Роль биометрических показателей соединительной зоны матки в реализации репродуктивной функции у пациенток с аденомиозом

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Соединительная зона матки представляет собой внутреннюю часть миометрия. Дисфункция соединительной зоны может лежать в основе патогенеза аденомиоза и его клинических проявлений, а ее биометрические характеристики в настоящее время рассматривают в качестве перспективных ранних диагностических критериев данного заболевания. Аденомиоз традиционно ассоциировался с паритетом и внутриматочными вмешательствами прежде всего у пациенток старшего возраста. Однако в современных условиях средства визуализации позволяют часто диагностировать заболевание у молодых пациенток с инфертильностью и без отягощенного гинекологического анамнеза [1–5]. Механизмы инфертильности, ассоциированной с аденомиозом, не до конца определены. Предполагают, что они могут быть связаны с нарушением гормон-зависимой перистальтической активности соединительной зоны [6, 7], дефектом децидуализации эндометрия, патологическим течением имплантации и инвазии трофобласта, а также неполноценным ремоделированием спиральных артерий матки во время беременности [8].

Известно, что качественная визуализация соединительной зоны возможна с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [4–5, 8–11]. Большинство исследований посвящены максимальной толщине соединительной зоны [10, 12–15]. Исследования других показателей соединительной зоны единичны. При этом изменение комплекса биометрических характеристик соединительной зоны может как служить диагностическим признаком аденомиоза, так и лежать в основе прогноза наступления и клинического течения беременности [6, 10, 11, 16].

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследованы 102 пациентки, планировавшие беременность. Критериями включения в исследование являлись проходимые маточные трубы и наличие двух из трех следующих признаков изменения миометрия при ультразвуковом исследовании: относительное увеличение толщины одной из стенок матки; гипо-, гипер- или анэхогенные включения в миометрии величиной до 5 мм; отсутствие четких границ между мио- и эндометрием. Критериями исключения из исследования были гипергонадотропная недостаточность функции яичников; субмукозная форма миомы матки — тип 0–2 по FIGO (The International Federation of Gynecology and Obstetrics, 2018), диаметр миоматозного узла при типах 3–8 по FIGO ≥30 мм; мужской фактор бесплодия, в связи с которым необходимо применение технологии ИКСИ [17]. Пациентки разделены на две группы: первую — без внутриматочных вмешательств и беременностей в анамнезе (n = 58); вторую — с родами и/или внутриматочными вмешательствами в анамнезе (n = 44). МРТ матки проводили на аппарате Avanto (Siemens) во вторую фазу менструального цикла (последовательности, взвешенные по Т2 и Т2 с жироподавлением). Оценены следующие пять биометрических характеристик соединительной зоны: минимальная толщина, максимальная толщина, средняя толщина, коэффициент симметрии (представляющий собой разницу между максимальной и минимальной толщиной), коэффициент распределения максимальной толщины соединительной зоны (отношение между максимальной толщиной соединительной зоны и толщиной всего миометрия — сумма толщины передней и задней стенок матки). Исследование носило проспективный характер. Через 12 мес. наблюдения определены частота наступления беременности; частота осложнений I триместра беременности (ретрохориальной гематомы, самопроизвольного выкидыша), а также доля благоприятных репродуктивных исходов (наступление беременности, завершившейся срочными родами).

При статистической обработке результатов использованы методы параметрической и непараметрической статистики. Для оценки взаимосвязи количественных и качественных признаков применяли критерий Манна – Уитни (U). Вероятность неблагоприятного репродуктивного исхода оценивали при помощи бинарной регрессии. Статистическая значимость полученных данных принята при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате анализа биометрических показателей соединительной зоны установлено, что только величины средней и максимальной толщины соединительной зоны пациенток второй группы достоверно превышали таковые у пациенток первой группы (табл. 1).

 

Таблица 1. Биометрические показатели соединительной зоны матки у пациенток обследованных групп

Показатель	Первая группа (n = 58)	Вторая группа (n = 44)	U-критерий	p
Минимальная толщина соединительной зоны, мм	3,0 [2, 3; 3, 6]	4,3 [3, 2; 5, 3]	657,5	<0,001
Средняя толщина соединительной зоны, мм	7,0 [4, 6; 8, 4]	8,3 [6, 6;10, 1]	847,5	<0,01
Максимальная толщина соединительной зоны, мм	10,4 [6, 3; 13, 5]	11,8 [9, 4; 15, 0]	1111,5	>0,05
Коэффициент симметрии, мм	6,8 [4, 0; 10, 0]	7,0 [4, 5; 9, 6]	1250	>0,05
Коэффициент распределения, %	31,4 [22, 4; 42, 4]	33,0 [26, 8; 40, 9]	1159,5	>0,05

 

Частота наступления беременности у пациенток первой и второй групп достоверно не различалась и составила 43,1 и 38,6 % соответственно (р > 0,05); частота ретрохориальной гематомы составила 13,8 и 22,7 % соответственно (р > 0,05).

В первой группе частота образования ретрохориальной гематомы зависела от коэффициента симметрии соединительной зоны. Так, у пациенток, у которых течение I триместра осложнилось образованием ретрохориальной гематомы, исходный коэффициент симметрии (на момент включения в исследования) составил 5,8 [4, 0; 8, 6] мм, у пациенток с неосложненным течением беременности — 3,1 [2, 5; 3;6] мм (p < 0,05). Во второй группе достоверная зависимость между биометрическими показателями соединительной зоны матки и частотой образования ретрохориальной гематомы отсутствовала (р > 0,05).

Самопроизвольный выкидыш зарегистрирован в обеих группах до 8 недель беременности. Частота самопроизвольного выкидыша в первой группе составила 6,9 %, во второй группе — 6,8 % (p < 0,05). У пациенток второй группы самопроизвольный выкидыш зафиксирован при исходно (на момент включения в исследование) больших величинах средней и максимальной толщины соединительной зоны, а также коэффициента симметрии, чем при беременности, завершившейся родами (табл. 2). У пациенток первой группы не обнаружено достоверной взаимосвязи между биометрическими показателями соединительной зоны и частотой самопроизвольного выкидыша (р > 0,05).

 

Таблица 2. Исходные биометрические показатели соединительной зоны у пациенток второй группы при беременности, закончившейся родами и самопроизвольным выкидышем

Показатель	Беременность, завершившаяся родами	Самопроизвольный выкидыш	U-критерий	p
Минимальная толщина соединительной зоны, мм	3,54 [3, 2; 5, 05]	3,7 [3, 2; 7, 5]	12	>0,05
Средняя толщина соединительной зоны, мм	6,7 [4, 6; 8, 5]	10,12 [8, 56; 11, 2]	2	<0,05
Максимальная толщина соединительной зоны, мм	9,12 [7, 1; 11, 0]	15,0 [13, 4; 17, 0]	1	<0,05
Коэффициент симметрии, мм	5,13 [3, 0; 6, 0]	9,68 [7, 5; 13, 7]	2	<0,05
Коэффициент распределения, %	29,6 [24, 7; 40, 1]	40,9 [39, 4; 50, 9]	4	>0,05

 

Частота неблагоприятного репродуктивного исхода (бесплодие/самопроизвольный выкидыш) у пациенток в первой группе составила 63,8 %, во второй группе — 68,2 % (р > 0,05). В первой группе исходные показатели средней, максимальной толщины соединительной зоны, коэффициентов симметрии и распределения при неблагоприятном репродуктивном исходе в 1,7–2,5 раза превышали таковые у пациенток с благоприятным исходом (p > 0,05). Во второй группе неблагоприятный репродуктивный исход зарегистрирован при достоверно более высоких показателях средней, максимальной толщины соединительной зоны и коэффициента симметрии (табл. 3).

 

Таблица 3. Исходные биометрические показатели соединительной зоны у пациенток обследованных групп при различном репродуктивном исходе

Показатель	Исход		U-критерий	p
	беременность, завершившаяся родами	бесплодие/самопроизвольный выкидыш
Первая группа (n = 58)
Минимальная толщина соединительной зоны, мм	3,0 [2, 17; 3, 3]	3,0 [2, 4; 3, 7]	312,5	>0,05
Средняя толщина соединительной зоны, мм	4,6 [3, 8; 5, 6]	8,0 [5, 9; 8, 7]	117,5	<0,001
Максимальная толщина соединительной зоны, мм	6,1 [5, 4; 8, 2]	12,9 [9, 4; 14, 1]	116,5	<0,001
Коэффициент симметрии, мм	3,5 [2, 5; 5, 6]	9,0 [6, 4; 11, 0]	132	<0,001
Коэффициент распределения, %	22,0 [17, 3; 27, 3]	36,7 [30, 0; 45, 1]	144	<0,001
Вторая группа (n = 44)
Минимальная толщина соединительной зоны, мм	3,6 [3, 2; 5, 0]	4,6 [3, 1; 6, 0]	164	>0,05
Средняя толщина соединительной зоны, мм	6,7 [6, 0; 8, 5]	8,8 [6, 9; 10, 7]	108	<0,01
Максимальная толщина соединительной зоны, мм	9,6 [7, 5; 11, 0]	12,7 [10, 0; 16, 6]	102	<0,01
Коэффициент симметрии, мм	5,1 [3, 0; 6, 5]	7,8 [5, 0; 10, 4]	119,5	<0,05
Коэффициент распределения, %	29,5 [25, 1; 37, 0]	35,14 [27, 6; 44, 3]	141	>0,05

 

Для прогнозирования вероятности неблагоприятного репродуктивного исхода с учетом биометрических показателей соединительной зоны построена логистическая модель бинарной регрессии. В соответствии с полученными данными построены ROC-кривые для прогнозирования неблагоприятного репродуктивного исхода (рисунок). Установлено, что для пациенток без внутриматочных вмешательств и родов в анамнезе с целью прогнозирования вероятности неблагоприятного репродуктивного исхода могут быть использованы следующие биометрические показатели соединительной зоны: средняя толщина (чувствительность — 83,8 %, специфичность — 66,7 %), максимальная толщина (чувствительность — 84 %, специфичность — 75 %), коэффициент симметрии (чувствительность — 86,5 %, специфичность — 33,3 %), коэффициент распределения (чувствительность — 86,5 %, специфичность — 66,7 %). Для пациенток с внутриматочными вмешательствами и/или родами в анамнезе при прогнозировании вероятности неблагоприятного репродуктивного исхода могут быть применены показатель средней толщины соединительной зоны (чувствительность — 90 %, специфичность — 35,7 %), показатель максимальной толщины соединительной зоны (чувствительность — 72 %, специфичность — 50 %) и коэффициент симметрии (чувствительность — 86,6 %, специфичность — 28,6 %). Значения AUC (площадь под кривой) свидетельствуют о хорошем качестве представленных моделей.

 

Рисунок. ROC-кривые для модели прогнозирования неблагоприятного репродуктивного исхода у пациенток с аденомиозом: а — первой группы с учетом показателя средней толщины соединительной зоны; б — второй группы с учетом показателя средней толщины соединительной зоны; в — первой группы с учетом показателя максимальной толщины соединительной зоны; г — второй группы с учетом показателя максимальной толщины соединительной зоны; д — первой группы с учетом коэффициента симметрии; е — второй группы с учетом коэффициента симметрии; ж — первой группы с учетом коэффициента распределения

 

Вычислены пороговые величины биометрических показателей соединительной зоны для вероятности неблагоприятного репродуктивного исхода 60–90 %. Данные представлены в табл. 4, 5.

 

Таблица 4. Пороговые значения средней и максимальной толщины соединительной зоны для вероятности неблагоприятного исхода у пациенток обследованных групп

Вероятность, %	Пороговые значения средней толщины соединительной зоны, мм		p	Пороговые значения максимальной толщины соединительной зоны, мм		p
	первая группа	вторая группа		первая группа	вторая группа
60	6,0	7,0	<0,05	9,11	10,0	<0,05
70	6,7	8,1	<0,05	10,2	11,7	<0,05
80	7,4	9,5	<0,05	11,5	13,4	<0,05
90	8,5	11,5	<0,05	13,5	16,6	<0,05

 

Таблица 5. Пороговые значения коэффициента симметрии для пациенток обследованных групп и коэффициента распределения для пациенток первой группы в отношении вероятности неблагоприятного исхода

Вероятность, %	Пороговые значения коэффициента симметрии, мм		p	Пороговые значения коэффициента распределения (первая группа), %
	первая группа	вторая группа
60	7,6	5,3	<0,05	29
70	9,3	7,2	<0,05	30
80	11,5	9,5	<0,05	38
90	15,3	13,2	<0,05	45

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Аденомиоз существенно влияет на реализацию репродуктивной функции [18, 19]. Проблема преодоления бесплодия, ассоциированного с аденомиозом, до сих пор не решена, в том числе с применением вспомогательных репродуктивных технологий [20–22]. Структурные изменения соединительной зоны многие исследователи связывают с развитием и клиническими проявлениями аденомиоза, в том числе бесплодия. Однако некоторые авторы выделяют патологию соединительной зоны как самостоятельное заболевание [6, 10, 11, 16, 23].

Соединительная зона матки, представляющая собой внутренний миометрий, отличается определенной архитектоникой гистологического строения, васкуляризацией и гормонзависимой перистальтической активностью. Соединительная зона матки гистологически определена R. Werth и W. Grusdew в 1898 г. [24]. Однако только в 1983 г. с помощью МРТ стала возможна ее прижизненная визуализация [9]. На МРТ зона представляется участком со сниженной интенсивностью и четкими границами между гиперинтенсивным эндометрием и внешним миометрием, обладающим промежуточной интенсивностью магнитно-резонансного сигнала [8]. Мышечные волокнами соединительной зоны расположены концентрически, миоциты содержат меньше воды и имеют широкое ядро и большую массу в отличие от наружного миометрия [25]. Толщину соединительной зоны от 12 мм и более расценивают как диагностический признак аденомиоза [10–12]. По некоторым данным, увеличение отношения максимальной толщины соединительной зоны к толщине всего миометрия более 40 % и увеличение коэффициента симметрии более 5 мм являются более высокоспецифичными признаками в неинвазивной диагностике аденомиоза [10, 16]. Стоит отметить, что большинство подобных исследований проведено среди пациенток старшего возраста с гистологически подтвержденным аденомиозом после гистерэктомии. Единичные работы посвящены взаимосвязи изменений соединительной зоны и реализации репродуктивной функции женщин. Так, Р. Piver и А. Maubon сообщили об увеличение толщины соединительной зоны более 10 мм как о предикторе репродуктивных неудач в циклах вспомогательных репродуктивных технологий [13, 14]. В исследовании А. Maubon обнаружена аналогичная взаимосвязь при увеличении средней толщины соединительной зоны более 7 мм [14]. По данным N. Lazzarini, у пациенток с невынашиванием в анамнезе величины максимальной толщины соединительной зоны и коэффициента симметрии выше таковых у пациенток с неосложненной беременностью [15].

Полученные нами данные свидетельствуют о том, что изменения соединительной зоны возможны не только у пациенток с механическим повреждением интерфейса эндометрий – миометрий при внутриматочных вмешательствах и родах, но и у пациенток молодого возраста без таковых. Это подтверждает одну из теорий развития аденомиоза — теорию «тканевого повреждения и заживления» G. Leyendecker [6], в основе которой лежит предположение, что гиперперистальтика соединительной зоны может приводить к ее аутотравматизации с последующей активацией процессов регенерации ткани, что в свою очередь способствует внедрению эндометрия в толщу миометрия. Согласно полученным нами данным максимальная толщина соединительной зоны, а также коэффициент симметрии и коэффициент распределения достоверно не отличаются у пациенток с паритетом и внутриматочными вмешательствами и без таковых. Таким образом, изменения соединительной зоны происходят вне зависимости от триггерного фактора повреждения.

У пациенток без паритета и внутриматочных вмешательств обнаруженная взаимосвязь между частотой ретрохориальной гематомы и величиной коэффициента симметрии, вероятно, свидетельствует о функциональной несостоятельности соединительной зоны. У пациенток с внутриматочными вмешательствами и родами в анамнезе отсутствие подобной взаимосвязи, а также более высокие биометрические показатели соединительной зоны при самопроизвольном выкидыше позволяют рассматривать органическое повреждение стенок матки как возможную причину негативного влияния на репродуктивный исход. Нарушение децидуализации эндометрия, инвазии трофобласта и имплантации эмбриона при аденомиозе может быть связано с повышенной активностью натуральных киллеров, расположенных вдоль спиральных артерий соединительной зоны, а также с исходно (до наступления беременности) измененным ангиогенезом в эндометрии и прилегающей соединительной зоне вследствие дисбаланса проангиогенных факторов (интерлейкинов-6 и -10, сосудистого эндотелиального фактора роста и др.) [26–28].

Полученные нами данные указывают на высокую частоту неблагоприятных репродуктивных исходов (более 63 %) у пациенток с аденомиозом обследованных групп. При этом в первой группе неблагоприятный репродуктивный исход сопряжен с увеличением показателей средней и максимальной толщины соединительной зоны, коэффициентов симметрии и распределения в сравнении с пациентками с благоприятным репродуктивным исходом. Во второй группе обнаружено увеличение показателей максимальной и средней толщины, а также коэффициента симметрии при неблагоприятном репродуктивном исходе. Основой полученных данных может быть нарушение перистальтической активности соединительной зоны матки, в том числе связанное с нарушением экспрессии в ней рецепторов к окситоцину, что в свою очередь приводит к нарушению транспорта гамет и эмбрионов в полости матки, а также может препятствовать имплантации [23–30].

Проведенные ранее исследования позволяют применять биометрические показатели соединительной зоны матки лишь как диагностический критерий аденомиоза. Нами впервые определены пороговые значения биометрических показателей соединительной зоны, которые могут быть использованы в клинической практике как предикторы реализации репродуктивной функции с оценкой вероятности неблагоприятного репродуктивного исхода у пациенток с аденомиозом при наличии внутриматочных вмешательств и родов в анамнезе и без таковых.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Реализация репродуктивной функции у пациенток с аденомиозом сопряжена с трансформацией соединительной зоны, биометрические показатели которой могут быть определены при МРТ и использованы для прогноза наступления и клинического течения беременности.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Отсутствует.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Е.К. Орехова, И.Ю. Коган — концепция и дизайн исследования, написание текста; Е.К. Орехова, О.А. Жандарова — сбор и обработка материала; Е.К. Орехова — статистическая обработка данных; И.Ю. Коган — редактирование.

Об авторах

Екатерина Константиновна Орехова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; ООО «ЕМС»

Автор, ответственный за переписку.
Email: orekhovakatherine@gmail.com

аспирант

Россия, Санкт-Петербург

Ольга Александровна Жандарова

Городская Мариинская больница

Email: olyazhandarova@bk.ru
Россия, Санкт-Петербург

Игорь Юрьевич Коган

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: ikogan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7351-6900
SPIN-код: 6572-6450
Scopus Author ID: 56895765600

д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы