Эффективность экстракорпорального оплодотворения при различных фенотипах синдрома поликистозных яичников

Полный текст

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — это широко распространенное полигенное многофакторное заболевание, объединяющее ряд характерных симптомов, которое проявляется нарушением репродуктивной функции и метаболическими расстройствами [1].

На сегодняшний день СПЯ — наиболее распространенная гинекологическая патология среди женщин репродуктивного возраста, приводящая к эндокринному бесплодию [2]. Частота СПЯ варьирует в широких пределах — от 4 до 13 % [3, 4]. В 2016 г. были опубликованы результаты систематического обзора и метаанализа исследований на научных порталах Pubmed и OvidSP. Были обследованы несколько тысяч женщин. Общая распространенность СПЯ (95 % ДИ) в соответствии с диагностическими критериями National Institutes of Health (NIH), Роттердамского консенсуса и AE-PCOS Society составила 6 % (5–8 %, n = 18 исследований), 10 % (8–13 %, n = 15 исследований) и 10 % (7–13 %, n = 15 исследований) соответственно. Частота СПЯ согласно критериям Роттердамского консенсуса может достигать 21 % [5, 6].

Ведущие клинические проявления СПЯ — гиперандрогенемия (ГА), олиго- и ановуляция, а также поликистозная морфология яичников при ультразвуковом исследовании (УЗИ) (ESHRE, 2018). При СПЯ часто встречаются такие патологические состояния, как инсулинорезистентность (ИР), сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, атерогенная гиперлипидемия, цереброваскулярная недостаточность, тревожные и депрессивные расстройства, гиперпластические процессы эндометрия, рак яичников и эндометрия [1, 2, 5, 7–12].

У пациенток с СПЯ ГА встречается в 72,1–82,0 % случаев. Ее основное клиническое проявление у таких больных — андрогензависимая дермопатия, чаще в форме гирсутизма, акне, себореи и значительно реже в форме черного акантоза и алопеции. Дефеминизация (уменьшение молочных желез, изменение архитектоники скелета, гипоплазия наружных половых органов) и маскулинизация (отложение жира по мужскому типу, барифония, увеличение мышечной массы) не являются характерными симптомами СПЯ, но могут присутствовать при несвоевременной коррекции ГА [3, 13]. В метаанализе, выполненном Gurkan Bozdag и соавт. (2016), показано, что при СПЯ частота ГА в среднем составляет 13 % (8–20 %, n = 14), гиперинсулинемии (ГИ) — 11 % (8–15 %, n = 9), поликистозной морфологии яичников — 28 % (22–35 %, n = 12), олиго- или ановуляции — 15 % (12–18 %, n = 9) [6].

В 1990 г. Национальными институтами здравоохранения США (NIH) проведена конференция, по итогам которой были приняты стандартизированные критерии диагностики СПЯ, включающие нарушение менструального цикла вследствие ановуляции и клинические или биохимические признаки ГА без учета морфологических изменений яичников. Позднее в Роттердаме группа экспертов Американского общества репродуктивной медицины и Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHRE/ASRM, 2003) дополнила диагностические критерии СПЯ ультразвуковыми признаками поликистозной морфологии яичников [14, 15].

 

Таблица 1. Критерии диагностики синдрома поликистозных яичников

Национальные институты здравоохранения, 1990	Роттердамский консенсус, 2003	Общество по гиперандрогенемии и СПЯ, 2006
Хроническая ановуляция. Клиническая и/или биохимическая гиперандрогенемия	Олиго- и/или ановуляция. Клинические и/или биохимические признаки гиперандрогенемии. Поликистозная морфология яичников	Клинические и/или биохимические признаки гиперандрогенемии. Овариальная дисфункция (олиго-, ановуляция и/или поликистозная морфология яичников)
Обязательно наличие всех критериев	Обязательно наличие двух из трех критериев	Обязательно наличие всех критериев

Примечание. СПЯ — синдром поликистозных яичников.

 

В качестве альтернативы Общество по гиперандрогенемии и СПЯ (AE-PCOS Society, 2006) для диагностики синдрома предложило рассматривать два аспекта: ГА клиническую или биохимическую и овариальную дисфункцию (олиго- или ановуляция и/или поликистозная морфология по данным УЗИ). В табл. 1 приведена сравнительная характеристика критериев, используемых для постановки диагноза СПЯ.

Многоцентровые рандомизированные исследования продемонстрировали полиморфность клинических проявлений СПЯ. Оказалось, что данная патология охватывает широкий спектр признаков и их сочетаний, значительно превосходящий исходные критерии установления диагноза. Существовавшие на тот момент подходы к диагностике СПЯ (NIH, 1990) были пересмотрены, и с 2012 г. корректными считаются критерии ESHRE/ASRM (2003) с обязательным указанием фенотипа синдрома. Благодаря принятым дополнениям существует возможность диагностики СПЯ у женщин как с поликистозной морфологией яичников и ГА, так и с нарушениями менструального цикла в сочетании с поликистозной морфологией яичников [1, 5, 16]. При многосторонней оценке женщин, страдающих СПЯ, важны дифференциальная диагностика и исключение других этиологических причин нарушений менструального цикла и ГА, что также указано во всех вышеупомянутых консенсусах [16].

В структуре СПЯ принято выделять четыре фенотипа. Их сравнительная характеристика в зависимости от присутствующих признаков приведена в табл. 2.

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика фенотипов синдрома поликистозных яичников

Варианты фенотипов		Фенотип A (классический)	Фенотип B (ановуляторный)	Фенотип C (овуляторный)	Фенотип D (неандрогенный)
Частота встречаемости		44–65 %	8–33 %	3–29 %	18,5–23 %
Признаки	Клиническая/ биохимическая гиперандрогенемия	Присутствует	Присутствует	Присутствует	Отсутствует
	Олиго- и/или ановуляция	Присутствует	Присутствует	Отсутствует	Присутствует
	Поликистозная морфология яичников	Присутствует	Отсутствует	Присутствует	Присутствует

 

Можно предполагать, что ГА, избыточный вес и выраженные нарушения менструального цикла при СПЯ являются независимыми предикторами метаболических расстройств [17, 18]. Так, в работе R. Azziz (2018) отмечено, что степень выраженности нарушений менструального цикла напрямую коррелирует с уровнем ИР [1].

Результаты исследований свидетельствуют, что у больных СПЯ с фенотипами A и B выявляют более выраженные нарушения менструального цикла, им свойственны ГИ и ИР, у них в 2 раза чаще по сравнению с пациентками с фенотипом D развивается метаболический синдром [19–26]. Избыток массы тела более характерен для женщин с андрогенными фенотипами СПЯ: он встречается в 53,1 % при классическом фенотипе, в 33,3 % при ановуляторном и в 30,0 % при неандрогенном [19, 22]. Частота ожирения у пациенток с фенотипом A достигает 86,0 %, с фенотипом B — 27,9 %, с фенотипом C — 46,6 %, с фенотипом D — 38,8 %. Наиболее выраженные формы атерогенной гиперлипидемии отмечены у пациенток с фенотипом A (более 65,9 %), этому фенотипу также свойственны гиперхолистеринемия и гипоальфапротеинемия [19]. Группа итальянских исследователей показала, что для пациенток с СПЯ с высоким социально-экономическим статусом более характерен овуляторный фенотип [27]. Вероятно, данная зависимость может быть объяснена различиями в уровне инсулина и значениях индекса массы тела [27]. Однако другие исследователи не наблюдали каких-либо существенных различий в частоте встречаемости высокого значения индекса массы тела, ИР и дислипидемии при различных фенотипах СПЯ. С.N. Wijeyaratne и соавт. (2011) и A.S. Melo и соавт. (2010) не нашли различий в распространенности метаболического синдрома у женщин с различными фенотипами СПЯ [28, 29].

Распространенность нарушения толерантности к глюкозе у пациенток с андрогенными фенотипами синдрома составляет 62,5 % при фенотипе A, 55,6 % при фенотипе B и 20,0 % при фенотипе C. Неандрогенный фенотип D, напротив, благоприятен в отношении прогноза нарушения углеводного обмена: нарушение толерантности к глюкозе почти не встречается у данной категории пациенток, ГИ и ИР наблюдаются у 8 и 12 % соответственно. Процентное соотношение данных показателей при классическом (14,1, 27,1, 30,6 % соответственно), ановуляторном (9,1; 9,1; 9,1 % соответственно) и овуляторном (14,3; 28,6; 35,7 % соответственно) фенотипах подтверждает данное суждение. При сравнении показателей углеводного обмена при всех фенотипах СПЯ достоверных различий не выявлено, но установлено увеличение уровня иммунореактивного инсулина на 28,5–34,3 % натощак при андрогенных фенотипах, особенно при классическом. В группе фенотипа D содержание в крови иммунореактивного инсулина увеличивалось на 14,3 % [24, 26].

Представлены данные, что у больных СПЯ с фенотипами A и B повышен риск развития стеатоза печени по сравнению с пациентками с неандрогенным фенотипом СПЯ и со здоровыми женщинами [30].

При оценке гормонального спектра отмечено, что ГА при фенотипах A и B в первую очередь развивается за счет увеличения содержания дегидроэпиандростерон-сульфата и свободного тестостерона. У каждой третьей пациентки снижен уровень тестостерон-эстроген-связывающего глобулина (ТЭСГ) и как результат повышен индекс свободных андрогенов при всех фенотипах. При овуляторном фенотипе C выявлен более низкий уровень в крови свободного тестостерона по сравнению с другими андрогенными фенотипами. Считается, что яичниковая ГА неблагоприятно влияет на качество яйцеклеток, качество эмбрионов и успешность их развития [31].

A. Jamil и соавт. (2016) показали, что соотношение лютеинизирующий гормон (ЛГ)/фоликуллостимулирующий гормон (ФСГ) значительно выше при фенотипе A, чем при фенотипе D и у женщин без СПЯ. По сравнению с пациентками с другими фенотипами СПЯ и здоровыми женщинами уровень общего тестостерона в сыворотке крови при фенотипе A выше [32]. Уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови больных СПЯ превышает 8,7 нг/мл [33]. Самое высокое содержание в крови АМГ определяется при фенотипе A. В то же время проведены исследования, в которых не было получено достоверных различий содержания в крови ФСГ, АМГ, пролактина, эстрадиола, дигидротестостерона, 17á-гидроксипрогестерона и прогестерона у больных СПЯ с ановуляторными фенотипами [3, 33].

В большинстве исследований установлено, что у пациентов с неандрогенным фенотипом D при СПЯ эндокринные и метаболические нарушения незначительны и, соответственно, невысока частота встречаемости метаболического синдрома [26, 34, 35]. У этих женщин по сравнению с женщинами с классическим фенотипом СПЯ соотношение ЛГ/ФСГ практически не изменено, более низкое содержание в крови общего и свободного тестостерона, а также меньше значение индекса свободных андрогенов, более высокий уровень тестостерон-эстроген-связывающего глобулина [32]. При фенотипе D чаще, чем при прочих фенотипах СПЯ, происходит чередование опсоменореи с регулярными менструальными циклами [36].

В целом опубликованные данные свидетельствуют, что более половины пациентов с СПЯ имеют фенотип A, тогда как остальные три фенотипа (B, C, D) распространены почти одинаково. Пациентки с фенотипами A и B составляют примерно две трети общего числа больных СПЯ [37].

Понимание распределения фенотипов СПЯ имеет большое значение для определения эпидемиологии синдрома в популяции, а также для применения персонифицированного подхода к лечению и ведению пациенток с данным синдромом в протоколах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), цель которого заключается в снижении рисков осложнений и повышении эффективности процедуры.

Одна из важнейших проблем, связанных с СПЯ, состоит в утрате этими пациентками фертильности. В качестве причины эндокринного бесплодия СПЯ составляет 55–91 % [38]. В то же время до 70 % случаев СПЯ остается неверифицированными [39]. Благодаря быстрому совершенствованию вспомогательных репродуктивных технологий наиболее эффективным методом реализации репродуктивной функции является ЭКО [38]. Несмотря на альтернативные подходы при выборе протокола, в клинической практике у больных СПЯ существует ряд проблем, таких как незрелые ооциты, синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), а также повышенный риск акушерских и неонатальных осложнений [40]. Вопрос влияния СПЯ на увеличение частоты и тяжести осложнений беременности после ЭКО остается спорным и противоречивым.

Оценить эффективность ЭКО можно, рассмотрев ряд показателей: количество и качество (зрелость) аспирированных ооцитов, число полученных эмбрионов, частоту наступления беременности и течение ранних сроков гестации, частоту самопроизвольных абортов.

Стимуляция яичников у женщин с СПЯ представляет собой сложную задачу, поскольку для яичников характерна тенденция к избыточной реакции. В ряде системных обзоров и метаанализов показан повышенный риск развития СГЯ у пациенток с СПЯ. Выявлены как легкие, так и тяжелые формы СГЯ [41, 42]. Предполагают наличие взаимосвязи данного осложнения как с выбранным протоколом ЭКО, так и с фенотипом СПЯ [43]. Различный ответ яичников описан в зависимости от фенотипа СПЯ: фенотип A ассоциирован с бóльшим риском развития СГЯ, фенотип B — с меньшим риском развития данного осложнения [42]. В исследовании T. Sha и соавт. (2019) показано, что при переносе свежего эмбриона в полость матки пациенток с СПЯ чаще развивается СГЯ [38].

Л.С. Целкович и соавт. (2017) выявили негативное влияние метаболического синдрома на результаты ЭКО при СПЯ. Так, общее число качественных эмбрионов, полученных у женщин с СПЯ без метаболических нарушений, составило 72,5 %, при наличии метаболических нарушений снизилось до 61,4 %, пригодными для криоконсервации оказались 50,7 и 30,0 % соответственно [43]. В исследовании V. Cela и соавт. (2017) статистически значимых различий в количестве и качестве перенесенных и замороженных эмбрионов обнаружено не было. Тем не менее несколько большее число эмбрионов было получено и заморожено у больных СПЯ при фенотипе A [42]. В группах с фенотипами, характеризуемыми поликистозной морфологией яичников, наблюдается наибольшая частота имплантации, биохимической и клинической беременности в сравнении с фенотипом B [44]. Процентное соотношение зрелых ооцитов МII в циклах стимуляции с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в качестве триггера овуляции составило 65,0 %, а при использовании хорионического гонадотропина человека данный показатель не превышал 49,9 % [42]. При наличии метаболических нарушений при СПЯ частота госпитализаций после ЭКО троекратно возрастала, достигая 70,6 % случаев [43].

Частота наступления беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий у больных СПЯ и без него не отличалась [38]. В то же время у женщин с СПЯ без метаболических нарушений выявлена достоверно более высокая частота наступления беременности (50,7 %), чем у женщин с таковыми нарушениями (33,3 %) [43]. Установлена корреляция между наличием фенотипа B и отсутствием наступления беременности после переноса эмбриона [42]. Отмечена более высокая частота вынашивания беременности у пациенток с рассматриваемым синдромом в сравнении с другими причинами бесплодия [38]. Однако M. De Vos и соавт. (2018) наблюдали более низкую частоту вынашивания беременности при гиперандрогенных фенотипах A и C (16,7 и 18,5 % соответственно) в сравнении с фенотипом D (33,7 %) [45]. Частота самопроизвольного аборта при СПЯ в комбинации с трубным фактором бесплодия достигала 64,7 %, тогда как без отягощения данным фактором достоверного различия с контрольной группой здоровых женщин не обнаружено [38]. СПЯ, включающий метаболические нарушения, является причиной прерывания беременности в 34,6 % случаев, при отсутствии метаболических нарушений не превышает 5,9 % [43]. Не было выявлено различий по частоте эктопической беременности у здоровых женщин и женщин с описанным синдромом [38].

Частота истмико-цервикальной недостаточности и преждевременных родов у пациенток с СПЯ достигает 28 %. Одним из вероятных патогенетических обоснований таких исходов может являться увеличение содержания провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли-á, интерлейкина-1 и -6), поддерживающих хроническое воспаление. Треть всех случаев прерывания беременности приходится на II триместр [40].

Более ранние исследования свидетельствуют, что поликистозная трансформация яичников, ИР, ГА могут быть потенциальными причинами развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии, артериальной гипертензии при беременности [40]. По результатам метаанализа 2019 г. T. Sha и соавт. отмечена взаимосвязь между низкой концентрацией ТЭСГ и повышенным риском развития гестационного сахарного диабета у женщин с СПЯ [38]. По данным L.E. Kjerulff и соавт., низкая концентрация инсулиноподобного фактора роста, связывающего глобулин-1, может способствовать развитию артериальной гипертензии [46].

Авторы когортного ретроспективного исследования 2015 г. сравнивали распространенность акушерских осложнений, включающих гестационный сахарный диабет, гестационную артериальную гипертензию, протеинурию, синдром задержки роста плода у женщин с диагностированным СПЯ, изолированной поликистозной морфологией и пациенток с другими причинами бесплодия, вступивших в протоколы ЭКО. Статистически значимой разницы во всех группах выявлено не было [47].

Вырабатываемый гранулезными клетками АМГ представляет собой маркер функционального овариального резерва, также называемый малым растущим фолликулярным пулом, который в конечном счете определяет количество и качество ооцитов/эмбрионов, полученных при ЭКО. АМГ является надежным маркером ответа яичников на контролируемую стимуляцию яичников. Базальный уровень АМГ в сыворотке крови тесно коррелирует с ультразвуковыми данными подсчета антральных фолликулов [48]. Классический фенотип A характеризуется не только более высоким уровнем эстрогенов, количеством фолликулов 8–12 мм, но и высоким уровнем АМГ — по некоторым данным, уровень АМГ в крови у пациенток с фенотипом А увеличен троекратно в сравнении с пациентками с фенотипом В. Концентрация АМГ в сыворотке крови — более достоверный маркер прогнозирования ответа яичников и вероятности развития СГЯ, чем возраст пациентки и индекс массы тела [49]. Таким образом, предварительное знание о высоком уровне АМГ позволяет планировать стратегии снижения риска СГЯ. В то же время ретроспективное исследование G. Bozdag и соавт. (2019) продемонстрировало низкую значимость определения АМГ в диагностике трех фенотипов СПЯ (B, C, D), за исключением классического фенотипа А [53].

Было показано, что метформин способствует восстановлению овуляции с помощью целого ряда механизмов [50]. Они включают повышение чувствительности к инсулину, прямое ингибирование андрогенпродуцирующих ферментов яичников, а также снижение секреции сосудистого эндотелиального фактора роста, который играет ключевую роль в патофизиологии СГЯ [51]. В группе женщин с СПЯ, лечение бесплодия у которых проводили с помощью ЭКО и метформина, отмечено повышение частоты наступления беременности, снижение частоты СГЯ, в то же время не было обнаружено достоверных различий в отношении количества полученных яйцеклеток, дней стимуляции или частоты отмены цикла, а также частоты вынашивания беременности, выкидышей [51].

В 2016 г. группа американских исследователей достаточно подробно описала ранее не выделенный СПЯ-подобный фенотип, характеризуемый высоким уровнем АМГ, но атипично низким уровнем тестостерона. Данная патология поражает молодых женщин без ожирения, связана с низким уровнем дегидроэпиандростерон-сульфата. Вероятно, низкий уровень тестостерона в данном случае имеет надпочечниковое происхождение и возникает вследствие аутоиммунной надпочечниковой недостаточности, поскольку сопровождается низким уровнем кортизола. Авторы отмечают, что добавление дегидроэпиандростерона у таких пациентов нормализует уровень андрогенов и улучшает исходы цикла ЭКО [33, 52].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день проблема СПЯ освещена в литературе достаточно широко: представлены многочисленные работы, в которых рассмотрены вопросы патогенеза, клинических проявлений, диагностики и лечения патологии. Продолжающиеся к настоящему моменту исследования позволят, возможно, расширить фенотипический ряд СПЯ.

Однако анализ данных литературы, представленных в нашем обзоре, позволяет заключить, что большинство опубликованных к настоящему моменту работ по особенностям лечения нарушений фертильности у пациенток с СПЯ, в частности применения вспомогательных репродуктивных технологий, показывают противоречивые результаты, что свидетельствует о недостаточной степени изученности проблемы и малом количестве исследований.

Сравнительно недавно стали проводить исследования по разработке персонифицированного подхода к тактике ведения пациенток с СПЯ в зависимости от фенотипа. Это позволит повысить эффективность диагностики, лечения самого заболевания, а также прогнозировать риски неудач и повышать шансы на успешное наступление беременности, в том числе с помощью ЭКО, а также на вынашивание и исходы гестации.

Об авторах

Игорь Павлович Николаенков

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: nikolaenkov_igor@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2780-0887
SPIN-код: 5571-4620

кандидат медицинских наук, начальник учебно-методического отдела, врач родильного отделения

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.3

Ольга Эдуардовна Казымова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: olia.merk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3869-010X
SPIN-код: 5986-3469

клинический ординатор

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д.3

Дмитрий Сергеевич Судаков

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Email: suddakovv@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5270-0397
SPIN-код: 6189-8705

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии, заведующий симуляционным центром

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3;191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Юлия Романовна Дымарская

Северо‑Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: julia_dym@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6027-6875
SPIN-код: 4195-3410

канд. мед. наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии

Россия, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Список литературы

Дополнительные файлы