Сигнальные молекулы как биомаркеры прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод (клинико-диагностические аспекты)

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Актуальность. Одним из наиболее распространенных осложнений беременности является преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ). Данная патология способствует увеличению частоты оперативного родоразрешения, акушерского травматизма и неонатальных осложнений. Целью исследования являлась верификация ключевых сигнальных молекул, обеспечивающих целостность плодных оболочек, с последующей разработкой возможных биомаркеров неинвазивного прогнозирования ПИОВ.

Материалы и методы. В работе проведено сравнительное изучение экспрессии VEGF, MMP9, коннексина-37, коннексина-40, эндорфинов, энкефалинов, актина, миозина в буккальном эпителии и плодных оболочках у 70 пациенток основной группы (с ПИОВ) и у 70 пациенток контрольной группы (со своевременным излитием околоплодных вод). Исследование плодных оболочек и буккального эпителия проводилось с помощью первичных моноклональных мышиных антител к исследуемым маркерам. В качестве вторичных антител использовался универсальный набор, содержащий биотинилированные антимышиные иммуноглобулины. Изучение препаратов проводилось в конфокальном микроскопе OLYMPUS FLUOVIEW FV 1000 при увеличении ×400 и ×1000 с использованием системы MRC-1024, укомплектованной программой компьютерной обработки OLYMPUS FLUOVIEW 5.0. Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного статистического пакета программ Statistica 10.0 (Statistica for Windows v.6.0).

Результаты. Получены достоверные отличия экспрессии MMP9, VEGF, коннексина-37 и коннексина-40 в группе с ПИОВ и в группе контроля. Многофакторный анализ показателей экспрессии сигнальных молекул позволил установить высокую информативную значимость для прогнозирования ПИОВ ММП-9, коннексинов-37 и -40, а также VEGF.

Заключение. ММП-9, коннексин-37 и -40, VEGF могут рассматриваться в качестве неинвазивных маркеров прогнозирования ПИОВ.

Полный текст

Введение

Преждевременное излитие околоплодных вод (ПИОВ) является одним из наиболее распространенных осложнений беременности. Ведущие акушеры-гинекологи отмечают, что данная патология способствует росту осложнений в родах и в послеродовом периоде со стороны матери, плода и новорожденного [1–3]. По разным литературным данным, ПИОВ при доношенном сроке составляет от 8,2 до 19,6 %, а при недоношенном — от 5 до 35 % [2, 4–6]. ПИОВ приводит к таким осложнениям, как аномалии родовой деятельности, преждевременная отслойка плаценты, хориоамнионит, гипоксия плода и асфиксия новорожденного [7].

Этиопатогенез ПИОВ до настоящего времени остается недостаточно изученным. В современной литературе нет однозначных данных относительно причины преждевременного разрыва плодных оболочек. Многие авторы считают ПИОВ полиэтиологичной патологией [8, 9].

Многие исследователи утверждают, что ПИОВ происходит в результате деструкции коллагеновых волокон плодных оболочек под действием матричных металлопротеиназ (ММП) [10]. ММП относятся к семейству цинковых металлопротеиназ, функция которых связана с обменом белков межклеточного матрикса [11]. В результате сравнения гистологического строения плодных оболочек у пациенток при своевременном и преждевременном излитии вод при доношенном сроке беременности было доказано, что при ПИОВ отмечается уменьшение числа коллагеновых волокон с нарушением их обычного волнообразного рисунка, также происходит отложение аморфного вещества между этими волокнами [12].

В плодных оболочках при иммуногистохимическом исследовании ученые обнаружили тканевые ингибиторы матричной металлопротеиназы (ИММП), которые путем ковалентного соединения с ММП ослабляли их ферментативную активность, препятствуя этим разрушению коллагена, что предотвращало ПИОВ [13, 14]. Повышение концентрации ММП и снижение при этом ИММП может явиться одной из причин, приводящих к ПИОВ за счет разрушения коллагена в плодных оболочках [15].

Еще в 1996 г. S. Fortunato et al. установили, что в процессе родового акта повышается ферментативная активность ММП-2, ММП-8, ММП-9 в амниотической жидкости и ММП-1 в материнской сыворотке крови [13].

Установлено, что ММП-1 способна гидролизовать интерстициальные коллагены I, II и III типов, желатины разных коллагенов, белки соединительнотканного матрикса. ММП-2 гидролизует коллагены I, IV, V, VII, XI типов, желатины. ММП-8 гидролизует коллагены I–III типов. ММП-9 гидролизует желатины, эластин, коллагены III–V и XIV типов [11]. Так как соединительная ткань плодных оболочек в основном представлена коллагеном I и III типов, то повышение ферментативной активности указанных ММП может приводить к разрыву плодных оболочек и ПИОВ.

Ряд исследователей связывают ПИОВ со значительным повышением активности ММП-9 в амниотической жидкости как при доношенной, так и при недоношенной беременности [16]. Таким образом, дальнейшее изучение изменения уровня ММП с целью возможного прогнозирования ПИОВ является весьма перспективным.

S.S. Daneshmand et al. в 2002 г. высказали предположение о возможной роли фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) в патофизиологии ПИОВ [17].

VEGF — семейство структурно близких между собой белков, которые совместно с рецепторами (VEGFR) играют существенную роль в развитии и регуляции деятельности кровеносных и лимфатических сосудов [18]. В организме VEGF отвечает за восстановление нарушенного кровоснабжения тканей при любом повреждении [19].

Ряд исследователей доказали, что ПИОВ связано с более низкой концентрацией в амниотической жидкости sVEGFR-1 вне зависимости от срока гестации и наличия или отсутствия интраамниотической инфекции [20].

Опорно-двигательная система клетки представлена цитоскелетом. Цитоскелет состоит из микротрубочек, актиновых филаментов и промежуточных филаментов [21]. Микротрубочки представляют собой длинные нитевидные структуры, протянутые по всей цитоплазме и формирующие сеть, которая поддерживает структурную организацию и локализацию клеточных органелл [21]. Актин — один из наиболее распространенных белков эукариотических клеток. Актиновые филаменты собираются спонтанно и состоят из актиновых субъединиц [21]. Каждая субъединица актина представляет собой один полипептид, состоящий из 375 аминокислотных остатков, с которыми связана молекула аденозинтрифосфата [21]. Как и микротрубочки, актиновые филаменты — это динамические структуры, и внеклеточный сигнал, полученный рецепторами плазматической мембраны, может приводить к локальной перестройке актинового цитоскелета [21]. Движение клеточной коры происходит с помощью специального двигательного белка, миозина, который при связывании с актиновыми филаментами гидролизует аденозинтрифосфат до аденозиндифосфата и фосфата неорганического [21]. Миозины являются мультигенным семейством, и в немышечных клетках имеются различные формы немышечного миозина, из которых наиболее известен миозин I [21]. Возможно, указанные молекулы могут отвечать за растяжимость и прочность плодных оболочек. Однако в современной литературе данный вопрос практически не освещен.

Один из путей межклеточного взаимодействия — формирование непрерывных каналов, которые непосредственно соединяют цитоплазму двух клеток (щелевые соединения) [22]. Щелевые контакты имеются во всех тканях и состоят из белковых каналов, обеспечивающих избирательное прохождение небольших молекул (до 1000 Да), например ионов и низкомолекулярных веществ [21]. Щелевой контакт построен из белковых субъединиц, называемых коннексинами [21]. Патогенетическим звеном нарушения внутриклеточной проводимости является снижение количества или изменение структуры белков коннексинов — специализированных мембранных структур, осуществляющих прямую связь с соседними клетками [23].

Коннексины — политопные интегральные мембранные крупные белки (25–28 кДа), 4 раза пересекающие мембрану, имеющие две внеклеточные петли, цитоплазматическую петлю с N- и C-концом, вдающиеся в цитоплазму. Шесть белковых коннексиновых субъединиц, сгруппированных вокруг гидрофильной поры, пронизывающей мембрану, образуют коннексон. Два полуканала соседних клеток, расположенных друг против друга, соединяются и образуют, таким образом, непрерывный межклеточный канал между двумя волокнами [24].

Нестабильные белки-коннексины, живущие несколько часов, присутствуют практически во всех клетках [24]. У человека имеется 21 различный коннексин. В зоне межклеточного взаимодействия существуют специфические щелевые контакты, или щелевые соединения, пронизывающие внешние мембраны контактирующих клеток [24]. Щелевое соединение — это щель размером 2–4 нм, состоящая из белковых каналов, через которую передаются электрические сигналы и способны проходить неорганические ионы и небольшие регуляторные молекулы размером до 1 кДа, что обеспечивает метаболическую кооперацию соседних клеток [24].

Изменение экспрессии коннексинов может свидетельствовать о развитии патологического процесса в организме, в том числе угрозе ПИОВ. В настоящее время данное направление остается малоизученным.

Буккальный эпителий — один из наиболее мобильных и активных видов ткани целостного организма, реагирующий на внешние воздействия и внутренние сдвиги метаболизма благодаря его связи со всеми органами и тканями, которая закладывается еще в процессе эмбриогенеза. Состояние клеток буккального эпителия отражает развитие в организме болезней органов кроветворения, периферической и центральной нервной систем, эндокринных органов и др. [25].

Буккальный эпителий относится к неороговевающему эпителию ротовой полости [26]. Как известно, многослойный плоский неороговевающий эпителий обладает выраженными барьерными и противомикробными свойствами [27], экспрессируя ряд цитокератинов, характеризующих тканеспецифический процесс дифференцировки эпителиоцитов [28].

Многослойный плоский неороговевающий эпителий состоит из трех слоев: базального, шиповатого (промежуточного), поверхностного. Базальный слой представлен клетками кубической или цилиндрической формы. Промежуточный слой состоит из нескольких слоев полигональных или шиповатых клеток, имеющих многочисленные цитоплазматические выросты. В области выростов клетки шиповатого слоя соединены десмосомами. Поверхностный слой представлен кератиноцитами. Клетки буккального эпителия имеют хорошо различимую цитоплазму, занимающую около 80 % клетки и небольшое округлое ядро, расположенное в центре. В цитоплазме верифицируются небольшие округлые везикулы, в которых синтезируются или депонируются биологически активные вещества — сигнальные молекулы [29, 26].

Буккальный эпителий можно рассматривать как пограничную зону между внешней и внутренней средой организма. Таким образом, изменения функциональной активности клеток буккального эпителия (процессы клеточного обновления и дифференцировки, экспрессия различных сигнальных молекул) во многом отражают состояние локального и системного гомеостаза организма или его нарушения при патологических состояниях [30].

Клетки буккального эпителия способны экспрессировать сигнальные молекулы, регулирующие межклеточные нейроиммуноэндокринные взаимодействия [30]. В связи с неинвазивностью и безболезненностью процедуры забора материала исследование буккального эпителия представляется весьма перспективным.

Таким образом, актуальным является изучение сигнальных молекул буккального эпителия, участвующих в регуляции клеточного гомеостаза плодных оболочек как возможных биомаркеров прогнозирования ПИОВ с целью разработки алгоритма ведения беременных с угрозой ПИОВ.

Материал и методы исследования

Проведено сравнительное изучение экспрессии VEGF, MMP9, коннексина-37, коннексина-40, эндорфинов, энкефалинов, актина, миозина в буккальном эпителии и плодных оболочках у 70 пациенток основной группы (с ПИОВ) и у 70 пациенток контрольной группы (со своевременным излитием околоплодных вод) в ФГБНУ «НИИАГиР им. Д.О. Отта». Исследование плодных оболочек и буккального эпителия проводилось с помощью первичных моноклональных мышиных антител к исследуемым маркерам. В качестве вторичных антител использовался универсальный набор, содержащий биотинилированные антимышиные иммуноглобулины. Изучение препаратов проводилось в конфокальном микроскопе OLYMPUS FLUOVIEW FV 1000 при увеличении ×400 и ×1000 с использованием системы MRC-1024, укомплектованной программой компьютерной обработки OLYMPUS FLUOVIEW 5.0.

Статистическая обработка материала выполнялась с использованием стандартного статистического пакета программ Statistica 10.0 (Statistica for Windows v. 6.0).

Результаты и их обсуждение

При проведении сравнительной оценки оптической плотности экспрессии сигнальных молекул установлено, что экспрессия MMP9 достоверно выше в группе с ПИОВ по сравнению с группой контроля как в буккальном эпителии (1,7497 ± 0,0083 и 0,9533 ± 0,0099), так и в плодных оболочках (1,936 ± 0,0092 и 1,2266 ± 0,0136), p < 0,001.

Многие исследователи утверждают, что ПИОВ происходит в результате деструкции коллагеновых волокон плодных оболочек под действием матричных металлопротеиназ. Полученные результаты свидетельствуют о повышении экспрессии ММП9 в буккальном эпителии и плодных оболочках у пациенток с ПИОВ по сравнению с группой контроля, что дает основания предположить возможность использования ММП9 в качестве маркера ПИОВ.

Оптическая плотность экспрессии VEGF у пациенток с ПИОВ достоверно ниже, чем у пациенток со своевременным излитием околоплодных вод как в буккальном эпителии (2,1666 ± 0,0081 и 2,6086 ± 0,0138), так и в плодных оболочках (1,2319 ± 0,0088 и 1,716 ± 0,0073), p < 0,001.

С уменьшением оптической плотности экспрессии VEGF увеличивается вероятность ПИОВ, что может свидетельствовать о зависимости целостности плодных оболочек от экспрессии VEGF. Учитывая наличие корреляции как в буккальном эпителии, так и в плодных оболочках, можно рассматривать VEGF в качестве маркера ПИОВ.

Также получено достоверное уменьшение оптической плотности экспрессии коннексина-37, коннексина-40 в группе с ПИОВ по сравнению с группой контроля как в буккальном эпителии (0,859429 ± 0,014373 и 1,227429 ± 0,006714; 1,694429 ± 0,012629 и 2,308571 ± 0,011695), так и в плодных оболочках (1,738143 ± 0,018383 и 2,228571 ± 0,007884; 0,907714 ± 0,007991 и 2,050143 ± 0,006469), p < 0,001.

Щелевой контакт построен из белковых субъединиц, называемых коннексинами [45]. Уменьшение щелевых контактов вызывает нарушение внутриклеточной проводимости и может влиять на целостность плодных оболочек, о чем свидетельствует уменьшение оптической плотности коннексина-37 и коннексина-40 в группе пациенток с ПИОВ.

Достоверной разницы оптической плотности экспрессии эндорфина в буккальном эпителии в группе с ПИОВ по сравнению с группой контроля не получено. В плодных оболочках в группе с ПИОВ оптическая плотность экспрессии эндорфина достоверно ниже, чем в группе контроля (1,570429 ± 0,008128 и 1,608429 ± 0,009587), p < 0,01.

В связи с отсутствием достоверной разницы между оптической плотностью экспрессии эндорфина в буккальном эпителии данный показатель не может быть использован в качестве неинвазивного маркера прогнозирования ПИОВ.

Оптическая плотность экспрессии энкефалина в группе с ПИОВ в буккальном эпителии ниже (1,952714 ± 0,009946 и 2,100429 ± 0,011729), а в плодных оболочках выше, чем в группе контроля (1,671 ± 0,010023 и 1,402857 ± 0,010093), p < 0,001.

Оптическая плотность актина в буккальном эпителии при ПИОВ выше, чем в группе контроля (0,405 ± 0,015026 и 0,306571 ± 0,008476), p < 0,001, а в плодных оболочках ниже, чем в группе контроля (0,600143 ± 0,009308 и 1,394429 ± 0,016034), p < 0,001.

В результате проведенных исследований выявлена обратная зависимость оптической плотности экспрессии энкефалина и актина, что может свидетельствовать о влиянии каких-либо других факторов, помимо ПИОВ, на экспрессию указанных молекул. Данный результат ставит под сомнение явное участие энкефалина и актина в поддержании целостности плодных оболочек.

Достоверной разницы оптической плотности экспрессии миозина в буккальном эпителии в группе с ПИОВ по сравнению с группой контроля не получено. В плодных оболочках в группе с ПИОВ оптическая плотность экспрессии миозина достоверно ниже, чем в группе контроля (0,684429 ± 0,006536 и 0,71400 ± 0,007574), p < 0,01.

Возможно, молекулы миозина могут отвечать за растяжимость и прочность плодных оболочек, но при отсутствии достоверных различий оптической плотности экспрессии миозина в буккальном эпителии в исследуемых группах не могут рассматриваться в качестве неинвазивных маркеров прогнозирования ПИОВ.

На рис. 1 представлены сравнительные диаграммы оптической плотности четырех наиболее значимых молекул для прогнозирования ПИОВ.

Рис. 1. Сравнительные диаграммы оптической плотности сигнальных молекул в контрольной группе и группе с преждевременным излитием околоплодных вод: * p < 0,001 — достоверное отличие значения показателя в группе с ПИОВ от группы контроля в буккальном эпителии; # p < 0,001 — достоверное отличие значения показателя в группе с преждевременным излитием околоплодных вод от группы контроля в плодных оболочках

Fig. 1. Comparison diagrams of the optical density of signaling molecules in control group and in group with PROM (premature rupture of membranes). * p < 0,001 – a significant difference of the indicator value in group with PROM and in control group in buccal epithelium. # p < 0,001 – a significant difference of the indicator value in group with PROM and in control group in fetal membranes

 

Для всестороннего и компактного описания объектов исследования и получения обобщенной информации о структуре связей между исследованными показателями и выбора наиболее значимых из них был применен многомерный факторный анализ, который позволяет наилучшим образом охарактеризовать реальное поведение исследуемой совокупности признаков и оценить надежность и точность выводов, сделанных на основании полученных данных. Проведен факторный анализ 16 иммуногистохимических показателей для ПИОВ.

В результате анализа установлено, что наименее информативными показателями к фактору, сопряженному с наличием или отсутствием ПИОВ, являются эндорфин, энкефалин, актин и миозин в буккальном эпителии; эндорфин и миозин в плодных оболочках (рис. 2). Однако результаты данного анализа показывают, что отмеченные отличия являются следствием влияния иных факторов, не связанных с ПИОВ и не учтенных при выборе критериев включения/исключения. Остальные показатели, включая наличие ПИОВ, являются достоверно сопряженными и имеют достаточно высокие значения факторных нагрузок (|а| > 0,85).

Рис. 2. Двумерный график факторных нагрузок исследованных показателей: 1 — наличие ПИОВ; 2 — MMP9 в плодных оболочках; 3 — эндорфин в плодных оболочках; 4 — коннексин-37 в плодных оболочках; 5 — энкефалин в плодных оболочках; 6 — коннексин-40 в плодных оболочках; 7 — VEGF в плодных оболочках; 8 — актин в плодных оболочках; 9 — миозин в плодных оболочках; 10 — MMP9 в буккальном эпителии; 11 — эндорфин в буккальном эпителии; 12 — коннексин-37 в буккальном эпителии; 13 — энкефалин в буккальном эпителии; 14 — коннексин-40 в буккальном эпителии; 15 — VEGF в буккальном эпителии; 16 — актин в буккальном эпителии; 17 — миозин в буккальном эпителии

Fig. 2. Two-dimensional graph of the factorial loads of studied indicators. 1 – the presence of PROM (premature rupture of membranes); 2 – MMP9 (matrix metalloproteinase 9) in fetal membranes; 3 – endorphin in fetal membranes; 4 – connexin 37 in fetal membranes; 5 – enkephalin in fetal membranes; 6 – connexin 40 in fetal membranes; 7 – VEGF (vascular endothelial growth factor) in fetal membranes; 8 – actin in fetal membranes; 9 – myosin in fetal membranes; 10 – MMP9 (matrix metalloproteinase 9) in buccal epithelium; 11 – endorphin in buccal epithelium; 12 – connexin 37 in buccal epithelium; 13 – enkephalin in buccal epithelium; 14 – connexin 40 in buccal epithelium; 15 – VEGF (vascular endothelial growth factor) in buccal epithelium; 16 – actin in buccal epithelium; 17 – myosin in buccal epithelium

 

Для возможности использования сигнальных молекул буккального эпителия в качестве иммуногистохимических маркеров прогнозирования ПИОВ проведен расчет коэффициентов корреляций оптической плотности экспрессии молекул в буккальном эпителии и плодных оболочках. Получены достоверные корреляции оптической плотности экспрессии в буккальном эпителии и плодных оболочках MMP9 как в группе с ПИОВ (r = 0,747, p < 0,05), так и в группе контроля (r = 0,771, p < 0,05). Также выявлены достоверные корреляции оптической плотности экспрессии в буккальном эпителии и плодных оболочках VEGF в группе с ПИОВ (r = 0,749, p < 0,05) и группе контроля (r = 0,701, p < 0,05). В группе с ПИОВ выявлена очень слабая, но достоверная корреляция оптической плотности экспрессии в буккальном эпителии и плодных оболочках коннексина-37 (r = 0,253, p < 0,05).

Полученные результаты могут свидетельствовать о некотором влиянии энкефалина и коннексина-37 на целостность плодных оболочек, что позволяет рассматривать данные молекулы в качестве возможных маркеров прогнозирования ПИОВ.

Достоверных корреляций экспрессии остальных молекул между буккальным эпителием и плодными оболочками не получено.

Обнаружена слабая обратная корреляционная зависимость между оптической плотностью экспрессии MMP9 и коннексином-40 в плодных оболочках как в группе с ПИОВ (r = –0,298, p < 0,05), так и в группе контроля (r = –0,271, p < 0,05). Учитывая высокий коэффициент корреляции оптической плотности экспрессии MMP9 в буккальном эпителии и плодных оболочках как в группе с ПИОВ, так и в группе контроля, обратную корреляцию с коннексином-40, можно предположить участие обеих молекул в поддержании целостности плодных оболочек.

Заключение

В плодных оболочках и буккальном эпителии верифицированы сигнальные молекулы ММП-9, коннексины-37 и -40, VEGF. В результате многофакторного анализа показателей экспрессии сигнальных молекул установлена высокая информативная значимость указанных молекул для прогнозирования ПИОВ. Таким образом, ММП-9, коннексины-37 и -40, VEGF могут рассматриваться в качестве неинвазивных маркеров прогнозирования ПИОВ.

×

Об авторах

Марина Хивалиевна Афанасьева

городская больница № 44

Автор, ответственный за переписку.
Email: ak-gin128@mail.ru
врач Россия

Вячеслав Михайлович Болотских

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Email: iagmail@ott.ru
д-р мед. наук, II акушерское отд. патологии беременности, заместитель директора по лечебной работе Россия

Виктория Олеговна Полякова

ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта»

Email: vopol@yandex.ru
профессор, д-р биол. наук, зав. лабораторией клеточной биологии, отдела патоморфологии Россия

Список литературы

  1. Арасланова С.Н., Волков В.Г., Рева Н.Л. К вопросу о ведении преждевременных родов, осложненных несвоевременным излитием околоплодных вод // Актуальные вопросы клинической педиатрии, акушерства и гинекологии: материалы науч.-практич. конф. – Киров, 1993. – С. 291. [Araslanova SN, Volkov VG, Reva NL. K voprosu o vedenii prezhdevremennyh rodov, oslozhnennyh nesvoevremennym izlitiem okoloplodnyh vod. Aktual’nye voprosy klinicheskoj pediatrii, akusherstva i ginekologii [conference proceedings]. Kirov; 1993: 291. (In Russ.)]
  2. Вдовиченко Ю.П. Влияние длительного безводного промежутка на раннюю неонатальную смертность при преждевременном излитии околоплодных вод и недоношенной беременности // Сб. науч. трудов ассоциации акушеров-гинекологов Украины. – Киев: Феникс, 2001. – С. 483–486. [Vdovichenko YUP. Vliyanie dlitel’nogo bezvodnogo promezhutka na rannyuyu neonatal’nuyu smertnost’ pri prezhdevremennom izlitii okoloplodnyh vod i nedonoshennoj beremennosti. Sb. nauch. trudov associacii akusherov-ginekologov Ukrainy. Kiev: Feniks; 2001. P. 483-486. (In Russ.)]
  3. Дворянский С.А. Преждевременные роды: пролонгирование недоношенной беременности, осложненной преждевременным излитием вод. – М.: Медицинская книга, 2002. [Dvoryanskij SA. Prezhdevremennye rody: prolongirovanie nedonoshennoj beremennosti, oslozhnennoj prezhdevremnnym izlitiem vod. Moscow: Medicinskaya kniga; 2002. (In Russ.)]
  4. Максимович О.Н. Разрыв плодного пузыря до начала родовой деятельности (особенности течения беременности, родов, исходы для новорожденных): автореф. дис. канд. мед. наук. – Иркутск, 2007. [Maksimovich ON. Razryv plodnogo puzyrya do nachala rodovoj deyatel’nosti (osobennosti techeniya beremennosti, rodov, iskhody dlya novorozhdennyh). [dissertation] Irkutsk; 2007. (In Russ.)]
  5. Чернуха Е.А. Родовой блок. – М.: Медицина, 2001. [Chernuha EA. Rodovoj blok. Moscow: Medicina; 2001. (In Russ.)]
  6. Ziaei S, Sadrkhanlu M, Moeini A, Faghihzadeh S. Effect of bacterial vaginosis on premature rupture of membranes and related complications in pregnant women with a gestational age of 37-42 weeks. Gynecol Obstet Invest. 2006;61(3):135-8. doi: 10.1159/000090086.
  7. Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Алеев И.А. Преждевременный разрыв плодных оболочек. Современные подходы к диагностике и лечению. – М.: Медиабюро StatusPraesens, 2011. [Radzinskij VE, Ordiyanc IM, Aleev IA. Prezhdevremennyj razryv plodnyh obolochek. Sovremennye podhody k diagnostike i lecheniyu. Moscow: Mediabyuro StatusPraesens; 2011. (In Russ.)]
  8. Parry S, Strauss JF. Premature rupture of the fetal membranes. New England J Med. 1998;338(10): 663-70.
  9. Smith M. Management of PROM at term. J Fam Pract. 1997;45(3):198-9.
  10. Ota A, Yonemoto H, Someya A, et al. Changes in matrix metalloproteinase 2 activities in amniochorions during premature rupture of membranes. Gynecology Investigations. 2006;13(8):592-597. doi: 10.1016/j.jsgi.2006.10.001.
  11. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Биоорганическая химия. – 1998. – Т. 24. – № 4. – С. 245–255. [Solov’eva NI. Matriksnye metalloproteinazy i ih biologicheskie funkcii. Bioorganicheskaya himiya. 1998;24(4):245-55. (In Russ.)]
  12. Ibrahim MEA, Bou-Resli MN, Al-Zaid NS, Bishay LF. Intact fetal membranes: morphological predisposal to rupture. Acta Obstet Gynecol Scand. 1983;62:481. doi: 10.3109/00016348309154223.
  13. Fortunato S, Menon R, Lombardi S. Induction of MMP-9 and normal presence of MMP-2, TIMP-I and 2 in human fetal membranes. Am J Obstet Gynecol. 1997;176:14. (17th Annual Meeting of the Society of Perinatal Obstetricians, Anaheim, 1997) doi: 10.1016/S0002-9378(97)80084-1.
  14. Vadillo-Ortega F, Gonzalez-Avila G, Furth E. 92-kd type IV collagenase (matrix metalloproteinase 9) activity in human chorion increases with labor. Am J Pathol. 1995;146:148.
  15. Fortunato SJ, Menon RJ. Screening of novel matrix metalloproteinases (MMPs) in human fetal membranes. Assist Reprod Genet. 2002;19(10):483-486. doi: 10.1023/A:1020362519981.
  16. Athayde N, Edwin S, Romero R, Gomez R. A role for matrix metalloproteinase-9 in spontaneous rupture of the fetal membranes. Am J Obstet Gynecol. 1998;179:1248-1253. doi: 10.1016/S0002-9378(98) 70141–3.
  17. Daneshmand SS, Chmait RH, Moore TR, Bogie L. Preterm premature rupture of membranes: vascular endothelial growth factor and its association with histologic chorioamnionitis. Am J Obstet Gynecol. 2002;187(5):1131-1136. doi: 10.1067/mob. 2002.127145.
  18. Шевченко А.В., Коненков В.И. Функциональный полиморфизм генов семейства VEGF // Цитокины и воспаление. – 2012. – Т. 11. – № 4. – С. 14–20. [Shevchenko AV, Konenkov VI. Funkcional’nyj polimorfizm genov semejstva VEGF. Citokiny i vospalenie. 2012;11(4):14-20. (In Russ.)]
  19. Киселева Е.П., Крылов А.В., Старикова Э.А., Кузнецова С.А. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система // Успехи современной биологии. – 2009. – Т. 129. – № 4. – С. 1–12. [Kiseleva EP, Krylov AV, Starikova EA, Kuznecova SA. Faktor rosta sosudistogo ehndoteliya i immunnaya sistema. Uspekhi sovremennoj biologii. 2009;129(4):1-12. (In Russ.)]
  20. Savasan ZA, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Evidence in support of a role for anti-angiogenic factors in preterm prelabor rupture of membranes. The Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2010;23(8): 828-841. doi: 10.3109/14767050903440471.
  21. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки: руководство для врачей: пер. с англ. – М.: БИНОМ, 2016. [Faller DM, SHilds D. Molekulyarnaya biologiya kletki. Rukovodstvo dlya vrachej. Traslated from Engl. Moscow: BINOM; 2016. (In Russ.)]
  22. White TW, Paul DL. Genetic diseases and gene knockouts reveal diverse connexin functions. Annual Review of Physiology. 1999;61(1):283-310 doi: 10.1146/annurev. physiol.61.1.283.
  23. Willecke K, Eiberger J, Degen J, et al. Structural and functional diversity of connexin genes in the mouse and human genome. Biological Chemistry. 2002;383(5):725-37. doi: 10.1515/BC.2002.076.
  24. Проничева И.В., Ревишвили А.Ш. Роль коннексинов и натриевого канала NA V1.5, кодируемого геномом SCN5A, в нарушениях проведения электрического импульса в миокарде // Вестник аритмологии. – 2012. – Т. 67. – С. 59–62. [Pronicheva IV, Revishvili AS. Rol’ konneksinov i natrievogo kanala NA V1.5, kodiruemogo genomom SCN5A, v narusheniyah provedeniya ehlektricheskogo impul’sa v miokarde. Vestnik aritmologii. 2012;67:59-62. (In Russ.)]
  25. Шахбазов В.Г., Григорьева Н.Н., Колупаева Т.В. Новый цитобиологический показатель биологического возраста и биологического состояния организма человека // Физиология человека. – 1996. – Т. 22. – № 6. – С. 71–75. [Shahbazov VG, Grigor’eva NN, Kolupaeva TV. Novyj citobiologicheskij pokazatel’ biologicheskogo vozrasta i biologicheskogo sostojanija organizma cheloveka. Fiziologija cheloveka. 1996;22(6):71-5. (In Russ.)]
  26. Полякова В.О., Пальцева Е.М., Крулевский В.А. Буккальный эпителий. Новые подходы к молекулярной диагностике социально значимой патологии. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2015. [Polyakova VO, Pal’ceva EM, Krulevskij VA. Bukkal’nyj ehpitelij. Novye podhody k molekulyarnoj diagnostike social’no-znachimoj patologii. Saint Petersburg: Izd-vo N-L; 2015. (In Russ.)]
  27. Быков В.Л. Тканевая инженерия слизистой оболочки полости рта // Морфология. – 2010. – Т. 137. – № 1. – С. 62–70. [Bykov VL. Tkanevaya inzheneriya slizistoj obolochki polosti rta. Morfologiya. 2010;137(1):62-70. (In Russ.)]
  28. Быков В.Л. Функциональная морфология эпителиального барьера слизистой оболочки полости рта // Стоматология. – 1997. – Т. 76. – № 3. – С. 12–17. [Bykov VL. Funkcional’naya morfologiya ehpitelial’nogo bar’era slizistoj obolochki polosti rta. Stomatologiya. 1997;76(3):12-7. (In Russ.)]
  29. Бойчук Н.В., Челышев Ю.А. Гистология органов полости рта: учебно-методическое пособие. – Казань: КГМУ, 2011. – 96 с. [Bojchuk NV, CHelyshev YuA. Gistologiya organov polosti rta. Uchebno-metodicheskoe posobie. Kazan’: KGMU; 2011. (In Russ.)]
  30. Пальцев М.А., Кветной И.М., Полякова В.О., и др. Сигнальные молекулы в буккальном эпителии: оптимизация диагностики социально значимых заболеваний // Молекулярная медицина. – 2012. – № 4. [Pal’cev MA, Kvetnoj IM, Polyakova VO, et al. Signal’nye molekuly v bukkal’nom ehpitelii: optimizaciya diagnostiki social’no znachimyh zabolevanij. Molekulyarnaya medicina. 2012;(4). (In Russ.)

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Афанасьева М.Х., Болотских В.М., Полякова В.О., 2016

Creative Commons License
Эта статья доступна по лицензии Creative Commons Attribution 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 66759 от 08.08.2016 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия Эл № 77 - 6389 от 15.07.2002 г.


Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах