Pathogenetic justification of possibility of antidiuretic hormone use in incontinent women

Full Text

Введение

Недержанием мочи страдает около 10 % женщин молодого возраста, 30–60 % среднего возраста и 70–80 % резидентов домов престарелых [1, 2, 9, 13, 19, 31, 35]. В ряде случаев нарушение контроля над мочеиспусканием сочетается с избыточным образованием мочи или инверсией суточного ритма мочеобразования [11]. Недержание мочи чаще всего имеет мультифакторное происхождение: причины возникновения инконтиненции связывают, как правило, с нарушением функциональных механизмов удержания мочи, анатомо-топографическими особенностями нижних мочевыводящих путей или возрастной недостаточностью функции яичников. В основе консервативной терапии недержания мочи лежит воздействие на холино- и адренорецепторы нижних мочевыводящих путей, дополнительно применяются трициклические антидепрессанты, обладающие центральным и периферическим антихолинергическим действием, антагонисты кальция, активаторы калиевых каналов, препараты половых стероидов [6, 8, 18, 34, 36].

Вместе с тем появились данные об эффективном применении в ряде случаев антидиуретического гормона [20, 21, 24, 26, 27, 30], однако в указанных работах оценка функции почек не проводилась. Эффективность лечения десмопрессином могла определяться как дефицитом вазопрессина, так и недостаточной чувствительностью почки к уровню этого гормона в крови. Действие антидиуретического гормона локализовано не только в собирательных трубках, где связывание с V2-рецепторами приводит к реабсорбции осмотически свободной воды [5, 33], активация V2-рецепторов вазопрессином в клетках толстого восходящего отдела петли Генле вызывает увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ и вследствие этого возрастает реабсорбция ионов натрия, калия, кальция, магния, хлора [32]. Следовательно, эффективность применения десмопрессина можно объяснить воздействием на клетки толстого восходящего отдела как петли Генле, так и собирательных трубок. Таким образом, анализ функционального состояния почки и поиск патогенетически обоснованных подходов к коррекции нарушения контроля над мочеиспусканием и явились целью настоящей работы.

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 84 женщины с недержанием мочи, полиурией (объем мочи, выделенной за сутки, превышает 40 мл/кг массы тела) или никтурией (ночной диурез/диурез за сутки более 0,33 при продолжительности ночного сна не менее 8 часов) [25] и 14 здоровых женщин, составивших группу контроля. Поскольку возраст и ассоциированные с ним изменения функции почек (скорость клубочковой фильтрации, концентрационная способность, чувствительность к гормональной регуляции) оказывают влияние на процессы образования мочи и после 50 лет количество мочи, выделенной ночью, удваивается, а к 60 годам и старше отмечается выраженная депрессия показателей, отражающих функционирование почек, в исследование были включены женщины моложе 50 лет [3, 14]. Средний возраст женщин основной группы составил 43,6 ± 4,6 года, группы контроля — 38,5 ± 6,4 (p > 0,05). Для унификации результатов исследования мы считали необходимым применить следующие критерии включения и исключения.

Критерии включения в основную группу:

• жалобы на недержание мочи вследствие физической нагрузки и/или позыва к мочеиспусканию в сочетании с полиурией и ноктурией;
• способность заполнять опросники, вести дневники мочеиспускания, готовность приезжать на осмотры в назначенное время.

Критерии включения в контрольную группу:

• отсутствие жалоб на недержание мочи вследствие физической нагрузки и/или позыва к мочеиспусканию, ноктурии, поли урии;
• способность заполнять опросники, вести дневники мочеиспускания, готовность приезжать на осмотры в назначенное время.

Критерии исключения для всех групп:

• гистерэктомия и операции реконструкции тазового дна в анамнезе;
• ранее перенесенное хирургическое лечение по поводу недержания мочи или опущения внутренних половых органов, пролапс тазовых органов II–IV стадий по системе POP-Q (ICS, 1996) в настоящее время;
• психические заболевания, в том числе первичная психогенная полидипсия;
• неврологические заболевания, сопровождающиеся нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря;
• заболевания сердечно-сосудистой системы, включая артериальную гипертензию;
• заболевания эндокринной системы, глюкозурия;
• заболевания почек и инфекционно-воспалительные заболевания мочевыводящих путей в стадии обострения, бактериурия;
• урологические заболевания, при которых вероятно нарушение акта мочеиспускания;
• прием любых лекарственных средств и гормональных препаратов в течение последних трех месяцев до начала обследования;
• возраст старше 50 лет.

На основании данных комплексного стандартизованного алгоритма обследования, включающего клиническое обследование, эхографию уретровезикального сегмента и уродинамическое исследование у 35 женщин было диагностировано стрессовое недержание мочи, у 17 — императивное и смешанное — у 32.

Обследование женщин с недержанием мочи и контрольной группы проводилось при обычном пищевом и водном режимах. Дневник мочеиспускания вели не менее 7 дней. Пробы мочи собирали при произвольном мочеиспускании в течение трех суток. В дневнике мочеиспускания указывали время позыва к мочеиспусканию, объем выделенной мочи за одно мочеиспускание, время сна, время и количество выпитой жидкости. Пробу крови из локтевой вены брали в день обследования утром натощак.

Исследование функции почек проводили дважды — до начала терапии и через месяц приема терапевтической дозы аналога вазопрессина — минирина (десмопрессина ацетата). Пробы мочи собирали в течение суток при произвольном мочеиспускании. Минутный диурез рассчитывали по формуле:

V = Vol/t  ∙ 1,73/S,

где Vol — объем выделенной мочи в мл, t — время в минутах, S — площадь тела, определяемая на основании данных о росте и массе тела по специальным таблицам [7].

В каждой порции мочи и в сыворотке крови определяли креатинин, осмоляльность, концентрацию ионов натрия, калия, магния. Исследование концентрации креатинина, концентрации ионов натрия, калия, магния в моче и сыворотке крови производили на автоматическом анализаторе Abbott Architect 8000 по методике и с использованием стандартов фирмы производителя. Осмоляльность сыворотки крови и мочи определяли методом осмо метрии на осмометре МТ-4 («Буревестник», Россия).

Доза препарата подбиралась индивидуально. Начальная суточная доза препарата 100 мкг 1 раз в день через 7 дней при отсутствии эффекта увеличивалась до 200 мкг и далее через 7 дней до 400 мкг 1 раз в день. Доза препарата считалась эффективной, если у пациенток с никтурией через неделю от начала приема объем выделенной ночью мочи составлял менее 33 % от суточного диуреза, или у пациенток с полиурией объем выделенной за сутки мочи был меньше 40 мл/кг/24 часа. После подбора индивидуальной дозы лечение продолжалось в течение месяца. Пациентки с никтурией принимали препарат однократно перед сном, пациентки с полиурией делили суточную дозу на два приема. Если после 4 недель лечения и корректировки дозы адекватного клинического эффекта не наблюдается, применение препарата прекращалось в связи с неэффективностью.

Для оценки межгрупповых различий при статистической обработке полученных результатов применяли t-критерий Стьюдента. Данные различия считались достоверными при вероятности ошибки p < 0,05. Приведенные в работе таблицы содержат значения M ± m.

Результаты

На основании анализа дневников мочеис пускания было установлено, что у 24 женщин с жалобами на недержание мочи увеличена суточная продукция мочи, а у 60 имеет место увеличение ночного диуреза (никтурии). Полиурия выявлена у 28,6 ± 7,6 % женщин со стрессовым недержанием мочи, у 29,4 ± 11,1 % — с императивным и у 28,1 ± 7,9 % со смешанным (p > 0,05), никтурия — у 71,4 ± 7,6 % женщин со стрессовым недержанием мочи, у 70,6 ± 11,1 % с императивным и у 71,9 ± 7,9 % со смешанным (p > 0,05).

Полный эффект от терапии (снижение скорости мочеотделения менее 40 мл/кг/24 часа при полиурии и снижение индекса ночной полиурии менее 33 % при никтурии) был достигнут у 40 пациенток, частичный эффект (при полиурии скорость мочеотделения достоверно снижалась относительно исходных показателей, но была выше 40 мл/кг/24 часа; при никтурии индекс ночной полиурии достоверно снижался относительно исходных показателей, но был выше 33 %) был достигнут у 22 пациенток, еще у 22 пациенток значимого эффекта от проведенной терапии получено не было. Таким образом, терапии была эффективна у 62 (73,8 ± 4,8 %) пациенток: у 42 с никтурией (70,0 ± 5,9 %) и у 20 с полиурией (83,3 ± 7,6 %). Терапия была одинаково эффективной при различных типах недержания мочи и составила 77,1 ± 7,1 % при стрессовом недержании мочи, 70,6 ± 11,1 % при императивном и 71,9 ± 7,9 % со смешанным. Десмопрессин в дозе 100 мкг был эффективен у 25 (40,3 ± 6,2 %) пациенток, 200 мкг — у 16 (25,8 ± 5,6 %) пациенток и 400 мкг — у 21 (33,9 ± 6,0 %) пациенток.

На фоне лечения проводился контроль артериального давления, массы тела, осмоляльности сыворотки крови, концентрации в ней ионов натрия, калия, магния. Все перечисленные показатели оставались стабильными в течение всего периода лечения (табл. 1).

 

Таблица 1. Осмоляльность и концентрация ионов натрия, калия, магния в сыворотке крови до и после применения десмопрессина

Table 1. Serum osmolality, sodium, potassium and magnesium before and after use of desmopressin

Исследуемый показатель	Пациентки с полиурией		Пациентки с никтурией
	до лечения n = 24	после применения десмопрессина n = 20	до лечения n = 60	после применения десмопрессина n = 42
Osm, мосм/кг Н2О	283 ± 0,7	285 ± 0,8	282 ± 0,9	284 ± 0,7
Na, ммоль/л	144 ± 0,7	143 ± 0,5	142 ± 0,7	144,0 ± 0,8
K, ммоль/л	4,6 ± 0,5	4,1 ± 0,6	4,3 ± 0,4	3,97 ± 0,5
Mg, ммоль/л	0,84 ± 0,07	0,83 ± 0,06	0,83 ± 0,06	0,87 ± 0,011

 

Применение десмопрессина приводило к уменьшению ночного диуреза у пациенток с никтурией и суточного — у пациенток с полиурией. Отмечалось увеличение осмоляльности и концентрационного показателя ночных проб мочи у пациенток с никтyрией и дневных и ночных проб у пациенток с полиурией. Скорость клубочковой фильтрации, измеренная по клиренсу эндогенного креатииина, после введения десмопрессина оставалось без изменения (табл. 2, 3). Применение десмопрессина не увеличивало статистически значимо реабсорбцию осмотически свободной воды. Показатели экскреции осмотически активных веществ при действии десмопрессина достоверно снижались по отношению к исходным значениям и были сравнимы с аналогичными данными в контрольной группе (см. табл. 2, 3). Отмечалось достоверное снижение выведения ионов натрия, ионов магния и калия (рис. 1–6).

 

Рис. 1. Влияние применения десмопрессина на экскрецию ионов натрия при полиурии

 

Рис. 2. Влияние применения десмопрессина на экскрецию ионов калия при полиурии

 

Рис. 3. Влияние применения десмопрессина на экскрецию ионов магния при полиурии

Примечания: ** p < 0,01, * p < 0,05 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля; •• p < 0,01, • p < 0,05 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем до применения десмопрессина

Note: ** p < 0,01, * p < 0,05 — compared with the same parameter in control group; •• p < 0,01, • p < 0,05 — compared with the same parameter before desmopressin use

 

Рис. 4. Влияние применения десмопрессина на экстрецию ионов натрия при никтурии

 

  Рис. 5. Влияние применения десмопрессина на экскрецию ионов калия при никтурии

 

Рис. 6. Влияние применения десмопрессина на экскрецию ионов магния при никтурии

Примечания: *** p < 0,001, ** p < 0,01 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем в группе контроля; ••• p < 0,001 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем до применения десмопрессина

Note: *** p < 0,001, ** p < 0,01 — compared with the same parameter in control group; ••• p < 0,001 — compared with the same parameter before desmopressin use

 

 

Таблица 2. Показатели функции почки у пациенток с полиурией при различных типах недержания мочи до и после применения десмопрессина

Table 2. Kidney function in incontinent women with polyuria before and after use of desmopressin

Исследуемый показатель	Контроль n = 14		Пациентки с полиурией
			до лечения n = 24		после применения десмопрессина n = 20
	7.00–23.00	23.00–7.00	7.00–23.00	23.00–7.00	7.00–23.00	23.00–7.00
V, мл/мин	1,16 ± 0,03	0,75 ± 0,02	2,04 ± 0,04***	1,36 ± 0,03***	1,05 ± 0,06•••	0,78 ± 0,03•••
Ccr, мл/мин	111 ± 3,3	92 ± 6,1	119 ± 5,5	97 ± 6,3	111 ± 3,8	90 ± 5,3
, мл/мин	0,97 ± 0,04	0,64 ± 0,06	1,58 ± 0,06***	0,86 ± 0,05**	1,77 ± 0,08	1,1 ± 0,3
COsm, мл/мин	2,2 ± 0,05	1,41 ± 0,05	3,63 ± 0,06***	2,15 ± 0,05***	2,7 ± 0,03•••	1,8 ± 0,07••
UOsm, мОсм/кг Н2О	618 ± 26	658 ± 37	587 ± 45	624 ± 31	869 ± 27•••	893 ± 43•••
UOsm/POsm	2,28 ± 0,07	2,17 ± 0,09	2,19 ± 0,06	2,09 ± 0,08	2,9 ± 0,2••	3,2 ± 0,3••
UOsmV, мосм/мин	759 ± 38	495 ± 41	1219 ± 65***	812 ± 60**	912 ± 47••	659 ± 39•
Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе; • р < 0,05, •• р < 0,01, ••• р < 0,001 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем в группе до начала терапии

 

Таблица 3. Показатели функции почки у пациенток с никтурией при различных типах недержания мочи до и после применения десмопрессина

Table 3. Kidney function in incontinent women with nocturnal polyuria before and after use of desmopressin

Исследуемый показатель	Контроль n = 14		Пациентки с никтурией
			до лечения n = 60		после применения десмопрессина n = 42
	7.00–23.00	23.00–7.00	7.00–23.00	23.00–7.00	7.00–23.00	23.00-7.00
V, мл/мин	1,16 ± 0,03	0,75 ± 0,02	1,24 ± 0,06	1,92 ± 0,06***	1,19 ± 0,06	0,82 ± 0,04•••
Ccr, мл/мин	111 ± 3,3	92 ± 6,1	112 ± 5,2	93 ± 3,44	108 ± 4,2	96 ± 4,3
, мл/мин	0,97 ± 0,04	0,64 ± 0,06	0,96 ± 0,04	1,34 ± 0,07***	0,92 ± 0,07	1,30 ± 0,05
COsm, мл/мин	2,2 ± 0,05	1,41 ± 0,05	2,31 ± 0,04	3,18 ± 0,06***	2,13 ± 0,06	2,48 ± 0,05•••
UOsm, мОсм/кг Н2О	618 ± 26	658 ± 37	631 ± 42	645 ± 38	642 ± 32	919 ± 28•••
UOsm/POsm	2,28 ± 0,07	2,17 ± 0,09	2,26 ± 0,13	2,21 ± 0,08	2,42 ± 0,14	3,3 ± 0,12•••
UOsmV, мосм/мин	759 ± 38	495 ± 41	812 ± 56	1212 ± 68***	749 ± 42	772 ± 39•••
Примечание: * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе; ••• р < 0,001 — достоверность различий по сравнению с аналогичным показателем в группе до начала терапии

 

В нашем исследовании не было выявлено значимых побочных эффектов от терапии, клинически значимого изменения осмоляльности сыворотки крови или электролитных нару шений.

Обсуждение

Недержанием мочи страдает около 10 % женщин молодого возраста, 30–60 % среднего возраста и 70–80 % резидентов домов престарелых [1, 2, 19, 23, 31, 35]. Повышенный интерес к этой проблеме с конца 90-х гг. XX в. был обусловлен тем, что появившиеся методы исследования, в частности уродинамические, показали клиническую неоднородность пациентов с точки зрения этиологии и патогенеза симптома. Это привело к необходимости пересмотра и стандартизации терминов. В 2002 г. комитетом Международного общества по проблеме удержания мочи недержание мочи было классифицировано на стрессовое, императивное и смешанное.

В основе консервативной терапии недержания мочи лежит воздействие на холино- и адренорецепторы нижних мочевыводящих путей, дополнительно применяются трициклические антидепрессанты, обладающие центральным и периферическим антихолинергическим действием, антагонисты кальция, активаторы калиевых каналов, препараты половых стероидов [6, 18, 34, 36]. Вместе с тем появились данные об эффективном применении в ряде случаев антидиуретического гормона [20, 21, 24, 26, 27, 30] как для лечения недержания мочи, так и для коррекции избыточного мочеобразования у пациентов с никтурией в основном пожилого возраста. Поскольку при старении снижается уровень секреции антидиуретического гормона, что ведет, наряду со снижением концентрационной способности почек, к избыточному мочеобразованию [14]. В 2011 г. Европейская ассоциация урологов одобрила применение синтетического аналога антидиуретического гормона десмопрессина для лечения никтурии [15]. Еще ранее этот препарат стали применять для лечения энуреза у детей [28, 29].

При обследовании 277 женщин с недер жанием мочи нами было установлено, что избыточное мочеобразование характерно не только для пожилых женщин, но и для женщин репродуктивного и пременопаузального возраста [11]. Далее нами было показано, что увеличение диуреза в этой группе пациенток, независимо от типа недержания мочи, обусловлено снижением реабсорбции ионов натрия и осмотически связанной с ним воды в толстом восходящем отделе петли Генле, а не с уменьшением проницаемости стенки собирательных трубок для воды [10, 12].

Действие антидиуретического гормона локализовано не только в собирательных трубках, где связывание с V2-рецепторами приводит к реабсорбции осмотически свободной воды [5, 33], активация V2-рецепторов вазопрессином в клетках толстого восходящего отдела петли Генле вызывает увеличение внутриклеточной концентрации цАМФ и вследствие этого возрастает реабсорбция ионов натрия, калия, кальция, магния, хлора [32]. Увеличение диуреза может быть обусловлено уменьшением проницаемости канальцевой стенки для воды, увеличением клубочковой фильтрации и экскреции осмотически активных веществ: 1) нереабсорбируемых в проксимальном отделе нефрона (глюкоза, аминокислоты, сульфаты и др.) или 2) вследствие уменьшения реабсорбции ионов в дистальном сегменте нефрона (салурез).

Функциональными тестами адекватной реакции почки на уровень циркулирующего в крови эндогенного вазопрессина является реабсорбция осмотически свободной воды и индекс осмотического концентрирования мочи (UOsm/POsm). У обследованных нами пациенток с полиурией и никтурией индекс осмотического концентрирования мочи, как и реабсорбция осмотически свободной воды, не ниже, чем в контрольной группе, также не изменена скорость клубочковой фильтрации, но имеет место избыточный диурез. Так как у пациенток с полиурией и никтурией введение десмопрессина устраняет избыточный диурез и салурез, можно предполагать, что в патогенезе избыточного мочеобразования ключевую роль играет снижение реабсорбции ионов натрия в толстом восходящем отделе петли Генле из-за меньшей эффектив ности вазопрессина в этом отделе канальцев.

Таким образом, действие десмопрессина на функцию почки подтверждает наше предположение, что при полиурии и никтурии мочеотделение увеличено не из-за уменьшения реабсорбции осмотически свободной воды в собирательных трубках, а из-за снижения реабсорбции ионов и осмотически связанной с ними воды в отделах нефрона, предшествующих собирательным трубкам.

В нашем исследовании снижение диуреза, то есть эффект от терапии, наблюдался у 62 (73,8 ± 4,8 %) пациенток: у 42 с никтурией (70,0 ± 5,9 %) и у 20 с полиурией (83,3 ± 7,6 %). В работах других авторов исследование функции почки не проводилось, критерием эффективности терапии десмопрессином служило снижение количества ночных мочеиспусканий на 50 % или уменьшение эпизодов недержания мочи. В соответствии с данными критериями эффект от терапии наблюдался у 34–72 % пациентов [20, 21, 24, 26, 27, 30].

В нашем исследовании не было выявлено значимых побочных эффектов от терапии или клинически значимой гипонатремии, что согласуется с результатами других авторов о безопасности применения десмопрессина для коррекции избыточного мочеобразования у пациентов с недержанием мочи или никтурией [20, 21, 24, 26, 27, 30].

У части пациенток с полиурией и никтурией на фоне приема десмопрессина не произошло значимого снижения диуреза. Отсутствие эффекта от терапии десмопрессином может быть связано с локальным выделением веществ, противостоящих действию этого гормона, в частности простагландина Е2. Простагландины наиболее интенсивно секретируются в структурах мозгового вещества почки [8]. В клетках толстого восходящего отдела петли Генле они снижают реабсорбцию ионов Na, Cl [16] и ионов магния [4]. Кроме того, у пациенток с недержанием мочи выявлена повышенная экскреция простагландина Е2 с мочой [37, 38].

Заключение

Таким образом, применение десмопрессина у пациенток с недержанием мочи, полиурией или никтурией оказывает нормализующее действие на транспорт ионов натрия, калия, магния в нефроне, экскреция этих катионов стала сопоставима с показателями в контрольной группе. Использование десмопрессина безопасно и позволяет добиться положительного эффекта у 73,8 ± 4,8 % пациенток. Вместе с тем представляется интересным оценить клиническое значение нормализации ритма мочеотделения в восстановлении контроля над мочеис пусканием у пациенток с различными типами недержания мочи.

Дополнительная информация

Информация о конфликте интересов.

Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов, связанных с рукописью.

Информация о финансировании. Источники финансирования в форме грантов, оборудования, лекарств, личного участия в ходе выполнения данной работы привлечены не были.

Информация о вкладе каждого автора.

Н.А. Осипова — концепция исследования, сбор и обработка материалов, анализ полученных данных, написание текста; Д.А. Ниаури — концепция исследования, анализ полученных данных; А.М. Гзгзян — концепция исследования, анализ полученных данных.

About the authors

Natalia A. Osipova

St Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: naosipova@mail.ru

Assistant of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Russian Federation, 7/9, Universitetskaya nab., St.Petersburg, 199034

Dariko A. Niauri

St Petersburg State University

Email: d.niauri@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Russian Federation, 7/9, Universitetskaya nab., St.Petersburg, 199034

Alexander M. Gzgzyan

St Petersburg State University

Email: d.niauri@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Russian Federation, 7/9, Universitetskaya nab., St.Petersburg, 199034

References

Supplementary files