Роль системы инсулин/инсулиноподобный фактор роста в патогенезе генитального эндометриоза

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Эндометриоз — это хроническое заболевание, многие аспекты которого недостаточно изучены. Благодаря сочетанию генетической предрасположенности, гормональной дерегуляции и иммунологической восприимчивости, ткань, подобная эндометрию, приобретает способность распространяться и существовать вне полости матки [1]. Хотя данные эпидемиологических исследований значительно разнятся, предполагают, что эндометриоз поражает до 10 % женщин репродуктивного возраста. Проявления эндометриоза могут быть различны, но обычно включают комбинацию тазовых болей, дисменорею, диспареунию, бесплодие и невынашивание беременности, а также проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, что значительно снижает качество жизни большинства пациенток [2]. Эндометриоз вовлечен во множество иммуноопосредованных процессов, связан с системным воспалением и повышенным окислительным стрессом [2, 3], что может оказывать неблагоприятный эффект на другие системы организма. Согласно эпидемиологическим данным наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) ассоциирован с некоторыми особенностями телосложения: высоким ростом, низким весом и индексом массы тела (ИМТ) как при рождении, так и в подростковом периоде и на момент постановки диагноза [4, 5]. Однако, несмотря на такую благоприятную конституцию и общепринятое представление, что эндометриоз характеризуется абсолютной или относительной гиперэстрогенемией, заболевание ассоциировано с рядом патологических атерогенных изменений в липидном профиле пациенток и увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений [6, 7] и эндокринных нарушений [8, 9].

Инсулин и инсулиноподобные факторы роста (IGF) в человеческом организме образуют сложную систему, состоящую из пептидных гормонов (инсулин, инсулиноподобные факторы роста 1 и 2 — IGF-1 и IGF-2), рецепторов, расположенных на клеточной поверхности, и циркулирующих в крови белков, связывающих эти гормоны. Известно, что IGF-1 и IGF-2 способствуют росту и дифференцировке клеток у млекопитающих, инсулин же, напротив, в первую очередь контролирует метаболизм [10]. Однако их функции могут пересекаться, что подчеркивается высокой гомологией между рецепторами инсулина и IGF-1, которые образуют гибридные гетеродимеры во многих типах клеток и имеют много общих сигнальных путей [11]. Действуя совместно, эти компоненты контролируют такие важные биологические механизмы, как клеточный рост, пролиферация, дифференциация, миграция и антиапоптотический механизм. Процессы, в которых участвуют указанные вещества, напрямую связаны с формированием и ремоделированием тканей, ростом костей, развитием мозга и энергетическим обменом, что в конечном счете влияет на рост и продолжительность жизни организма. Такое тесное взаимодействие между инсулином и IGF-1, вероятно, вносит вклад в известную взаимосвязь между гиперинсулинемией и некоторыми видами патологических гиперпролиферативных процессов, в том числе злокачественных [12].

По данным последних исследований, IGF-1 может участвовать в патогенезе развития болевого синдрома при эндометриозе, действуя как нейротрофический и сенсибилизирующий фактор. В ряде исследований установлено, что концентрация IGF-1 в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом значительно повышена по сравнению с концентрацией у женщин без эндометриоза [13], причем это повышение положительно коррелирует с выраженностью болевого синдрома (r = 0,44, p = 0,03) [14]. Применение ингибиторов этого ростового фактора на экспериментальной модели эндометриоза на мышах привело к уменьшению болевого синдрома [14].

Понятие инсулинорезистентности впервые ввел H.P. Himsworth [15], который отметил, что одновременное введение глюкозы и инсулина пациентам с диабетом дает один из двух результатов. Ряд пациентов с диабетом ответили стабильным или пониженным уровнем глюкозы в крови; они были названы чувствительными к инсулину. В других случаях уровень глюкозы в крови заметно повышался; данная группа была расценена как нечувствительная к инсулину. В настоящее время понятно, что вторая группа пациентов проявляла инсулинорезистентность, типичную для метаболического синдрома: при нормальном уровне инсулина в плазме ткани-мишени неспособны обеспечить нормальный скоординированный глюкозоснижающий ответ, включающий подавление выработки эндогенной глюкозы, липолиза, клеточное поглощение доступной глюкозы плазмы и гликогеногенез [16].

Инсулинорезистентность приводит к компенсаторному увеличению секреции инсулина, поэтому уровень инсулина в плазме натощак повышается [17]. Реакция обратной связи в реальном времени, связывающая чувствительность к инсулину и секрецию инсулина, усложняет поиск причинно-следственной связи в выявлении первичного нарушения. Несомненно, изменения в сигнальных путях как тканей-мишеней инсулина, так и â-клеток поджелудочной железы необходимы для развития гипергликемии натощак и сахарного диабета 2-го типа [18]. Хроническая гиперинсулинемия сама по себе приводит к снижению чувствительности к инсулину на рецепторном уровне [19]. При снижении экспрессии рецепторов инсулина на поверхности клетки уменьшается скорость реакции клетки на инсулин, но, благодаря «резервным» рецепторам, максимальный ответ не снижается, если только содержание рецепторов инсулина на клеточной поверхности не станет ниже 5–10 % нормы [20]. Таким образом, инсулинорезистентность не является бинарным отключением передачи сигналов инсулина, что делает гиперинсулинемию достаточно эффективным компенсаторным механизмом при легкой и умеренной инсулинорезистентности [21].

Данные об уровне экспрессии IGF-1 в эндометрии здоровых женщин в литературе практически не представлены. В исследовании, опубликованном в 1993 г., в котором изучали 10 образцов эндометрия, полученных при проведении гистерэктомии по неуказанным причинам, не было выявлено различий в экспрессии IGF-1 в течение менструального цикла, в то время как экспрессия рецепторов инсулина была более выражена в эндометрии в секреторную фазу менструального цикла [22].

При анализе литературы нами не было найдено данных по исследованию уровня инсулина или его рецепторов в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях пациенток с эндометриозом.

В 1994 г. было опубликовано исследование системы IGF-1 и IGF-2, их рецепторов и белков, связывающих данные ростовые факторы; авторы определяли экспрессию матричной РНК. В результате изучения двух образцов эндометрия в пролиферативную фазу и восьми образцов эндометрия в секреторную фазу менструального цикла было установлено, что сами ростовые факторы определяются только в стромальном компоненте эндометрия, причем экспрессия IGF-1 более выражена в эндометрии в пролиферативную фазу, а уровень экспрессии IGF-2 — в секреторную. Экспрессия рецепторов и первого, и второго типа не зависела от фазы менструального цикла и была представлена как в эпителиальном, так и в стромальном компонентах эндометрия, но в эпителиальном была более выражена [23].

Иммуногистохимическое исследование экспрессии IGF-1 в эндометрии здоровых женщин (n = 14) продемонстрировало более интенсивное окрашивание во время фазы пролиферации по сравнению с фазой секреции. В эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом (n = 8, 4 образца — пролиферативная и 4 — секреторная фаза менструального цикла) наблюдалось уменьшение окрашивания при оценке IGF-1, тогда как в эпителиальных клетках фиброзных спаек брюшины отмечалось интенсивное иммуноокрашивание данного фактора роста. На основании иммуногистохимического исследования IGF-2 в эндометрии здоровых женщин была выявлена более интенсивная экспрессия во время секреторной фазы как в стромальных, так и в эпителиальных клетках [24].

Цель — изучить роль системы инсулина и IGF-1 в патогенезе генитального эндометриоза.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящем поперечном исследовании, проведенном в ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта» (отдел гинекологии и эндокринологии, лаборатория иммуногистохимии, патологоанатомическое отделение), приняла участие 131 женщина. У всех пациенток был изучен акушерско-гинекологический анамнез, измерены весо-ростовые характеристики. У 102 женщин репродуктивного возраста (82 пациентки с ранее лапароскопически подтвержденным эндометриозом, 20 — контрольная группа) был дополнительно изучен углеводный обмен путем проведения перорального глюкозотолерантного теста с определением уровня базального и стимулированного инсулина и оценен гормональный профиль [фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), эстрадиол, пролактин] и уровень IGF-1 в сыворотке крови на 2–5-й день менструального цикла. Содержание ФСГ и ЛГ определяли методом иммуноферментного анализа при помощи тест-систем «Алкор-био» (Россия); эстрадиола — при помощи тест-систем DRG Diagnostics (Германия). Твердофазный иммуноферментный анализ с применением реактивов производства DRG Instruments GmbH (Германия) был использован для определения уровня IGF-1 в сыворотке крови. Уровень инсулина и пролактина оценивали с помощью иммуноферментного метода с усиленной хемилюминесценцией на анализаторе Access 2 фирмы Beckman Coulter (США).

В ходе исследования были изучены эндометрий и эндометриоидные гетеротопии, полученные интраоперационно от 29 женщин. Из них 10 пациенток без эндометриоза составили контрольную группу (только эндометрий), у 19 больных диагностирован НГЭ различной степени распространенности. Диагноз у больных НГЭ был подтвержден на основании лапароскопии и результатов гистологического исследования очагов эндометриоза. Все интраоперационные образцы были взяты в пролиферативную фазу с 7-го по 12-й день менструального цикла, фаза цикла подтверждена результатами гистологического исследования эндометрия. Для проведения иммуногистохимического исследования у женщин контрольной группы были получены образцы эндометрия, у пациенток с НГЭ — образцы эндометрия и иссеченные эндометриоидные гетеротопии. В исследование не включали женщин с сопутствующей гинекологической (синдром поликистозных яичников, миома матки, полипы или гиперплазия эндометрия) и эндокринной (сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе) патологией, тяжелыми соматическими заболеваниями.

Во всех образцах при проведении иммуногистохимического исследования по стандартному одноэтапному протоколу с демаскировкой антигена были вычислены относительная площадь и оптическая плотность экспрессии â-субъединицы инсулиновых рецепторов (реактив ab983, Abcam, США) и рецептора IGF-1 (реактив ab39398, Abcam, США).

Морфометрию, построение базы данных и статистическую обработку производили в программах ImageJ, Microsoft Excel, Jamovi. Для проверки нормальности распределения данных использовали критерий Шапиро – Уилка. Нормально распределенные данные описывали при помощи среднего и стандартного отклонений M (SD), данные с распределением отличным от нормального — с помощью медианы и интерквартильного размаха Me (Q₁; Q₃). Для сравнения двух выборок в зависимости от характера распределения использовали t-критерий Стьюдента или критерий Манна – Уитни. Для попарного сравнения данных, полученных при проведении перорального глюкозотолерантного теста, были применены парный t-критерий и критерий Вилкоксона. Данные между тремя группами (эндометрий контрольной группы, эндометрий пациенток с НГЭ, эндометриоидные гетеротопии) с ненормальным распределением сравнивали при помощи рангового анализа вариаций по Краскелу – Уоллису с последующими множественными попарными сравнениями методом Двасса – Стила – Кричлоу – Флигнера (DSCF). При нормальном распределении данных выполняли однофакторный дисперсионный анализ ANOVA с уточнением равенства дисперсий выборок с помощью теста Ливена. При неравных дисперсиях использовали модификацию Уэлча с последующим апостериорным анализом методом Геймса – Хоуэлла. Различия считали статистически значимыми при уровне p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Между пациентками с НГЭ и контрольной группы не отмечено статистически значимых различий по показателям возраста и ИМТ. В группе иммуногистохимического исследования средний возраст больных НГЭ составил 35,4 (6,05) года, женщин контрольной группы — 33,9 (5,45) года. Пациентки также были сопоставимы по ИМТ: 24,1 (3,42) кг/м² в группе больных НГЭ и 23,6 (3,95) кг/м² в контрольной группе. В группе, в которой оценивали углеводный обмен, средний возраст пациенток с НГЭ составил 32,4 (5,13) года, средний ИМТ — 23,8 (2,28) кг/м², для женщин контрольной группы средний возраст составил 29,8 (4,37) года, средний ИМТ — 22,7 (3,41) кг/м².

Результаты обследования углеводного обмена представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты перорального глюкозотолерантного теста с определением базального и стимулированного уровней инсулина в контрольной и основной группах

Показатель	Уровень в группе у больных НГЭ		Уровень в контрольной группе		p
	M (SD)	Me (Q1; Q3)	M (SD)	Me (Q1; Q3)
Глюкоза натощак, ммоль/л	5,13* (0,48)	5,1 (4,86; 5,55)	4,74* (0,39)	4,75 (4,5; 5,1)	0,052
Глюкоза после нагрузки, ммоль/л	6,3 (1,59)	5,9* (5,35; 7,17)	4,88* (1,12)	4,7 (3,95; 5,45)	0,077
Средняя разница	0,5 (95 % ДИ –0,06; 0,85)		0,173 (95 % ДИ –0,65; 0,99)
p	0,068		0,648
Инсулин натощак, мМЕ/л	6,72* (2,89)	6,58 (4,41; 9,37)	5,61* (2,67)	5,08 (3,71; 7,63)	0,178
Инсулин после нагрузки, мМЕ/л	53,5 (59,3)	40,3* (22,9; 47,5)	19,6 (11,9)	19,1* (10,5; 21,0)	0,003
Средняя разница	30 (95 % ДИ 16,3; 111,1)		11,5 (95 % ДИ 7,46; 24,5)		0,021
p	<0,001		<0,001
Индекс инсулинорезистентности, HOMA	1,59* (0,729)		1,2* (0,614)		0,366

Примечание. НГЭ — наружный генитальный эндометриоз. * отмечено распределение данных.

 

В контрольной группе на основании результатов перорального глюкозотолерантного теста не было выявлено нарушений углеводного обмена, в основной группе у 4 % больных НГЭ были обнаружены нарушение толерантности к глюкозе и у 3 % нарушение гликемии натощак. Средний уровень глюкозы плазмы натощак и базального инсулина в основной группе [5,13 (0,48) ммоль/л; 6,72 (2,89) мкЕд/мл] достоверно не различался по сравнению с контрольной [4,74 (0,39) ммоль/л; 5,61 (2,67) мкЕд/мл], p_{глюкоза} = 0,052, p_{инсулин} = 0,178.

Через 2 ч после приема 75 г глюкозы уровень глюкозы в плазме достоверно не изменился ни в контрольной группе (p = 0,648), ни в группе пациенток с НГЭ (p = 0,068).

Уровень же инсулина достоверно повысился в обеих группах (p < 0,001), но в группе больных НГЭ разница показателей была достоверно больше, чем в группе контроля: 30 (95 % ДИ 16,3; 111,1) против 11,5 (95 % ДИ 7,46; 24,5), p = 0,021. Уровень стимулированного инсулина в крови пациенток с эндометриозом был в 2,1 раза выше по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы.

Корреляционная связь между результатами перорального глюкозотолерантного теста, ИМТ, возрастом или уровнем исследованных гормонов (табл. 2) отсутствовала.

 

Таблица 2. Результаты гормонального обследования и определения уровня инсулиноподобного фактора роста 1 в сыворотке крови

Показатель	Основная группа	Контрольная группа	p
Эстрадиол, пмоль/л	231 (107; 320)	149 (120; 202)	0,455
ФСГ, МЕ/л	7,49 ± 2,9	7,34 ± 1,13	0,363
ЛГ, МЕ/л	5,04 ± 1,6	4,68 ± 0,54	0,779
Пролактин, мМЕ/л	253 (181; 335)	233 (205; 397)	0,876
IGF-1, нг/мл	136 (117; 162)	148 (120; 159)	0,701

Примечание. ФСГ— фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1.

 

Не были найдены отличия в концентрации IGF-1 в сыворотке крови женщин с эндометриозом по сравнению с женщинами контрольной группы (p = 0,69).

Результаты иммуногистохимического исследования представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Экспрессия рецепторов инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 в эндометрии и в эндометриоидных гетеротопиях больных наружным генитальным эндометриозом по сравнению с эндометрием женщин контрольной группы

Локализация	Относительная площадь экспрессии, %		Оптическая плотность
	рецептор IGF-1	рецептор инсулина	рецептор IGF-1	рецептор инсулина
Эутопический эндометрий (n = 19)	12,8 (9,95; 15,2)	13,8 (5,21; 18,2)	0,132 (0,0477)	0,133 (0,0551)
Эндометриоидные гетеротопии (n = 19)	3,02 (0,528; 5,22)	4,65 (2,70; 6,25)	0,117 (0,0738)	0,143 (0,0502)
Эндометрий (контрольная группа) (n = 10)	5,50 (2,70; 6,87)	23,9 (17,0; 28,5)	0,157 (0,00792)	0,172 (0,0096)
Сравнение между группами	p < 0,001	p < 0,001	p = 0,017	p < 0,001
Попарное сравнение	p1–2 < 0,001 p1–3 = 0,002 p2–3 = 0,372	p1–2 = 0,068 p1–3 = 0,051 p2–3 < 0,001	p1–2 = 0,745 p1–3 = 0,091 p2–3 = 0,085	p1–2 = 0,083 p1–3 = 0,007 p2–3 = 0,026

Примечание. IGF-1 — инсулиноподобный фактор роста 1.

 

Относительная площадь экспрессии инсулиновых рецепторов (рис. 1) в эндометрии фазы пролиферации пациенток контрольной группы была в 5 раз выше по сравнению с аналогичным показателем в эндометриоидных гетеротопиях (p < 0,001). Экспрессия инсулиновых рецепторов в эндометрии женщин контрольной группы на 73 % была больше по сравнению с аналогичным показателем в эндометрии пациенток с эндометриозом, но различия находились ниже порога статистической значимости (p = 0,051) (рис. 2). Данные по оптической плотности рецепторов инсулина в эндометрии двух групп подтверждают эти результаты. Максимальный уровень оптической плотности также наблюдался в эндометрии женщин контрольной группы 0,172 (0,0096), и он был статистически значимо выше, чем аналогичные показатели в эндометриоидной гетеротопии 0,143 (0,0502) (p = 0,026) и в эндометрии 0,133 (0,0551) (p = 0,007) пациенток с НГЭ.

 

Рис. 1. Экспрессия рецепторов инсулина (относительная площадь, %) в эндометрии пациенток основной и контрольной групп и в эндометриоидной гетеротопии. НГЭ — наружный генитальный эндометриоз

 

Рис. 2. Экспрессия рецепторов инсулина в эндометрии пациентки с эндометриозом (а) и в эндометрии пациентки из группы контроля (б). ×400

 

Наиболее высокий уровень экспрессии рецепторов IGF-1 (рис. 3, 4) зарегистрирован в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом — 12,8 % (9,95; 15,2), что в 2,3 раза выше по сравнению с экспрессией в эндометрии женщин контрольной группы (p = 0,002) и в 4,2 раза выше, чем аналогичный показатель в эндометриоидной гетеротопии (p < 0,001). Оптическая плотность экспрессии рецепторов IGF-1 не имела статистически значимых различий при попарном сравнении между группами.

 

Рис. 3. Экспрессия рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) (относительная площадь, %) в эутопическом эндометрии больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) и контрольной группы и в эндометриоидной гетеротопии

 

Рис. 4. Экспрессия рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 в эндометрии пациентки с эндометриозом (а) и в эндометрии пациентки из группы контроля (б). ×400

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе исследования было установлено, что у пациенток с НГЭ углеводный обмен характеризуется повышением уровня стимулированного инсулина по сравнению с уровнем у женщин в группе контроля в 2,1 раза (р = 0,003), причем изменения не связаны с ИМТ, возрастом или уровнем гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина) [25].

Было также выявлено, что у пациенток с эндометриозом относительная площадь и оптическая плотность экспрессии рецепторов к инсулину в эутопическом эндометрии снижена по сравнению с женщинами контрольной группы. Одной из причин такого снижения может быть постпрандиальная гиперинсулинемия. Как уже упоминалось, максимальный эффект инсулина снижается только при уменьшении количества рецепторов до 5–10 % нормального, в то время как в изученных образцах мы наблюдали уменьшение до 47,7 % по сравнению с показателями контрольной группы, что может объяснить, почему для пациенток с эндометриозом нехарактерны типичные проявления инсулинорезистентности и метаболический синдром.

Литературные данные в настоящий момент недостаточно освещают вопросы экспрессии рецепторов инсулина и IGF в эндометрии здоровых пациенток и их изменения при гинекологических и соматических заболеваниях.

Исследования IGF-1 при эндометриозе сосредоточены на анализе плазмы крови, перитонеальной жидкости и полиморфизме генов, кодирующих синтез данного ростового фактора. Обнаружено увеличение содержания IGF-1 в перитонеальной жидкости больных НГЭ и высказано предположение об его участии в развитии болевого синдрома при эндометриозе. Однако единственное исследование IGF-1 в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях, проведенное в 1997 г., носило поисковый характер и имело сомнительный дизайн с небольшими группами (n = 4) [22].

Данные об экспрессии инсулиновых рецепторов у пациенток с эндометриозом в литературе не представлены.

Уровень экспрессии рецептора IGF-1, являющегося мощным ростовым фактором, в эндометрии пациенток с эндометриозом достоверно повышен. Возможно, перекрестная связь инсулина с рецепторами IGF-1 служит одной из причин, обусловливающих патологическую пролиферативную способность эндометрия пациенток с эндометриозом.

Однако до конца не ясна причина снижения экспрессии рецепторов инсулина и IGF-1 в эндометриоидных гетеротопиях, поэтому целесообразно продолжение исследований в этом направлении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Влияние инсулина, системы факторов роста и их рецепторов на эндометрий остается предметом дискуссий. Литературные данные подтверждают стимулирующее влияние IGF-1 на пролиферацию эпителиальных клеток, активный синтез этого фактора роста в тканях эндометрия и изменение этого ростового фактора в течение менструального цикла. Предполагают его участие в патогенезе болевого синдрома при эндометриозе.

Однако особенности функционирования системы инсулина/IGF-1 и их рецепторов у пациенток с эндометриозом недостаточно изучены. В доступных нам литературных источниках отсутствуют работы по изучению экспрессии рецепторов IGF-1, а также инсулина и его рецептора в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях пациенток с НГЭ.

Полученные нами результаты показывают, что для пациенток с эндометриозом характерны особенности углеводного обмена, проявляющиеся значительным повышением уровня стимулированного инсулина. При этом не было найдено достоверных различий между уровнем IGF-1 в сыворотке крови женщин основной и контрольной групп. Установлены существенные различия в экспрессии рецепторов инсулина/IGF-1 у пациенток с эндометриозом, характеризующиеся относительной инсулинорезистентностью эндометрия за счет снижения экспрессии рецепторов к инсулину и увеличением в эндометрии уровня экспрессии рецепторов к IGF-1.

Таким образом, изменения в системе инсулина и IGF-1 могут играть важную роль в патогенезе генитального эндометриоза, что обусловливает необходимость дальнейших исследований, направленных на комплексное изучение уровня инсулина и IGF-1 в эутопическом эндометрии, очагах эндометриоза, периферической крови и перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом по сравнению с материалами контрольной группы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках работы по теме ФНИ АААА-А19-119030490009-6 «Разработка стратегий диагностики, терапии генитального эндометриоза и опухолей женского репродуктивного тракта».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Об авторах

Маргарита Сергеевна Флорова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Автор, ответственный за переписку.
Email: fm.sergeevna@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4569-3827
SPIN-код: 1480-7599
ResearcherId: P-3005-2017
Россия, Санкт-Петербург

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН

Россия, Санкт-Петербург

Наталия Николаевна Ткаченко

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: liberin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6189-3488
SPIN-код: 9633-6701
ResearcherId: K-1734-2018

канд. биол. наук

Россия, Санкт-Петербург

Гулрухсор Хайбуллоевна Толибова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: gulyatolibova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6216-6220
SPIN-код: 7544-4825
Scopus Author ID: 23111355700
ResearcherId: Y-6671-2018

д-р мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Татьяна Георгиевна Траль

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: ttg.tral@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8948-4811
SPIN-код: 1244-9631
Scopus Author ID: 37666260400

канд. мед. наук

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы