Морфологическое строение плаценты при различных типах сахарного диабета

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Сахарный диабет (СД) — одно из наиболее неблагоприятных заболеваний, влияющих на течение и исходы беременности [1]. Беременные с различными типами СД относятся к группе высокого риска развития акушерских и перинатальных осложнений, ведущими из которых являются синдром задержки роста плода, макросомия, дистоция плечиков плода и преэклампсия (ПЭ) [2]. Распространенность ПЭ у беременных с СД составляет от 8 до 20 % в зависимости от типа нарушений углеводного обмена (СД 1-го типа, СД 2-го типа, гестационный сахарный диабет — ГСД) и других значимых факторов (диабетическая нефропатия, ожирение, хроническая артериальная гипертензия) [3]. Как и сам СД, так и ассоциированная с ним ПЭ оказывают повреждающее действие на плаценту, формируя в ней различные морфофункциональные нарушения.

Плацента человека — важный орган, отвечающий за обмен питательных веществ, элиминацию продуктов метаболизма, газообмен между матерью и плодом, синтез гормонов и других биологически активных веществ [4]. Сосудистая сеть плаценты состоит из материнской и плодовой частей, границей между которыми служит синцитиотрофобласт, определяющий обмен газов и нутриентов.

Прегестационные типы СД ассоциированы с нарушением ремоделирования спиральных маточных артерий, что в дальнейшем является важным фактором развития ПЭ [5]. С одной стороны, это связано с наличием прегестационных васкулопатий, с другой — с состоянием хронической гипоксии, обусловленной длительной ишемизацией плаценты [5]. Гипоксия еще больше усугубляет окислительный стресс, приводящий к повреждению белков, липидов и ультраструктур плацентарного комплекса [6].

Длительное течение гипергликемии стимулирует формирование адаптационных структурно-функциональных механизмов в плаценте. Плаценты беременных, страдающих прегестационными типами СД, подвержены воздействию гипергликемической среды уже на ранних этапах формирования — в первую волну инвазии трофобласта, вследствие чего наблюдаются ее структурные изменения. Напротив, при ГСД, когда гипергликемия развивается во вторую половину беременности, чаще встречаются функциональные нарушения [7].

Ключевым фактором нарушения развития плода во время беременности на фоне гипергликемии при СД является избыточный трансплацентарный перенос глюкозы [8]. Основную роль в этом процессе играет белок-переносчик 1-го типа (GLUTI), который переносит глюкозу от матери плоду благодаря снижению градиента концентрации [9]. При СД 1-го типа увеличивается содержание GLUT1 на базальной мембране по сравнению с поверхностью микроворсинок синцитиотрофобласта [10]. При ГСД содержание переносчиков глюкозы различается в зависимости от степени компенсации углеводного обмена: у женщин, получавших диетотерапию, содержание транспортеров в плаценте не изменяется, тогда как при инсулинотерапии оно увеличивается [11]. Разница в продолжительности воздействия гипергликемии, наличие прегравидарной подготовки и вид инсулинотерапии могут влиять на степень изменений сосудистой сети плаценты. В основном структурные изменения происходят в ворсинах плаценты. Это проявляется утолщением базальной мембраны их сосудов, уменьшением количества микроворсинок синцитиотрофобласта, нарушением активности различных белков-переносчиков и, как следствие, изменением каскада всех метаболических реакций [12].

Основная проблема для патолога при исследовании плацент от матерей с СД состоит в сложности дифференцировки изменений, характерных именно для гипергликемических состояний. Это связано с частым наличием других, сопряженных с СД, осложнений во время беременности: гестационной артериальной гипертензией, ПЭ, хронической плацентарной недостаточностью. Степень патоморфологических изменений в плаценте зависит не только от типа СД, но и от выраженности углеводных нарушений во время беременности, поэтому строение плаценты при «мягких» типах гипергликемии (например, при ГСД) может не отличаться от нормы.

В недавнем систематическом обзоре Huynh и соавт. [13] выявили, что наиболее частыми нарушениями в плаценте при прегестационных типах СД и ГСД являются патологическая незрелость ворсин и повышенные показатели ангиогенеза, а именно увеличение общей площади поверхности капилляров в терминальных ворсинах. Вышеперечисленные изменения независимо связаны с неблагоприятными исходами беременности, такими как макросомия, синдром задержки роста плода, мертворождение [13].

Плацента отражает метаболическую среду как материи, так и плода, будучи ценным индикатором метаболических нарушений. Понимание связи между структурно-функциональными характеристиками плаценты и клиническим течением СД во время беременности позволит уточнить алгоритм рационального ведения неонатального периода у данной группы пациентов [14].

Учитывая противоречивость и немногочисленность данных литературы, целью нашего исследования было сравнение морфофункциональных особенностей плацент у беременных с различными типами СД с учетом метода его коррекции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведено ретроспективное одноцентровое когортное исследование на базе ФГБНУ «НИИ АГиР им Д.О. Отта». Проанализированы результаты морфологического исследования 3300 плацент. Подгруппы сравнения формировали на основании типа СД, метода его коррекции и с учетом режимов инсулинотерапии: метод постоянной инъекции инсулина (ППИИ), метод множественных инъекций инсулина (МИИ), диетотерапия.

СД 1-го типа:

• первая группа — женщины, получавшие ППИИ (n = 60);
• вторая группа — женщины, получавшие МИИ (n = 446);

СД 2-го типа:

• третья группа — диета (n = 95);
• четвертая группа — инсулин (n = 134);

ГСД:

• пятая группа — диета (n = 1652);
• шестая группа — инсулин (n = 735);

Преэклампсия — седьмая группа (n = 39).

Контрольная группа — восьмая группа (n = 139).

Морфологические исследования выполнены в лаборатории морфологии ФГБНУ «НИИ АГиР им Д.О. Отта». Плаценты взвешивали, оценивали их размеры — два диаметра и толщину, котиледонное строение, наличие дефектов. Определяли место прикрепления пуповины, внешние характеристики плодовых оболочек. Фрагменты плаценты (5 кусочков) фиксировали в 10 % нейтральном забуференном формалине (рН 7,2), проводили гистологическую обработку с помощью автоматической станции проводки материала Leica TP1020, заливали в парафин и готовили гистологические срезы толщиной 3–4 мкм, окрашивали гематоксилином и эозином.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики исследуемых групп представлены в табл. 1. Средний возраст пациенток различался. Женщины с СД 2-го типа были старше по сравнению с пациентками других групп. Наибольший возраст — 34,0 года (95 % ДИ 33,1–36,9) наблюдался у беременных с СД 2-го типа на инсулинотерапии, наименьший — у беременных с ПЭ и СД 1-го типа, получавших МИИ. При оценке индекса массы тела наибольшие значения отмечены среди женщин с СД 2-го типа: на диете — 33,8 кг/м² (95 % ДИ 32,4–35,2), на инсулинотерапии — 33,8 кг/м² (95 % ДИ 32,7–34,8), а наименьшие — у обследуемых контрольной группы — 24,0 кг/м² (95 % ДИ 22,1–27,1) (р < 0,0001). Этот показатель был также достоверно выше у беременных с ГСД по сравнению с группой контроля (р < 0,05).

 

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп

Показатель	СД 1-го типа (n = 506)		СД 2-го типа (n = 229)		ГСД (n = 2387)		ПЭ (n = 39)	Контроль (n = 139)	F	p-level
	ППИИ (n = 60)	МИИ (n = 446)	диета (n = 95)	инсулин (n = 134)	диета (n = 1652)	инсулин (n = 735)
Возраст, лет (95 % ДИ)	28,7 (27,6–29,8)	28,4 (27,9–28,8)	33,6 (32,5–34,7)	34,0 (33,1–36,9)	31,2 (30,1–31,5)	31,3 (30,9–31,7)	28,4 (25,6–31,2)	30,8 (29,3–32,2)	55,3	<0,0001
Индекс массы тела, кг/м2 (95 % ДИ)	27,1 (26,4–27,9)	27,1 (26,8–27,5)	33,8 (32,4–35,2)	33,8 (32,7–34,8)	28,8 (28,6–29,1)	28,4 (28,1–28,8)	27,4 (25,7–29,1)	24,0 (22,1–27,1)	74,6	<0,0001
Масса новорожденного, г	3640 (3506–3776)	3518 (3452–3583)	3359 (3221–3497)	3304 (3166–3443)	3504 (3476–3473)	3516 (3473–3559)	3275 (3095–3454)	3334 (3259–3409)	8,4	<0,0001
Длина новорожденного, см	51,8 (51,2–52,5)	51,0 (50,6–51,3)	50,6 (50–51,3)	51 (50,3–51,7)	51,6 (51,5–51,8)	51,7 (51,5–51,9)	50,9 (50–51,8)	50,8 (50,4–51,2)	9,105	<0,0001
Сопутствующая соматическая патология									χ2
Варикозная болезнь, (n, %)	8 (13,3)	49 (11)	23 (24,2)	36 (27,1)	275 (16,6)	148 (20,2)	5 (12,8)	14 (10,1)	29,7	<0,0001
Хроническая АГ, (n, %)	2 (3,3)	31 (7)	24 (25,3)	30 (22,4)	68 (4,1)	26 (3,5)	2 (5,1)	0	73,48	<0,0001
Избыток массы тела (n, %)	36 (60)	222 (49,8)	23 (25,6)	28 (21,1)	633 (40,2)	272 (37,2)	13 (33,3)	24 (17,3)	59,7	<0,0001
Ожирение I степени (n, %)	10 (16,7)	77 (17,3)	22 (24,4)	39 (29,3)	395 (25,1)	180 (24,6)	2 (5,1)	0	27,2	<0,0001
Ожирение II степени (n, %)	0	14 (3,1)	20 (22,2)	38 (28,6)	139 (8,8)	67 (9,2)	2 (5,1)	0	104,7	<0,0001
Ожирение III степени (n, %)	0	2 (0,4)	17 (18,9)	18 (13,5)	48 (3)	15 (2)	0	0	125,8	<0,0001
Гестационные осложнения
Преждевременные роды (n, %)	12 (20)	107 (24)	12 (12,6)	26 (19,4)	115 (7)	75 (10,2)	5 (13)	1 (0,7)	126,44	<0,0001
Гестационная АГ (n, %)	1 (1,7)	19 (4,3)	12 (12,6)	18 (13,4)	98 (5,9)	62 (8,4)	0	1 (0,7)	32,77	<0,0001
Умеренная ПЭ (n, %)	11 (17,2)	52 (11,7)	20 (21,1)	26 (19,4)	170 (10,3)	71 (9,7)	15 (38,5)	0	63,75	<0,0001
Тяжелая ПЭ (n, %)	3 (4,7)	53 (11,8)	14 (14,7)	21 (15,7)	70 (4,2)	36 (4,9)	24 (61,5	0	259,63	<0,0001
Малый к сроку плод (n, %)	1 (1,7)	22 (5,0)	12 (12,6)	20 (14,9)	49 (3,0)	47 (6,4)	3 (7,7)	0	6,37	0,042
Задержка роста плода (n, %)	1 (1,7)	15 (3,4)	4 (4,3)	5 (4,5)	58 (3,6)	21 (2,9)	2 (5,1)	0	9,1	0,011
Антенатальная гибель плода (n, %)	1 (0,19)	5 (0,98)	0	4 (1,74)	1 (0,041)	2 (0,084)	0	0	12,3	0,03
Кесарево сечение (n, %)	38 (63,3)	189 (42,4)	37 (38,9)	69 (51,5)	443 (26,8)	190 (25,8)	22 (56,4)	19 (13,7)	156,9	<0,0001

Примечание. ППИИ — постоянная инъекция инсулина; МИИ — множественные инъекции инсулина; СД — сахарный диабет; ГСД — гестационный сахарный диабет; ПЭ — преэклампсия; АГ — артериальная гипертензия.

 

Сопутствующие заболевания были распределены неоднородно. Варикозная болезнь, хроническая артериальная гипертензия и ожирение наиболее распространены в группах СД 2-го типа и ГСД. При анализе акушерских и перинатальных осложнений отмечено, что преждевременные роды чаще встречались в группах СД 1-го типа (20–24 %), СД 2-го типа на инсулинотерапии (19,4 %) и в группе ПЭ (13 %), что значимо отличалось от показателей в группе контроля (0,7 %) (р < 0,0001). Гипертензивные осложнения чаще развивались у беременных с СД. Так, гестационная артериальная гипертензия сопровождала 13 % беременностей у женщин с СД 2-го типа и 6,7 % в группах ГСД, что достоверно отличалось от группы контроля (0,7 %). ПЭ развилась у 23,7 % беременных с СД 1-го типа, у 14,5 % — с ГСД и у каждой третьей женщины с СД 2-го типа (35,4 %). В группе сравнения 61,5 % случаев ПЭ оценивались как тяжелые. Причем более тяжелые формы ПЭ чаще развивались у женщин с более выраженными метаболическими нарушениями, по поводу которых была назначена инсулинотерапия (см. табл. 1). У каждой седьмой женщины с СД 2-го типа рождались дети, малые к сроку гестации (13,9 %). Помимо беременностей с СД, это осложнение отмечено у новорожденных от матерей с ПЭ (7,7 %). Задержка роста плода сопровождала 3 % диабетических беременностей, несколько чаще она диагностирована у женщин с ПЭ (5 %).

Родоразрешение путем операции кесарева сечения проведено у большей части пациенток с СД 1-го типа: на ПИИ — 63,3 %, получавших МИИ — 42,4 % и с ПЭ — 56,4 %. Это достоверно превышало частоту абдоминального родоразрешения у женщин контрольной группы (13,7 %). Среди пациенток с СД 2-го типа кесарево сечение было осуществлено в 46,3 % случаев, причем у женщин на диете беременность чаще заканчивалась родами через естественные родовые пути. При ГСД операцию кесарева сечения проводили реже (27,8 %) по сравнению с женщинами с другими типами СД и из группы сравнения. Более половины всех случаев кесарева сечения у женщин с СД были выполнены в экстренном порядке. Наибольшее число случаев перинатальной смертности наблюдалось у женщин с СД 1-го типа, получавших терапию МИИ. Антенатальная гибель плода явилась основным компонентом этого показателя при всех типах СД (см. табл. 1).

При макроскопической оценке плацент исследуемых групп было установлено, что масса плацент во всех группах СД превышала таковую в группе контроля. Максимальная масса — 665,5 г (95 % ДИ 626,8–704,2) и размеры зарегистрированы у пациенток с СД 1-го типа на ПИИ. Размеры плацент (большой и малый диаметр, толщина) от женщин с нарушениями углеводного обмена также были закономерно больше по сравнению с данными показателями группы контроля (табл. 2). Наименьший вес и размеры плацент определялись в группе беременных с ПЭ (р < 0,05).

 

Таблица 2. Морфологические характеристики плацент

Показатель	СД 1-го типа (n = 506)		СД 2-го типа (n = 229)		ГСД (n = 2387)		ПЭ (n = 39)	Контроль (n = 139)	F	p-level
	ППИИ (n = 60)	МИИ (n = 446)	диета (n = 95)	инсулин (n = 134)	диета (n = 1652)	инсулин (n = 735)
Масса последа, г	665,5 (626,8–704,2)	647,1 (630,1–664,1)	594,3 (557,9–630,7)	627,7 (593,7–661,8)	619,7 (611,9–627,4)	620,7 (607,2–634,2)	576,5 (518,2–634,7)	605,9 (551–660,9)	7,66	0,01
Большой диаметр, см	21,2 (20,3–22,1)	20,3 (20–20,7)	20,6 (19,5–21,6)	19,3 (18,7–20,0)	20,7 (20,5–21)	20,7 (20,3–21)	18,6 (16,7–20,5)	19,2 (18,1–20,3)	3,42	0,04
Малый диаметр, см	22,7 (21,9–23,6)	21,7 (21,3–22,1)	21,8 (20,7–22,9)	20,8 (20,1–21,5)	21,9 (21,7–22,2)	22 (21,6–22,4)	19,8 (17,7–21,8)	20,8 (19,6–21,9)	2,66	0,048
Толщина плаценты, см	35,4 (30,4–40,2)	38,4 (31,5–43,2)	33,6 (28,9–38)	38,2 (32,5–44,5)	35,2 (30,4–39,2)	38,4 (31,5–43,2)	32,3 (28,9–36,4)	33,4 (29,4–36,1)	8,24	0,01
Несоответствие плацент гестационному сроку									χ²	p-level
ХПН (n, %)	20 (33,3)	166 (37,2)	30 (31,6)	53 (39,6)	384 (23,2)	194 (26,4)	10 (25,6)	10 (7,2)	79,92	<0,0001
Патологическая незрелость ворсин (n, %)	9 (15)	87 (19,5)	13 (13,7)	19 (14,2)	157 (9,5)	96 (13,1)	2 (5,1)	3 (2,2)	50,86	<0,0001
Преобладание промежуточных ворсин (n, %)	8 (13,3)	27 (6,1)	9 (9,5)	7 (5,2)	87 (5,3)	31 (4,2)	2 (5,1)	3 (2,2)	14,9	0,036
Диссоциированное созревание ворсин (n, %)	10 (16,7)	113 (25,3)	21 (22,1)	35 (26,1)	269 (16,3)	136 (18,5)	4 (10,3)	5 (3,6)	47,89	<0,0001
Преобладание склерозированных ворсин (n, %)	2 (3,3)	6 (1,3)	2 (2,1)	3 (2,2)	6 (0,4)	8 (1,1)	0	1 (0,7)	15,67	0,028
Преждевременное созревание ворсин (n, %)	3 (5)	22 (4,9)	2 (2,1)	3 (2,2)	7 (0,4)	5 (0,7)	3 (7,7)	1 (0,7)	73,14	<0,0001
Инволютивно-дистрофические изменения в плаценте
Отсутствие (n, %)	0	53 (11,9)	9 (9,5)	9 (6,7)	236 (14,3)	158 (21,5)	17 (43,6)	99 (71,2)	328,34	<0,0001
Низкая степень (n, %)	19 (31,7)	224 (50,2)	44 (46,3)	82 (61,2)	625 (37,8)	308 (42)	2 (5,1)	11 (7,9)	115,44	<0,0001
Умеренная степень (n, %)	39 (65)	132 (29,6)	34 (35,8)	40 (29,9)	692 (41,9)	223 (30,4)	18 (46,2)	25 (18)	82	<0,0001
Высокая степень (n, %)	2 (3,3)	37 (8,3)	8 (8,4)	3 (2,2)	100 (6)	45 (6,1)	2 (5,1)	4 (2,9)	11,96	0,1
Степень фиброза стромы стволовых ворсин
Низкая (n, %)	2 (3,3)	9 (2)	4 (4,2)	0	47 (2,8)	24 (3,3)	0	1 (0,7)	9,69	0,21
Умеренная (n, %)	29 (48,3)	54 (12,1)	5 (5,3)	21 (15,7)	54 (3,3)	25 (3,4)	14 (35,9)	3 (2,2)	302,12	<0,0001
Высокая (n, %)	1 (1,7)	16 (3,6)	3 (3,2)	0	13 (0,8)	12 (1,6)	2 (5,1)	1 (0,7)	27,87	0,001
Гиперваскуляризация капилляров терминальных ворсин
Есть	38 (63,3)	211 (47,3)	56 (58,9)	81 (60,4)	1260 (76,3)	580 (77)	15 (38,5)	32 (23)	326	<0,0001
Нет	22 (33,7)	235 (52,7)	39 (41,1)	53 (39,6)	392 (22,7)	173 (23)	24 (61,5)	107 (77)	65,7	0,001
Степень кальциноза плаценты
Низкая (n, %)	6 (10)	37 (8,3)	8 (8,4)	9 (6,7)	227 (13,7)	75 (10,2)	4 (10,3)	9 (6,5)	21,38	0,003
Умеренная (n, %)	1 (1,7)	61 (13,7)	21 (22,1)	15 (11,2)	295 (17,8)	86 (11,7)	2 (5,1)	4 (2,9)	51,18	<0,0001
Высокая (n, %)	2 (3,3)	22 (4,9)	2 (2,1)	2 (1,5)	60 (3,6)	23 (3,1)	1 (2,6)	3 (2,2)	6,27	0,51
Степень циркуляторных нарушений в плаценте
Низкая (n, %)	16 (26,7)	176 (39,5)	33 (34,7)	58 (43,3)	454 (27,5)	210 (28,6)	2 (5,1)	16 (11,5)	69,84	<0,0001
Умеренная (n, %)	31 (51,7)	108 (24,2)	36 (37,9)	46 (34,3)	574 (34,7)	176 (24)	12 (30,8)	22 (15,8)	63,58	<0,0001
Высокая (n, %)	10 (16,7)	69 (15,5)	10 (10,5)	17 (12,7)	244 (14,8)	100 (13,6)	7 (17,9)	2 (1,4)	21,94	0,003
Частота псевдоинфарктов в плацентах
Инфаркты (n, %)	2 (3,3)	36 (8,1)	7 (7,4)	8 (6)	102 (6,2)	30 (4,1)	2 (5,1)	3 (2,2)	13,57	0,059
Содержание фибриноида в межворсинчатом пространстве
Высокая степень отложения (n, %)	4 (6,7)	74 (16,6)	18 (18,9)	13 (9,7)	252 (15,2)	97 (13,2)	5 (12,8)	7 (5)	21,3	0,003
Содержание фибриноида в субхориальном пространстве
Высокая степень отложения (n, %)	10 (16,7)	118 (26,5)	37 (38,9)	29 (21,6)	667 (40,4)	212 (28,9)	5 (12,8)	7 (5)	128,61	<0,0001
Степень компенсаторно-приспособительных реакций
Низкая (n, %)	16 (26,7)	190 (42,6)	40 (42,1)	78 (58,2)	533 (32,2)	266 (36,2)	2 (5,1)	9 (6,5)	102,5	<0,0001
Умеренная (n, %)	1	141 (31,6)	37 (38,9)	34 (25,4)	687 (41,6)	235 (32)	18 (46,2)	29 (20,9)	74,8	<0,0001
Высокая (n, %)	2 (3,3)	61 (13,7)	9 (9,5)	12 (9)	191 (11,6)	80 (10,9)	1 (2,6)	4 (2,9)	21,25	0,003
Воспалительные изменения в плаценте
Присутствие воспалительных изменений (n, %)	11 (18,3)	110 (24,7)	32 (33,7)	25 (18,7)	608 (36,8)	202 (27,5)	6 (15,4)	7 (5)	102,1	<0,0001
Структура плацентарной недостаточности
Острые нарушения кровообращения (n, %)	2 (3,3)	35 (7,8)	6 (6,3)	2 (1,5)	192 (11,6)	61 (8,3)	1 (2,6)	1 (0,7)	40,82	<0,0001
Компенсированная (n, %)	8 (13,3)	29 (6,5)	4 (4,2)	10 (7,5)	146 (8,8)	75 (10,2)	9 (23,1)	5 (3,73)	22,63	<0,0001
Субкомпенсированная (n, %)	9 (15)	64 (14,3)	12 (12,6)	21 (15,7)	110 (6,7)	47 (6,4)	7 (17,9)	0	51,42	<0,0001
Декомпенсированная (n, %)	0	0	0	0	2 (0,1)	0	0	0	1,99	0,96

Примечание. ППИИ — постоянная инъекция инсулина; МИИ — множественные инъекции инсулина; СД — сахарный диабет; ГСД — гестационный сахарный диабет; ПЭ — преэклампсия; ХПН — хроническая плацентарная недостаточность.

 

Хроническая плацентарная недостаточность была характерна для всех групп СД и ПЭ в отличие от группы контроля (р < 0,0001). Плацентарная недостаточность в 39,6 % случаев встречалась в четвертой группе (СД 2-го типа на диете), в 37,2 % в группе СД 1-го типа на МИИ, в этих же группах чаще отмечалась патологическая незрелость ворсин (14,2 и 19,5 % соответственно). В целом патологическая незрелость ворсин была характерна для всех групп СД (9,5–19,5 %, р < 0,0001). Преобладание промежуточных незрелых ворсин было более характерно для СД 1-го типа на МИИ (13,3 %, р = 0,036) (рис. 1). Наиболее часто при СД определялась диссоциированная форма хронической плацентарной недостаточности (16,3–26,1 %) (рис. 2). Менее часто выявляли преобладание склерозированных ворсин (0,4–3,3 %) и преждевременное созревание ворсин (0,4–5,0 %). В группе ПЭ преждевременное созревание ворсин отмечено чаще (7,7 %, р < 0,0001). В группе контроля 93 % плацент соответствовали гестационному сроку (табл. 2).

 

Рис. 1. Хроническая плацентарная недостаточность с преобладанием промежуточных незрелых ворсин хориона с гиперваскуляризацией и застойным полнокровием при сахарном диабете 1-го типа. Окрашивание гематоксилином и эозином, ×100

 

Рис. 2. Диссоциированная форма хронической плацентарной недостаточности при сахарном диабете 2-го типа. Окрашивание гематоксилином и эозином, ×100

 

Инволютивно-дистрофические изменения в плаценте различной степени выраженности представлены как среди прегестационных типов СД, так и при ГСД. Низкая степень инволютивно-дистрофических изменений чаще встречалась в четвертой группе (СД 2-го типа на инсулинотерапии) — 61,2 %, умеренная степень — в первой группе (СД 1-го типа на МИИ) — 65 % и группе ПЭ (46,2 %), высокая — во второй и в третьей группах (8,3 и 8,4 % соответственно).

Фиброз стромы стволовых ворсин был наиболее характерен для групп СД 1-го и ПЭ. Достоверно чаще выраженный фиброз стромы стволовых ворсин наблюдался в группе ПЭ (5,1 %, р = 0,001), умеренный — в группах СД 1-го типа на ПИИ — 48,3 % и ПЭ — 35,9 % (р < 0,0001).

Кальциноз последа, в свою очередь, чаще регистрировали среди групп СД 2-го типа и ГСД. Низкая степень кальциноза последа встречалась во всех исследуемых группах СД и ПЭ, чаще всего в группе ГСД на диете (13,7 %, р = 0,003), умеренная — в 22,1 % случаев в третьей группе (СД 2-го типа на диете). Не было выявлено различий в частоте встречаемости высокой степени кальциноза в исследуемых группах по сравнению с контролем (р = 0,51).

Циркуляторные нарушения в последе характеризовались спазмом и облитерацией стволовых артерий, сочетающихся с гиперваскуляризацией капилляров терминальных ворсин, которые чаще выявляли у женщин с СД и были более выражены при ГСД (77 %). Циркуляторные нарушения низкой и умеренной степеней выраженности чаще встречались среди прегестационных типов СД: низкая степень — во второй (39,5 %) и в четвертой (43,3 %) группах, умеренная — в первой группе (51,7 %), высокая — достоверно чаще в группе ПЭ (17,9 %, р = 0,003). Во второй и в третьей группах отмечалась большая частота псевдоинфарктов в плацентах (8,1 и 7,4 % соответственно), но различия не были статистически значимыми (р = 0,059).

Во второй (СД 1-го типа на МИИ) и в третьей (СД 2-го типа на диете) группах достоверно чаще, чем в других группах, обнаруживалась высокая степень отложения фибриноида в межворсинчатом пространстве (16,6 и 18,9 % случаев соответственно), в то время как отложение фибриноида в субхориальном пространстве было более характерно для третьей (СД 2-го типа на диете) и пятой (ГСД на диете) групп — 38,9 и 40,4 % соответственно (рис. 3).

 

Рис. 3. Фибриноидная альтерация ворсин при сахарном диабете 1-го типа на множественных инъекциях инсулина. Окрашивание гематоксилином и эозином, ×100

 

Компенсаторно-приспособительные реакции в плацентах при СД характеризовались увеличением синцитиальных узлов, пролиферацией синцитиотрофобласта, сужением межворсинчатого пространства, гиперплазией и полнокровием терминальных ворсин. При этом наиболее высокая степень компенсаторно-приспособительных реакций была характерна для СД 1-го на МИИ (13,7 %), умеренная — для СД 1-го на ПИИ (70 %), а низкая встречалась в 58,2 % случаев в четвертой группе (СД 2-го типа на инсулинотерапии) (рис. 4, 5).

 

Рис. 4. Повышенное количество синцитиальных узлов при сахарном диабете 1-го типа. Окрашивание гематоксилином и эозином, ×200

 

Рис. 5. Полнокровие сосудистого русла промежуточных и терминальных ворсин хориона в плаценте при гестационном сахарном диабете. Окрашивание гематоксилином и эозином, ×200

 

При гистологической оценке воспалительных процессов в последах установлено, что воспалительные изменения были характерны для всех типов СД (18,3–36,7 %) по сравнению с контролем (р < 0,0001), но наиболее часто встречались в группах СД 2-го типа на инсулине (33,7 %) и ГСД на инсулине (36,8 %), р < 0,0001.

При оценке плацентарной недостаточности острые нарушения кровообращения чаще выявляли среди пациенток из группы ГСД на диете (пятая группа) — 11,6 % случаев. В то же время плацентарная недостаточность компенсированная (23,1 %) и субкомпенсированная (17,9 %) была наиболее характерна для ПЭ (р < 0,0001) (рис. 6). Декомпенсированная плацентарная недостаточность была зафиксирована в 2 случаях в пятой группе, различия не достигли статистической значимости (р = 0,96).

 

Рис. 6. Гипопластическая форма хронической плацентарной недостаточности. Окрашивание гематоксилином и эозином, ×100

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Впервые в отечественной практике проведен детальный анализ морфологического строения достаточно большой выборки плацент от женщин с различными типами СД и ПЭ (3300). Данное исследование продемонстрировало, что массо-метрические показатели плацент и детей, рожденных от матерей с различными типами СД, достоверно превышают аналогичные показатели в контрольной группе, что соответствует данным других работ [15].

Патогномоничными изменениями структурных характеристик плацент при СД любого типа являются хроническая плацентарная недостаточность, гиперваскуляризация (хориоангиоз) и патологическая незрелость ворсин по типу диссоциированного созревания [13, 16]. Гиперваскуляризация ворсин возникает в ответ на хроническую гипоксемию в условиях гипергликемии [17]. Другие особенности строения плаценты при СД заключаются в развитии различной степени выраженности компенсаторно-приспособительных реакций: увеличенной поверхности синцитиотрофобласта, избыточном формировании синцитиальных узлов и увеличении диаметра сосудов, что обусловливает общее увеличение плацентарной эндотелиальной поверхности [18]. Кроме того, метаболические нарушения при СД влияют на развитие плаценты, о чем свидетельствует патологическая незрелость ворсин, выявляемая как при прегестационных типах СД [16, 19], так и при ГСД [20, 21]. При этом патологическая незрелость плаценты при нормогликемии составляет 14 %, а прегестационный СД почти вдвое увеличивает риск задержки ее созревания [22]. Патологическая незрелость ворсинчатого дерева может служить связующим звеном между материнским СД и повышенным риском внутриутробной смерти плода [23].

Несмотря на обнаруженные структурные сходства плацент при СД 1-го, СД 2-го типа и ГСД, различная патофизиология этих трех диабетических состояний может по-разному влиять на функцию плаценты. Течение беременности при СД 1-го типа характеризуется своими особенностями: вместе с ростом фето-плацентарного комплекса снижается уровень гликемии, вплоть до эпизодов гипогликемии [17]. При микроскопическом исследовании плаценты преобладают незрелые ворсины с сохранением центральных сосудов и бедной дифференцировкой синцитиального слоя, в то же время снижается количество терминальных ворсин и увеличивается число промежуточных ворсин относительно данного гестационного срока [20]. В стволовых ворсинах и ворсинах промежуточного типа повышено количество мезенхимных стромальных клеток, выявляются отек стромы с очагами отложения фибриноида, большое количество синцитиальных узелков. Характерно преобладание умеренной и высокой степени фиброза стволовых ворсин. В утолщенной базальной пластинке обнаруживают крупноочаговые скопления фибриноида и мононуклеарную инфильтрацию [17].

Циркуляторные нарушения различной степени также характерны для СД 1-го типа, растущие сосуды неполноценны, что проявляется эндотелиальной и васкулярной дисфункцией: в артериальном русле стволовых и якорных ворсин наблюдается пролиферация эндотелия с частичной или полной облитерацией просвета и формированием сосудистых анастомозов [24]. Ангиогенез, определяемый как процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующих, необходим для нормального роста плода и развития плаценты в условиях гипоксии. Как правило, различают две фазы ангиогенеза: ветвящийся ангиогенез с образованием петлевых капилляров и неразветвленный ангиогенез с образованием удлиненных капилляров [25]. Mayhew и соавт. [26] сообщили об усилении неразветвленного ангиогенеза без изменения диаметра или формы капилляров в поперечном сечении среди плацент СД 1-го типа, несмотря на адекватные уровни гликированного гемоглобина в течение беременности. Jirkovska и соавт. [27] обнаружили усиление ангиогенеза, увеличенную площадь поверхности капилляров в терминальных ворсинах плаценты, пораженных материнским СД 1-го типа, с хорошим гликемическим контролем.

Особенностью СД 2-го типа является его сочетание с сопутствующими нарушениями липидного обмена, артериальной гипертензией и хроническим вялотекущим воспалением, что проявляется преобладанием воспалительных и циркуляторных изменений в последах [28]. Нами установлено, что плацентам при СД 2-го свойственна низкая степень компенсаторно-приспособительных реакций, сочетающаяся с воспалительными изменениями. Гистологическое строение плацент характеризуется патологической незрелостью ворсин и диссоциированным их созреванием. По нашим данным, при СД 2-го типа отмечается преждевременное созревание ворсин плаценты, фиброзирование их соединительнотканной стромы, хориальный эпителий в большей степени однослойный и представлен в основном синцитиотрофобластом [17]. Для сосудистого русла ворсин также характерны гиперваскуляризация, отек интимы сосудов и утолщение их базальной мембраны. Beauharnais et al. [29] в плацентах беременных с СД 2-го типа обнаружили значительное увеличение плацентарных инфарктов по сравнению с плацентами беременных с СД 1-го типа. Более того, эта разница уменьшилась после контроля гипертензии [29]. Huynh и соавт. [19] у женщин с СД 2-го типа или ГСД выявили общие морфологические нарушения плаценты, связанные с маточно-плацентарной мальперфузией, признаки которой включают инфаркты плаценты, ускоренное созревание ворсин и увеличение сосудистых изменений, таких как децидуальная васкулопатия.

Продолжительность нахождения в условиях гипергликемии также может влиять на выраженность морфофункциональных нарушений плаценты. Метаболические нарушения при ГСД могут обнаруживаться только на поздних сроках беременности, что связано с меньшим количеством тяжелых поражений плаценты [18]. Rudge и соавт. [30] обнаружили большее количество гистопатологических поражений у женщин с прегестационным СД по сравнению с ГСД и сообщили, что большинство из них уже присутствовали до 37 недель гестации. Морфологические изменения плаценты при ГСД характеризуются незрелостью ворсинчатого дерева с неравномерно выраженным отеком стромы ворсин и персистенцией ворсин промежуточного незрелого типа [17, 18, 20]. В ворсинах наблюдаются значительная гиперплазия, дегенеративные изменения цитотрофобласта и гиперваскуляризация ворсин всех уровней [17]. Другие исследователи сообщали об увеличении содержания фибриноида в субхориальном пространстве и утолщении базальной мембраны синцитиотрофобласта у женщин с ГСД по сравнению с прегестационным СД [31, 32]. Для ГСД также характерно ремоделирование преимущественно микроциркуляторного русла ворсин с появлением избыточных разветвлений микрососудов и пролиферацией эндотелиальных клеток [17]. Воспалительные изменения и степень выраженности кальциноза последов при ГСД в нашем исследовании была сопоставима с таковыми изменениями при СД 2-го типа.

Недостаточный гликемический контроль до зачатия и в I триместре беременности связан с рядом неблагоприятных исходов у матери (гестационная артериальная гипертензия, ПЭ, кесарево сечение, гипогликемия), а также с многочисленными неблагоприятными исходами для плода, включая мертворождение, задержку роста плода, макросомию и синдром респираторного дистресса [33]. Интересно, что коррекция гипергликемии не всегда может предотвратить развитие аномалий плаценты, поскольку ее гистопатологические изменения сохраняются даже при беременностях с хорошо контролируемым СД [13]. По данным Calderon и соавт. [34], при «мягких» степенях нарушений углеводного обмена отсутствуют значительные различия в отношении размеров и количества терминальных ворсин плаценты по отношению к этим показателям в контрольной группе. Однако степень васкуляризации ворсин положительно коррелирует с показателями гликемии [34]. При недостаточном контроле ГСД в плаценте определяются отек стромы ворсин, массивные фибриноидные отложения в синцитиотрофобласте, гиперплазия цитотрофобласта [31]. По данным другого нашего исследования, в плацентах от матерей с ГСД, которым была назначена диетотерапия, нарушено созревание виллезного дерева с преобладанием диссоциированных ворсин, отмечены гиперплазия промежуточных зрелых ворсин с увеличением синцитиальных узлов, пролиферация синцитиотрофобласта, полнокровие сосудов и капилляров терминальных ворсин [35]. При ГСД на инсулинотерапии наблюдались несоответствие строения плацент с преобладанием промежуточного типа ворсин, склероз и фиброз стромы стволовых ворсин, спазм и облитерация стволовых артерий, сужение и массивное отложение фибриноида в межворсинчатом пространстве и более частые признаки субкомпенсированной плацентарной недостаточности [35]. Очевидно, эти изменения зависят от степени компенсации углеводного обмена во время беременности.

При ПЭ гистологические изменения паренхимы плаценты формируются в результате ишемии, вызванной, недостаточностью перфузии материнских сосудов (например, децидуальной артериопатией, отслойкой и инфарктом) [3]. Инфаркты плаценты возникают в результате окклюзии спиральных артерий, ущемления ворсин плаценты из-за увеличения перивиллярного или межворсинчатого отложения фибрина и васкулопатии плода [36]. Vinnars и соавт. [37] сообщили, что инфаркты, поражающие более 5 % плацент, могут возникать у 39 % пациенток с тяжелой ПЭ. В нашем исследовании при макроскопическом морфометрическом исследовании плаценты при ПЭ выявлены более низкие средние значения веса и площади поверхности плаценты, чем у пациенток с СД и группой контроля. Для ПЭ наиболее характерно преждевременное созревание ворсин, в которых расположены многочисленные артериосклеротические кровеносные сосуды с эндотелиальной дегенерацией, проявляющейся прогрессирующим фиброзом стромы, периваскулитом стволовых ворсин и последующей облитерацией их просвета [38, 39]. Отложение фибриноида в межворсинчатом и субхориальном пространствах также выявляют в плацентах при ПЭ. Для плацент при ПЭ характерна хроническая плацентарная недостаточность различной степени выраженности. Наблюдаются уменьшение диаметра артерий ворсин и частичная их закупорка, в результате чего сами ворсины обладают меньшей площадью и диаметром, что указывает на их гипоплазию [40]. Многочисленные терминальные ворсины с облитерированными сосудами окружают стволовые ворсины, тем самым нарушая адекватную перфузию в ткани плаценты [37, 38].

Сильными сторонами данного исследования является анализ большой выборки плацент от пациенток с различными типами СД и способами его коррекции. В исследование также оценивали патологию плацент при ПЭ и нормально протекающих беременностях. Ограничения настоящего исследования включают возможное негативное влияние смешанных факторов (ожирение, хроническая артериальная гипертензия и другая сопутствующая соматическая патология) на морфофункциональное строение плаценты.

Таким образом, проведенное нами исследование позволило выявить отличительные особенности морфологического строения плацент при различных типах СД. Нами показано, что для всех типов СД строение плацент характеризуется увеличением массо-метрических показателей, более высокой частотой хронической плацентарной недостаточности по типу диссоциированного созревания, инволютивно-дистрофических и циркуляторных нарушений различной степени выраженности по сравнению с плацентами женщин без нарушений углеводного обмена. При этом в плацентах женщин с СД 1-го типа преобладают промежуточные ворсины, развивается фиброз стромы стволовых ворсин. Частота псевдоинфарктов в плаценте и содержание фибриноида в межворсинчатом пространстве были сопоставимы с таковой при СД 2-го типа. Для плацент женщин из группы СД 2-го наиболее характерны воспалительные изменения и умеренная степень кальциноза плаценты, в то время как для плацент у женщин с ГСД — более «мягкие» изменения. В плацентах пациенток с ПЭ выявлены преждевременное созревание ворсин и отложение фибриноида в межворсинчатом и субхориальном пространствах.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования РФ в рамках выполнения НИР по ФНИ (регистрационный номер: АААА-А19-119030490046-1).

Об авторах

Роман Викторович Капустин

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Санкт-Петербургский государственный университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: kapustin.roman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2783-3032
SPIN-код: 7300-6260
ResearcherId: G-3759-2015

канд. мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Екатерина Вадимовна Коптеева

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: ekaterina_kopteeva@bk.ru
ORCID iD: 0000-0002-9328-8909
SPIN-код: 9421-6407

MD

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Георгиевна Траль

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: ttg.tral@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8948-4811
SPIN-код: 1244-9631
Scopus Author ID: 37666260400

канд. мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Гулрухсор Хайбуллоевна Толибова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: gulyatolibova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6216-6220
SPIN-код: 7544-4825
Scopus Author ID: 23111355700
ResearcherId: Y-6671-2018

д-р мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы