体外受精对多囊卵巢综合征不同表型的有效性

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多囊卵巢综合征(polycystic ovary syn­drome，PCOS)是一种广泛存在的多基因多因素疾病，具有多种特征性症状,表现为生殖功能受损和代谢紊乱[1]。

今天PCOS是育龄妇女中最常见的妇科疾病，可导致内分泌不育[2]。PCOS的发病率差异很大—从4%到13%[3, 4]。2016年研究的系统评价和元分析结果发表在科学门户Pubmed和OvidSP上。对几千名妇女进行了调查。根据美国国立卫生研究院(NIH)、鹿特丹共识和AE-PCOS协会的诊断标准，总体PCOS患病率(95% CI)为6%（5-8%，n=18项研究）、 10%(8-13%,n=15研究)和分别为10%（7-13%，n=15 项研究）。根据鹿特丹共识的标准，PCOS的发生率可达21%[5，6]。

PCOS的主要临床表现是雄激素过多症(HA)、少排卵和无排卵、以及超声检查中的多囊卵巢形态（美国）（ESHRE，2018年）。PCOS中，常见的病理状况包括胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病、缺血性心脏病、动脉粥样硬化性高脂血症、脑血管功能不全、焦虑和抑郁症、子宫内膜增生过程、卵巢癌和子宫内膜癌[1，2，5，7-12]。

PCOS患者中，72.1-82.0%的病例发生GA。其在此类患者中的主要临床表现是雄激素依赖性皮肤病，通常表现为多毛症、痤疮、皮脂溢，很少表现为棘皮症和斑秃。去女性化（乳腺减少、骨骼结构改变、外生殖器官发育不全）和男性化（男性型脂肪沉积、重音、肌肉质量增加）不是PCOS的典型症状，但可能会出现在不及时纠正GA[3，13]。 Gurkan Bozdag等人的荟萃分析中(2016)，表明在PCOS中，GA的频率平均为13%（8-20%，n=14），高胰岛素血症（GI）- 11%（8-15%，n=9），多囊卵巢形态学 - 28%(22–35%，n=12),寡或无排卵 - 15% (12–18%，n=9)[6]。

1990年，美国国立卫生研究院(NIH)召开了一次会议，会议通过了PCOS诊断的标准化标准，包括由于无排卵导致的月经不规律和HA的临床或生化体征，而没有考虑到PCOS的形态学变化。卵巢。后来在鹿特丹，来自美国生殖医学学会和欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE/ASRM，2003）的一组专家用多囊卵巢形态的超声征象补充了PCOS的诊断标准[14，15]。

 

表1 多囊卵巢综合征的诊断标准

美国国立卫生研究院，1990	鹿特丹共识，2003	雄激素过多症和PCOS协会，2006
慢性无排卵。 临床和/或生化高雄激素血症	寡核苷酸和/或无排卵。 雄激素过多症的临床和/或生化体征。 多囊卵巢形态	雄激素过多症的临床和/或生化体征。 卵巢功能障碍（寡核苷酸、 无排卵和/或多囊卵巢形态）
所有标准都是必需的	必须满足三个条件中的两个	所有标准都是必需的

注：PCOS是多囊卵巢综合征。

 

作为替代方案，雄激素过多症和PCOS协会（AE-PCOS协会，2006年）建议考虑诊断该综合征的两个方面：GA临床或生化和卵巢功能障碍（根据超声波的寡或无排卵和/或多囊形态）。图1显示了用于诊断PCOS的标准的比较描述。

多中心随机试验证明了PCOS临床表现的多态性。事实证明，这种病理学涵盖了广泛的症状，以及它们的组合，显着超过了建立诊断的初始标准。修订了当时存在的PCOS诊断方法（NIH，1990年）。2012年以来，ESHRE/ASRM标准（2003年）与综合征表型的强制性指示被认为是正确的。由于采用了这些补充，有可能在多囊卵巢形态和HA以及月经不规则与多囊卵巢形态相结合的女性中诊断PCOS[1，5，16]。在对患有PCOS的女性进行多方面评估时，鉴别诊断和排除月经不调和GA的其他病因很重要，上述所有共识也指出了这一点[16]。

 

表2 多囊卵巢综合征表型的比较特征

表型变异		A表型 （经典）	B表型 （无排卵）	C表型 （排卵期）	D表型 （非雄激素）
发生的频率		44–65%	8–33%	3–29%	18.5–23%
特征	临床/生化高雄激素血症	存在	存在	存在	缺乏
	寡核苷酸和/或无排卵	存在	存在	缺乏	存在
	多囊卵巢形态	存在	缺乏	存在	存在

 

PCOS的结构中，习惯上区分四种表型。表2显示了它们的比较特征，具体取决于当前的特征。

可以假设PCOS中的GA、超重和严重月经不调是代谢紊乱的独立预测因素[17，18]。因此， 在R. Azziz（2018）的研究指出，月经不调的严重程度与IR的水平直接相关[1]。

研究结果表明，A和B表型的PCOS患者表现出更明显的月经不规律，他们以GI和IR为特征，他们患代谢综合征的频率是D表型患者的2倍 [19-26]。PCOS雄激素表型女性的体重过重更为典型：经典表型占53.1%，无排卵表型占33.3%， 非雄激素表型占30.0%[19, 22]。A表型患者的肥胖率达到86.0%，B表型 - 27.9%，C表型 - 46.6%， D表型 - 38.8%。A表型的患者中观察到最明显的致动脉粥样硬化性高脂血症（超过65.9%）；这种表型的特征还在于高胆固醇血症和低α蛋白血症[19]。一组意大利研究人员表明，排卵表型更具有社会经济地位的PCOS患者的特征[27]。或许，这种依赖性可以用胰岛素水平和体重指数值的差异来解释[27]。然而，其他研究人员没有观察到不同PCOS表型的高体重指数、IR和血脂异常的发生率有任何显着差异。C.N. Wijeyaratne和合著者（2011） 和A.S. Melo和合著者发现具有不同PCOS表型的女性代谢综合征的患病率没有差异[28，29]。

具有该综合征雄激素表型的患者糖耐量减低的患病率在A表型中为62.5%，在B表型中为55.6%， 在C表型中为20.0%。相反，非雄激素D表型在碳水化合物代谢受损的预后方面是有利的：在此类患者中几乎从未发现糖耐量受损，分别观察到8%和12%的GI和IR。这些具有经典（分别为14.1、27.1、 30.6%）、无排卵（分别为9.1、9.1、9.1%）和排卵 （分别为14.3、28.6、35、7%）表型的指标的百分比证实了这一判断。当比较所有PCOS表型的碳水化合物代谢指标时，没有发现显着差异，但在雄激素表型中发现空腹时免疫反应性胰岛素水平增加28.5-34.3%，特别是在经典表型中。 D表型组中，免疫反应性胰岛素的血液水平增加了14.3%[24，26]。

数据显示，与非雄激素性PCOS表型患者和健康女性相比，A表型和B表型PCOS患者发生肝脂肪变性的风险增加[30]。

评估激素谱时，注意到A和B表型中的GA主要由于硫酸脱氢表雄酮和游离睾酮含量的增加而产生。每三分之一患者的睾酮-雌激素结合球蛋白(TESG)水平降低，因此所有表型的游离雄激素指数均增加。排卵C表型中与其他雄激素表型相比，发现游离睾酮的血液水平较低。据信，卵巢 GA会对卵子质量、胚胎质量及其发育成功产生不利影响[31]。

A. Jamil和合著者(2016)表明黄体生成素（LH）/促卵泡激素（FSH）的比率在A表型中显着高于D表型和没有PCOS的女性。与其他PCOS表型患者和健康女性相比，A表型的血清总睾酮水平较高[32]。 PCOS患者血清中抗苗勒管激素（AMH）水平超过 8.7纳克/毫升[33]。血液中AMG含量最高的是A表型。同时进行了研究，对FSH、AMG、催乳素、雌二醇、双氢睾酮的血液含量无可靠差异， 17α-羟基孕酮和孕酮在睡眠中具有厌食性 表型[3，33]。

大多数研究发现，睡眠时非雄激素表型D的患者内分泌和代谢紊乱程度较低，分别为：代谢综合征发病率低[26，34，35]。与典型的睡眠表型相比，这些女性的LH/FSH比率几乎没有变化，一般和自由睾酮的血液含量较低，此外，自由雄激素指数值较低，睾酮雌激素结合球蛋白水平较高[32]。表型D中与其他PCOS表型相比，倒阴漏更频繁地与规律的月经周期交替出现[36]。

总体而言，已发表的数据表明，超过一半的PCOS患者具有A表型，而其他三种表型（B、C、D）几乎同样常见。表型A和B的患者约占PCOS患者总数的三分之二[37]。

了解PCOS表型的分布对于确定人群中该综合征的流行病学以及在体外受精(IVF)方案中应用个性化方法治疗和管理该综合征患者具有重要意义。其目的是降低并发症的风险并提高手术的有效性。

与PCOS相关的主要问题之一是这些患者的生育能力丧失。作为内分泌不孕的原因，PCOS占 55-91%[38]。同时高达70%的PCOS病例仍未得到证实[39]。由于辅助生殖技术的快速进步，IVF是实现生殖功能最有效的方法[38]。尽管在选择方案时有多种替代方法，但在临床实践中，PCOS患者存在许多问题，例如未成熟的卵母细胞、卵巢过度刺激综合征(OHSS)以及产科和新生儿并发症的风险增加[40]。PCOS对IVF后妊娠并发症的频率和严重程度增加的影响仍然存在争议和争议。

试管婴儿的有效性可以通过考虑许多指标来评估：抽吸卵母细胞的数量和质量（成熟度）、获得的胚胎数量、怀孕和早孕的频率、自然流产的频率。

刺激患有PCOS的女性的卵巢具有挑战性，因为卵巢往往反应过度。许多系统评价和荟萃分析表明PCOS患者发生OHSS的风险增加。已经确定了轻度和重度形式的OHSS[41，42]。假设这种并发症与选择的IVF协议和PCOS表型有关[43]。已经根据PCOS表型描述了不同的卵巢反应：表A型与发生OHSS的较高风险相关，B表型与发生这种并发症的风险较低[42]。在T. Sha和合著者(2019)已经表明，当新鲜胚胎被移植到PCOS患者的子宫腔中时，OHSS会更频繁地发生[38]。

L.S. Tselkovich和合著者(2017)揭示代谢综合征对PCOS中IVF结果的负面影响。因此，从没有代谢紊乱的PCOS女性身上获得的优质胚胎总数为72.5%，在存在代谢紊乱的情况下，其分别降至61.4%、50.7和30.0%适合冷冻保存[43]。V. Cela和合著者研究中（2017）转移胚胎和冷冻胚胎的数量和质量没有发现统计学上的显著差异。然而，在A表型的PCOS患者中获得并冷冻的胚胎数量略多[42]。以多囊卵和合著者巢形态为特征的表型组中与表B型相比，着床、生化和临床妊娠的发生率最高[44]。使用促性腺激素释放激素激动剂作为排卵触发剂的刺激周期中成熟MII卵母细胞的百分比为65.0%，而当使用人绒毛膜促性腺激素时，该指标不超过49.9%[42]。PCOS中存在代谢紊乱的情况下，IVF后的住院频率增加了三倍，达到70.6%的病例[43]。

PCOS患者和非PCOS患者在辅助生殖技术计划中的妊娠发生率没有差异[38]。与此同时无代谢紊乱的PCOS女性的妊娠率(50.7%)明显高于患有此类疾病的女性(33.3%)[43]。发现表B型的存在与胚胎移植后未怀孕之间存在相关性[42]。与其他原因的不孕症相比，患有这种综合征的患者的妊娠发生率更高[38]。然而，M. De Vos和合著者(2018)观察到与表D型(33.7%)相比，高雄激素A表型和C分别为16.7%和18.5%）的妊娠率较低[45]。PCOS合并输卵管不孕因素的自然流产发生率达到64.7%，而没有这一因素的健康女性与对照组无显着差异[38]。PCOS包括代谢紊乱是34.6%的流产原因，在没有代谢紊乱的情况下不超过5.9%[43]。健康女性和患有上述综合征的女性的异位妊娠频率没有差异[38]。

PCOS患者的峡部宫颈功能不全和早产的发生率高达28%。这种结果的可能致病原因之一可能是支持慢性炎症的促炎细胞因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1和-6）含量增加。分之一的流产病例发生在妊娠中期[40]。

早期研究表明，多囊卵巢转化、IR、GA可能是妊娠期糖尿病、先兆子痫和妊娠期动脉高血压的潜在原因[40]。根据2019年元分析结果T. Sha和合著者在患有PCOS的女性中，TESG浓度低与妊娠糖尿病风险增加有关[38]。根据L.E. Kjerulff和合著者结合球蛋白-1的低浓度胰岛素样生长因子可导致动脉高血压的发生[46]。

2015年队列回顾性研究的作者比较了产科并发症的患病率，包括妊娠糖尿病、妊娠动脉高血压、蛋白尿、诊断为PCOS的女性胎儿生长迟缓综合征、孤立的多囊形态，以及接受IVF的其他不孕症患者协议。各组间无统计学差异[47]。

颗粒细胞产生的AMH是卵巢功能储备的标志物，也称为小生长卵泡池，最终决定IVF获得的卵母细胞/胚胎的数量和质量。AMH是卵巢对受控卵巢刺激反应的可靠标志物。血清中AMH的基础水平与窦卵泡计数的超声数据密切相关[48]。A经典表型的特点不仅是雌激素水平较高，卵泡数量8-12毫米，而且AMH水平较高—根据一些资料，A型患者血液中AMH水平与B表型的患者相比，增加了三倍。与患者的年龄和体重指数相比，血清AMH浓度是更可靠的预测卵巢反应和发生OHSS可能性的标志物[49]。因此，高AMH水平的先验知识允许制定降低OHSS风险的策略。与此同时，G. Bozdag合著者(2019)证明AMH测定在诊断三种PCOS表型（B、C、D）中的重要性较低，但经典A表型除外[53]。

结果表明甲状腺素通过多种机制促进排卵恢复[50]。这些包括增加胰岛素敏感性、直接抑制产生雄激素的卵巢酶以及血管内皮生长因子的分泌减少，后者在OHSS的病理生理学中起关键作用[51]。接受IVF和二甲双胍治疗不孕症的PCOS女性组中，妊娠频率增加，OHSS发生率降低，同时卵子数量无显着差异获得的刺激天数或取消周期的频率，以及怀孕、流产的频率[51]。

2016年，一组美国研究人员充分详细地描述了以前未选择的PCOS样表型，其特征是AMH水平高，但睾酮水平异常低。这种病理影响没有肥胖的年轻女性与低水平的硫酸脱氢表雄酮有关。这种情况下，低睾酮很可能是肾上腺来源的，并且是由于自身免疫性肾上腺功能不全，因为它伴随着低皮质醇水平。作者指出，在这些患者中添加脱氢表雄酮可使雄激素水平正常化并改善IVF周期的结果[33，52]。

结论

迄今为止PCOS的问题在文献中被广泛覆盖：提出了许多工作，其中考虑了病理学的发病机制、临床表现、诊断和治疗等问题。迄今为止正在进行的研究可能会扩大PCOS的表型范围。

然而，对我们综述中提供的文献数据的分析使我们得出结论，迄今为止发表的大多数关于PCOS患者生育障碍治疗特征的著作，特别是辅助生殖技术的使用，显示出相互矛盾的结果，这表明对问题的了解程度不足，研究数量较少。

最近，研究已经开始开发一种个性化的方法来管理PCOS患者的策略，具体取决于表型。这将提高诊断和疾病本身的治疗效率，并预测失败的风险并增加成功怀孕的机会，包括在试管婴儿的帮助下，以及生育和妊娠结果。

作者简介

Igor Nikolayenkov

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott

Email: nikolaenkov_igor@mail.ru
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MD, Cand. Sci. (Med.), Head of the Educational-Methodical Department

俄罗斯联邦, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

Olga Kazymova

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

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ORCID iD: 0000-0003-3869-010X
SPIN 代码: 5986-3469

clinical resident

俄罗斯联邦, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034

Dmitry Sudakov

The Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

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SPIN 代码: 6189-8705

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Cheef of the Simulation Centre

俄罗斯联邦, 3 Mendeleevskaya Line, Saint Petersburg, 199034; 41 Kirochnaya Str., Saint Petersburg, 191015

Yulia Dymarskaya

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

编辑信件的主要联系方式.
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SPIN 代码: 4195-3410

MD, Cand. Sci. (Med.), Assistant, The Department of Obstetrics and Gynecology

俄罗斯联邦, 41 Kirochnaya Str., Saint Petersburg, 191015

参考

补充文件