2005.
- Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Бикмуллина Д.Р. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? // Журнал акушерства и женских болезней. 2010. Т. 59. № 1. С. 18–30.
- Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской патологии // РМЖ. 2006. Спецвып. С. 2–10 [дата обращения: 19.01.2021]. Доступ по ссылке: https://www.rmj.ru/archive/trombofilii-v-akusherskoy-i-ginekologicheskoy-praktike/#
- Зайнулина М.С., Корнюшина Е.А., Степанян М.Л. и др. Тромбофилии в акушерской практике: учебно-методическое пособие. Санкт-Петербург: Н-Л, 2005.
- Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека // Акушерство и гинекология. 2013. № 2. С. 4–9.
- Larciprete G., Rossi F., Deaibess T. et al. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2010. Vol. 36. No. 5. P. 996–1002. doi: 10.1111/j.1447-0756.2010.01262.x
- Blumenfeld Z., Brenner B. Thrombophilia-associated pregnancy wastage // Fertil. Steril. 1999. Vol. 72. No. 5. P. 765–774. doi: 10.1016/s0015-0282(99)00360-x
- Borrelli A.L., Brillante M., Borzacchiello C., Berlingieri P. Hemocoagulative pathology and immunological recurrent abortion // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 24. No. 1. P. 39–40.
- Caruso A., De Carolis S., Di Simone N. Antiphospholipid antibodies in obstetrics: new complexities and sites of action // Hum. Reprod. Update. 1999. Vol. 5. No. 3. P. 267–276. doi: 10.1093/humupd/5.3.267
- Пархоменко Т.В. Профилактика ретромбозов в акушерстве: автореф. дис. … канд. мед. наук. Москва, 1999 [дата обращения: 19.01.2021]. Доступ по ссылке: http://medical-diss.com/medicina/profilaktika-retrombozov-v-akusherstve
- Renner W., Winkler M., Hoffmann C. et al. The PlA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa is not associated with deep venous thrombosis // Int. Angiol. 2001. Vol. 20. No. 2. P. 148–151.
- Simioni P., Tormene D., Spiezia L. et al. Inherited thrombophilia and venous thromboembolism // Semin. Thromb. Hemost. 2006. Vol. 32. No. 7. P. 700–708. doi: 10.1055/s-2006-951298
- Brenner B., Hoffman R., Blumenfeld Z., Weiner Z., Younis J.S. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin // Thromb. Haemost. 2000. Vol. 83. No. 5. P. 693–697. doi: 10.1055/s-0037-1613894
- Sibai B.M., Coppage K.H. Diagnosis and management of women with stroke during pregnancy/postpartum // Clin. Perinatol. 2004. Vol. 31. No. 4. P. 853–viii. doi: 10.1016/j.clp.2004.06.003
- Блощинский С.А., Блощинская И.А. Роль генетических факторов риска тромбофилии при неблагоприятном исходе беременности в анамнезе // Дальневосточный медицинский журнал. 2017. № 3. С. 23–28.
Дополнительные файлы
