Потенциальная роль витамина D в профилактике и лечении сахарного диабета первого типа

Полный текст

В последние десятилетия заболеваемость сахарным диабетом 1-го типа (СД1) увеличивается на 3 % каждый год, причем значительный рост отмечен среди детей младшего возраста [1–4]. В настоящее время в мире насчитывается 542 000 детей и подростков в возрасте до 14 лет с СД1, большинство из которых проживают в США, Индии, Бразилии и Китае [5]. Наибольшая распространенность заболеваемости СД1 отмечается в Финляндии (более 60 случаев впервые выявленного СД на 100 тыс. населения в год) и на Сардинии (более 40 случаев на 200 тыс. в год) [3, 6]. Следует отметить параллельно растущее в мире количество людей с недостатком витамина D во всех возрастных группах, включая детей и подростков, что позволяет предположить участие дефицита витамина D в патофизиологии СД1 [7, 8]. Частота дефицита витамина D в популяции варьирует от 20 до 90 % [9–11]. Дефицит и недостаток витамина D широко распространены вне зависимости от географического положения страны: дефицит витамина D выявлен у 81,1 % женщин репродуктивного возраста в Бразилии [10] и у 84,1–86,9 % женщин в Северо-Западном регионе РФ [11].

Единых данных относительно оптимального уровня витамина D в сыворотке крови нет. По данным Российской ассоциации эндокринологов, достаточное содержание витамина D в сыворотке крови — 30–60 нг/мл (75–150 нмоль/л), недостаток регистрируют при уровне витамина D 20–30 нг/мл (50–75 нмоль/л), а дефицит — при уровне менее 20 нг/мл (50 нмоль/л). Уровень витамина D выше 60 нг/мл (150 нмоль/л) указывает на его высокую концентрацию в сыворотке крови [12].

Синтез и метаболизм витамина D

Витамин D включает группу секостероидов, сходных по химическому строению: витамин D₁ — соединение эргокальциферола и люмистерола, витамин D₂ — эргокальциферол, витамин D₃ — холекальциферол, витамин D₄ — дигидротахистерол, витамин D₅ — ситокальциферол, витамин D₆ — сигма-кальциферол [13]. У людей витамин D в основном вырабатывается в коже под воздействием ультрафиолетового излучения (80 %) и в небольшом количестве (20 %) поступает в организм с пищей [14]. Воздействие солнечного света способствует образованию витамина D только в форме витамина D₃, который вырабатывается в коже из 7-дегидрохолестерина. Затем витамин D₃ транспортируется в печень с помощью белка, связывающего витамин D (VDBR), где подвергается 25-гидроксилированию с участием фермента CYP2R1 и метаболизируется в 25-гидроксикальциферол — 25(ОН)D-кальцидиол [15]. Затем 25(ОН)D транспортируется в почки и в результате 1α-гидроксилирования (фермент CYP27B1) трансформируется в 1,25-дигидрооксихолекальциферол [1,25(ОН)₂D₃], известный как кальцитриол, который является самым биологически активным метаболитом витамина D. Для оценки статуса витамина D в клинической практике рекомендовано определение сывороточного 25(ОН)D вместо 1,25(ОН)₂D. Основная причина исключения 1,25(ОН)₂D в качестве диагностического показателя заключается в коротком периоде его полураспада, составляющем 6–8 ч, что приводит к значительным суточным колебаниям концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения 25(ОН)D составляет 3 нед. Кроме того, при различных заболеваниях, а также при беременности уровень 1,25(ОН)₂D может быть повышен, несмотря на фактический дефицит витамина D [16]. Результаты недавнего клинического отчета [17] показали, что бессывороточный и сывороточный биодоступный 25(ОН)D, но не общий 25(ОН)D являются наиболее надежными маркерами для оценки статуса витамина D.

Кальцитриол инициирует сигнальный каскад путем связывания с ядерным рецептором витамина D (VDR), который образует гетеродимер с рецептором ретиноевой кислоты X (RXR), и затем связывается с определенными последовательностями ДНК (VDREs — vitamin D response elements, элементы ответа витамина D), регулируя транскрипцию нескольких генов [15]. VDR кодируется большим геном, локализованным на хромосоме 12q12q–q14, и включает две промоторные области, восемь белок-кодирующих экзонов и шесть нетранслируемых экзонов (1a–1f) [18]. VDR обнаружен почти во всех клетках человека (включая иммунные клетки) [19]. Витамин D, помимо гемостаза кальция и метаболизма костей, участвует в модуляции клеточного роста, антипролиферативных, противовоспалительных, иммуномодулирующих процессах [20, 21].

Иммуномодулирующее действие витамина D

Витамин D влияет как на врожденную, так и адаптивную иммунную систему через VDR. Функциональный VDR был идентифицирован почти во всех иммунных клетках, включая антигенпрезентирующие клетки и Т-лимфоциты, что является косвенным доказательством действия витамина D на иммунную систему [22, 23]. Иммунные клетки, особенно антигенпрезентирующие клетки (активированные макрофаги и дендритные клетки), экспрессируют фермент 1α-гидроксилазу и, таким образом, могут синтезировать и секретировать кальцитриол под действием интерферона-гамма (IFN-γ) [24, 25]. Иммуномодулирующие эффекты витамина D зависят от способности его биологически активной формы кальцитриола регулировать экспрессию генов, участвующих в пролиферации, дифференцировке и функционировании клеток [19, 26, 27].

Кальцитриол подавляет адаптивные иммунные реакции, способствуя индукции иммунологической толерантности, и оказывает противовоспалительное действие посредством следующих механизмов:

• ингибирует дифференцировку, созревание и функцию дендритных клеток (DC), препятствуя их действию в качестве зрелых антигенпрезентирующих клеток [28, 29];
• стимулирует образование дефензинов и способствует дифференцировке и активации макрофагов, повышает их антимикробную активность, усиливая хемотаксис и фагоцитоз [30];
• стимулирует Т-клетки за счет снижения поверхностной экспрессии молекул МНС класса II (молекулы основного класса гистосовместимости) и способствует сдвигу поляризации макрофагов от провоспалительного фенотипа (М1, или «классически активированных» макрофагов») в сторону противовоспалительного (М2, или альтернативно-ассоциированных макрофагов);
• ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами [31–34];
• оказывает прямое ингибирующее действие на дифференцировку В-клеток и выработку иммуноглобулинов [35, 36];
• нормализует выработку регуляторных Т-клеток, поляризацию Th-клеток, увеличивая количество Th₂-клеток и ингибируя выработку Th₁- и Th₁₇-клеток, тем самым стимулируя сдвиг Т-клеток от «эффекторного» к «регуляторному» фенотипу [37, 38];
• предотвращает гиперактивацию CD8⁺ Т-клеток, снижает секрецию IFN-γ и фактора некроза опухоли (TNF-α) [39];
• регулирует выработку цитокинов иммунными клетками, увеличивая выработку противовоспалительных цитокинов [интерлейкина (IL) -4, IL-10] и уменьшая синтез провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL6, IL-17, IL-22, TNF-α, IFN-γ) [40, 41].

Иммуномодулирующее действие кальцитриола, а именно стимуляция индукции иммунной толерантности и Т-клеточной анергии, нарушение активности В-клеток и выработки антител, а также снижение воспалительного ответа предполагает терапевтический потенциал витамина D при аутоиммунных заболеваниях, включая СД1. Витамину D, вероятно, принадлежит важная роль в снижении риска аутоиммунных заболеваний и улучшении их течения.

Показано, что дефицит витамина D у мышей NOD в молодом возрасте приводит к более высокой заболеваемости и раннему развитию СД1 [42]. Кальцитриол и его аналоги предотвращают развитие СД у мышей NOD, особенно при введении его в раннем возрасте, до иммуноопосредованной атаки на бета-клетки [43, 44]. Возможно остановить прогрессирование заболевания при введении кальцитриола в более старшем возрасте и в более поздней фазе заболевания [45]. C. Mathieu и соавт. показали, что длительное лечение высокими дозами кальцитриола (5 мкг/кг), который вводили ежедневно или через день, приводило к снижению частоты СД у мышей NOD, не вызывая серьезных побочных эффектов [44]. S. Gregori и соавт. [45] обнаружили, что кратковременное введение мышам NOD аналога кальцитриола способствует подавлению продукции IL-12 и IFN-γ, останавливает инфильтрацию островков поджелудочной железы Th₁-клетками, увеличивает количество регуляторных T-клеток CD4⁺ и CD25⁺ в лимфатических узлах поджелудочной железы и тем самым сдерживает развитие СД. У мышей NOD, получавших кальцитриол, выявлено значительное изменение профиля секреции цитокинов с Th₁ (IFN-γ) на Th₂ (IL-4) [37]. Кроме того, дендритные клетки, подвергшиеся воздействию кальцитриола или его аналога ТХ527, изменяют характер ответа GAD65 — специфических клонов Т-клеток, ингибируя пролиферацию и способствуя апоптозу [46]. T. Takiishi и соавт. [47] показали, что у мышей NOD, получавших диету, обогащенную витамином D₃ (800 МЕ/день) в течение всей жизни (от 3 до 35 нед.), частота развития СД была значительно ниже, содержание инсулина в поджелудочной железе выше, чем у животных контрольной группы.

Воспаление играет важную роль в патогенезе СД1, способствуя дисфункции бета-клеток и апоптозу, через цитокины и хемокины, продуцируемые как бета-клетками, так и иммунными клетками [48]. Кальцитриол повышает уровень антиапоптотического белка А20 и снижет продукцию IL-6, синтез азота и экспрессию молекул МНС класса I в изолированных островках поджелудочной железы человека, подвергающихся воздействию таких противовоспалительных цитокинов, как IL-1β, TNF-α, IFN-γ [48]. Z. Wei и соавт. [49] установили, что ассоциация VDR с хроматин-ремоделирующим комплексом (PBAF) усиливает VDR-зависимую транскрипционную программу и приводит к снижению индуцированного цитокинами провоспалительного ответа бета-клетками, а также к сохранению их функции и у человека, и у мышей NOD.

Роль дефицита витамина D в патогенезе сахарного диабета 1-го типа

Большое количество работ указывает на роль витамина D в функционировании бета-клеток и секреции инсулина. A.W. Norman и соавт. [50] впервые продемонстрировали, что дефицит витамина D подавляет секрецию инсулина в поджелудочной железе, выделенной у крысы. Обнаружено, что бета-клетки поджелудочной железы человека способны экспрессировать как 1α-гидроксилазу, так и VDR [51, 52]. VDR выявлены в промоторе гена человеческого инсулина [53]. По данным P.M. Bourlon и соавт. [54], кальцитриол способствует биосинтезу инсулина de novo и ускоряет трансформацию проинсулина в инсулин в островках поджелудочной железы крыс. Введение витамина D мышам и кроликам с его дефицитом приводит к устранению нарушений в секреции инсулина [50–56]. Это свидетельствует, что витамин D и его аналоги могут защищать бета-клетки от иммуноопосредованной атаки, способствуя переходу Th₁-клеток в Th₂-клетки, уменьшая инфильтрацию островков поджелудочной железы Th₁-клетками, а также уменьшая вызванное цитокинами повреждение бета-клеток.

Различные полиморфизмы генов, участвующие в метаболизме витамина D, особенно те, которые кодируют гидроксилазы витамина D, VDBR и VDR, могут влиять на риск развития СД1. В 2007 г. E. Ramos-Lopez и соавт. [57] выявили ассоциацию однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) в гене CYP2R1, кодирующем 25-гидроксилазу витамина D у пациентов с СД1, и уровнем 25(ОН)D в сыворотке, на основании чего они предположили, что аллель G SNP rs10741657 предрасполагает к развитию СД1, тогда как аллель А того же SNP обеспечивает защиту от развития заболевания. В другом исследовании установлена значительная связь между SNP rs10741657 и rs12794714 в гене CYP2R1 и риском развития СД1 [58]. В крупном исследовании случай – контроль, проведенном в Великобритании, в котором участвовали 7854 пациента с СД1 и 8758 здоровых людей, обнаружена связь между двумя однонуклеотидными полиморфизмами (rs10877012 и rs4646536) в гене CYPB1, кодирующем 1α-гидроксилазу витамина D, с СД1 [59]. Авторы также сообщили, что GG-генотип CYP2R1 (SNP rs10741657) или СС-генотип CYP27B1 (SNP rs10877012) повышает риск развития СД1 [60]. У людей, имеющих оба генотипа, риск развития СД1 был значительно выше, чем у лиц только с одним генотип, что указывает на потенциальный синергизм между GG-генотипом CYP2R1 и СС-генотипом CYP27B1 при определении риска развития СД1. Кроме того, уровень 25(ОН)D в сыворотке крови был значительно ниже у людей с GG-генотипом CYP2R1 и CC-генотипом CYP27B1 по сравнению с лицами, обладающими генотипами AA CYP2R1 и AA CYP27B1 соответственно. Однако датские исследователи не обнаружили связи между SNP CYP2R1 и CYP27B1 (rs10741657 и rs4646536 соответственно) и риском развития СД1 у детей [61].

Предполагают потенциальную роль полиморфизмов гена VDR в патогенезе СД1. Крупное исследование TEDDY провели J.M. Norris и соавт. [62] (2004–2010). Обследовано 424 788 новорожденных (в 6 штатах США и 5 странах в Европе). По результатам первичного скрининга в исследование было включено 8676 детей с повышенным риском развития СД1 (наличие у детей а/т GADA, IAA, IA-2A) с родственниками первой линии с СД1 и без родственников первой линии с СД 1. Исследование начато у детей в возрасте 4 мес. и продолжалось 6 лет. Проанализирован полиморфизм в генах VDR, CYP24A, CYP27B1, GC, RXR. Недостаток витамина D 25(ОН) выявлен у 42 % детей в исследовании TEDDY и у 22–67 % детей, у которых развился СД1. Наиболее высокие концентрации витамина D 25(ОН) в плазме и низкий риск развития СД1 зафиксированы у детей при наличии минорного аллеля рецептора витамина D — VDR rs7975232. J.M. Norris и соавт. показали, что более высокие уровни 25(ОН)D способствуют снижению возможного аутоиммунного повреждения островкового аппарата поджелудочной железы у детей с генетической предрасположенностью к развитию СД1. В недавнем исследовании было обнаружено, что более высокие уровни 25(ОН)D в пуповинной крови являются благоприятным прогностическим показателем снижения риска развития СД1 у детей, гомозиготных по генотипу VDR rs11568820 G/G [63]. N. Habibian и соавт. [64] продемонстрировали связь между повышенным риском СД1 и некоторыми полиморфизмами в гене VDR (особенно Bsm-I и Fok-I), хотя аллели, наиболее предрасполагающие к развитию СД1, все еще окончательно не определены. Достаточный уровень 25(ОН)D в сыворотке (≥30 нг/мл) и некоторые генотипы SNP (TaqI и BsmI) в гене VDR были взаимосвязаны с повышенным уровнем С-пептида у пациентов с вновь выявленным СД1, что, вероятно, способствует сохранению функции остаточных бета-клеток поджелудочной железы [64]. Результаты исследований свидетельствуют, что SNP в генах, важных для синтеза, транспорта и действия витамина D, могут влиять на риск развития СД1.

Уровень витамина D у больных сахарным диабетом 1-го типа

В последние десятилетия наблюдается рост распространенности и частоты дефицита витамина D и СД1 [3, 7, 65–67]. Исследовательская группа DIAMOND установила более высокую заболеваемость СД1 (данные собирали с 1990 по 1994 г.) в странах, расположенных на более высокой широте (с низким уровнем ультрафиолетового излучения). В Финляндии число случаев, впервые выявленного СД1, составляет 36,5 на 100 000 населения в год, в Швеции — 27,5/100 000, в Норвегии — 21,2/100 000 [68]. Некоторые исследования продемонстрировали сезонную картину дебюта СД1: повышенная заболеваемость зимой, ранней весной и поздней осенью с паузой в летнее время [69–71]. S.D. Mohr и соавт. [71] обнаружили, что низкая интенсивность ультрафиолетового излучения способствовала более высокой заболеваемости СД1 в детском возрасте. Кроме того, авторы показали постепенный рост заболеваемости СД1 в Финляндии (с 18 на 100 000 населения в 1965 г. до 64 на 100 000 в 2005 г.), который, по их мнению, был ассоциирован с внедрением в медицинскую практику официальных государственных рекомендаций по постепенному сокращению ежедневного потребления витамина D [71]. У пациентов с вновь выявленным СД1 уровни 25(ОН)D были значительно ниже, чем у здоровых людей [72–75]. По данным исследования, проведенного в Швеции, в котором приняли участие 459 пациентов с СД1 в возрасте 15–34 лет, содержание 25(ОН)D в крови у них было значительно ниже, чем у пациентов контрольной группы [92]. Аналогичные результаты были получены исследователями в Индии, Италии, Катаре, Кувейте [73–76]. В Швейцарии у 129 детей и подростков с СД1 в 60,5 % случаев был выявлен дефицит витамина D и в 26,4 % случаев обнаружена недостаточность витамина D [77].

Влияние витамина D на течение сахарного диабета 1-го типа: эпидемиологические данные

Проблема дефицита витамина D у пациентов с СД1 известна, но не до конца ясно, является ли недостаточная концентрации витамина D триггером СД1 или следствием заболевания. По данным литературы, влияние витамина D на риск развития СД1, вероятно, зависит от возраста пациента [78]. Когортное исследование, проведенное в Норвегии, в которое были включены 29 072 пациентки, показало, что уровень 25(ОН)D во время беременности был значительно ниже у женщин, у детей которых развился СД1 в течение первых 15 лет жизни [79]. Кроме того, у беременных c уровнем 25(ОН)D в I триместре ≤21,6 нг/мл риск развития СД1 у детей оказался выше в два раза. R. Jacobsen и соавт. [80] выявили значительный риск развития СД1 (в 1,5–2 раза выше) у детей в возрасте до 14 лет, матери которых не употребляли во время беременности маргарин, обогащенный витамином D, по сравнению с детьми, матери которых его использовали. Однако M.E. Miettinеn и соавт. [81] не обнаружили значительных различий в уровне 25(ОН)D во время беременности у матерей, у детей которых впоследствии (к семи годам) развился СД1, по сравнению с женщинами в контрольной группе. J.Y. Dong и соавт. [82] не выявили существенной связи между приемом женщинами витамина D во время беременности и риском развития СД1 у их потомства. K. Silvis и соавт. [83] установили, что прием витамина D во время беременности не влияет на риск развития СД1 у детей с повышенной генетической предрасположенностью к заболеванию.

Вместе с тем, по данным различных исследований, потребление витамина D в раннем детстве более выраженно влияет на снижение риска развития СД1, чем внутриутробное воздействие этого витамина. Исследование, проведенное в Финляндии, показало, что добавление в рацион детей в течение первого год жизни витамина D способствует снижению частоты развития СД1. Более того, прием витамина D в дозе 2000 МЕ в день снижал риск развития СД1 более значимо (в 4–5 раз), чем прием препарата в дозе менее 2000 МЕ в день [84]. В многоцентровом исследовании EURODIAB 2 выявлено, что прием витамина D с раннего детского возраста (данные собирали с помощью стандартизированных анкет и опросов) способствовал снижению риска развития СД1 в дальнейшей жизни [85]. L.C. Stene и соавт. [86] показали важность сроков приема витамина D в детском возрасте. У детей, получавших в виде добавок масло печени трески в возрасте от 7 до 12 мес., был отмечен более низкий риск развития СД1 по сравнению с детьми, получавшими эти пищевые добавки до 6 мес. Вероятно, это связано с тем, что адаптивная иммунная система не полностью созревает в течение первых месяцев жизни и благоприятный иммуномодулирующий эффект, оказываемый витамином D, отсутствует. Таким образом, у детей в раннем возрасте витамин D защищает от развития СД1. Влияние же витамина D и его добавок во время беременности на риск развития СД1 в настоящее время обсуждается и нуждается в уточнении.

В молодом возрасте витамин D оказывает явное влияние на развитие СД1. Исследование, проведенное E.D. Gorham и соавт. [87] среди военнослужащих США, продемонстрировало, что у лиц, заболевших СД1, за год до выявления заболевания уровень 25(ОН)D был значительно ниже. В другом исследовании у лиц с нормальным уровнем 25(ОН)D (≥100 нмоль/л) вероятность развития СД1 была ниже по сравнению с лицами с уровнем 25(ОН)D <75 нмоль/л [88]. Была также отмечена тенденция более высокого риска СД1 у лиц с наиболее низким уровнем 25(ОН)D.

Недостаток витамина D связан с различными сосудистыми осложнениями СД. В Канаде проведен анализ 14 исследований, в которые вошли 10 007 больных СД1 с диабетической ретинопатией. Выявлена статистически значимая достоверная связь между выраженностью дефицита витамина D и диабетической ретинопатией [89]. Проспективное исследование EURODIAB, включавшее 532 пациента с СД1 в возрасте 40 ± 10 лет, показало, что чем выше уровень 25(ОН)D, тем ниже частота макроальбуминурии. Между уровнем витамина D и другими сосудистыми осложнениями — микроальбуминурией, непролиферативной и пролиферативной ретинопатией — связь отсутствовала [90]. В исследовании, проведенном в Японии, в котором приняли участие 75 пациентов с СД1 и диабетической ретинопатией, не выявлено зависимости между уровнем витамина D и осложнениями СД1 [91].

Витамин D в качестве адъювантной терапии сахарного диабета 1-го типа

По данным многочисленных исследований, витамин D у пациентов с СД1 позитивно влияет на сохранение остаточной функции бета-клеток поджелудочной железы и контроль гликемии [92, 93]. У наблюдаемых пациентов выявлены более высокий уровень стимулированного С-пептида натощак и/или более низкая суточная доза инсулина. A. Mishra и соавт. [94] у пациентов с СД1, получавших дополнительно к инсулинотерапии витамин D, наблюдали тенденцию к более медленному снижению остаточной функции бета-клеток поджелудочной железы. Кроме того, прием кальцидиола способствовал значительному подавлению аутоагрессии и оказывал защитное действие на функцию бета-клеток [95]. M.A. Gabbay и соавт. [96] продемонстрировали, что ежедневная добавка к инсулину холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 12 мес. способствовала значительному увеличению количества регуляторных Т-клеток у пациентов с недавно выявленным СД1 (длительность заболевания менее 6 мес.). Уровень HbA1c через 6 мес., а также титров антител к GAD65 через 18 мес. значительно снижался в группе пациентов, принимавших кальциферол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Два ретроспективных исследования, проведенных среди пациентов с СД1, показали, что трехмесячная адъювантная терапия холекальциферолом в различных дозах (от 400 до 6000 МЕ/день) привела к улучшению показателей гликемии и снижению уровня HbA1c после лечения [93, 95]. R.P. Panjiyar и соавт. [97] в проспективном исследовании установили, что добавка холекальциферола в дозе 3000 МЕ в день в качестве адъювантной терапии в течение 12 мес. приводит к улучшению показателей гликемии и более медленному снижению остаточной функции бета-клеток у детей с СД1. При завершении исследования у детей были более низкие средние уровни глюкозы натощак, уровня HbA1c и общие суточные дозы инсулина, а также более высокие средние уровни стимулированного С-пептида по сравнению с пациентами контрольной группой, получавшими только терапию инсулином. Важно, что средние уровни 25(ОН)D в сыворотке у больных СД1 оставались в достаточном диапазоне (>30 нг/мл) на всех последующих визитах.

Однако в других исследованиях не выявлено существенных изменений в течении СД1 при добавлении витамина D к инсулинотерапии. Так, E.M. Shih и соавт. [98] сообщили, что применение холекальциферола в дозе 20 000 МЕ в неделю в течение 6 мес. не влияло на уровень HbA1c, суточную потребность в инсулине. В 2017 г. R. Perchard и соавт. [99] показали, что однократная пероральная доза холекальциферола 100 000 или 160 000 МЕ не приводила к каким-либо значительным различиям в уровне HbA1c у детей с дефицитом витамина D и СД1. Авторы предположили, что одна высокая доза перорального холекальциферола не могла поддержать остаточные уровни 25(ОН)D в сыворотке крови в течение длительного периода наблюдения.

В других исследованиях было установлено, что у пациентов с СД1 при использовании холекальциферола в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 наблюдались защитные эффекты в отношении функции бета-клеток поджелудочной железы. В исследование S. Niinisto и соавт. [100], посвященное прогнозированию и профилактике СД в Финляндии, были включены 7782 ребенка с HLA-предрасположенностью к СД1. Авторы показали, что повышение соотношения в сыворотке крови арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в возрасте 3 мес. и более высокое соотношение омега-6/омега-3 в возрасте 6 мес. достоверно ассоциированы с повышенным риском развития СД1. В экспериментальной работе X. Bi и соавт.[101] продемонстрировали, что добавка в рацион мышей NOD омега-3 снижает частоту развития тяжелого СД и уровень провоспалительных цитокинов. По данным ретроспективного исследования, прием во время беременности, а также в течение первого года жизни масла печени трески (большое количество витамина D и омега-3) снижает риск развития СД1 в более позднем возрасте, что предполагает синергетический эффект витамина D и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот [86, 102].

В исследованиях последнего десятилетия установлено, что действие витамина D связано не только с регуляцией гомеостаза кальция и фосфора, но и с его противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами.

Увеличивается количество доказательств, что дефицит витамина D может играть роль в патогенезе развития СД1. Потребление витамина D в достаточном количестве, особенно в раннем детстве, позволит снизить риск развития СД в более позднем возрасте. Таким образом, своевременное выявление и устранение дефицита витамина D в течение первых лет жизни у детей с высоким генетическим риском развития СД1, возможно, может предотвратить развитие этого заболевания в будущем. С 2019 г. Научно-консультативный комитет Великобритании (SCAN) рекомендует потребление витамина D с пищей в дозе 400 МЕ в день для населения в возрасте от четырех лет и старше с учетом распространенности дефицита витамина D на глобальном уровне [103]. Американское общество эндокринологов рекомендует минимальное потребление витамина D в дозе 400 МЕ в день для детей (до года) и 600 МЕ в день для детей, подростков и взрослых [104].

Таким образом, потенциальная способность витамина D восстанавливать иммунотолерантность, противодействовать аутоиммунному ответу, замедлять или останавливать прогрессирование заболевания, сохранять массу и функцию остаточных бета-клеток и улучшать гликемический контроль служит основанием для проведения исследований с целью изучения препарата в качестве адъювантной терапии при СД1. Индивидуальная реакция организма на прием витамина D зависит от таких факторов, как базовый статус витамина D, процентное содержание жира в организме, пол, этническая принадлежность, генетические факторы, прием медикаментов [105, 106]. Позитивное иммунологическое действие витамина D при аутоиммунных заболеваниях может наблюдаться только при достижении уровней 25(ОН)D в сыворотке крови выше необходимых для нормального состояния костей (≥30 нг/мл). Полиморфизмы генов в гидроксилазах витамина D, VDBP и VDR необходимо дополнительно изучать для оценки их влияния на статус витамина D и оказываемые им эффекты. Это позволит идентифицировать группы больных, которым могут потребоваться более высокие дозы витамина D для достижения желаемых целевых уровней 25(ОН)D в сыворотке крови с целью профилактики и лечения СД1.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. Е.В. Мишарина, М.И. Ярмолинская, Е.И. Абашова — концепция и дизайн обзора, написание текста рукописи; Е.В. Мишарина, Е.И. Абашова — сбор и обработка материала.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Исследование выполнено в рамках темы ФНИ № АААА- А19-119030490046-1.

Об авторах

Елена Владимировна Мишарина

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: mishellena@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0276-7112
SPIN-код: 7350-5674
Scopus Author ID: 386281
ResearcherId: К-2720-2018

канд. мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Мария Игоревна Ярмолинская

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова

Автор, ответственный за переписку.
Email: m.yarmolinskaya@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6551-4147
SPIN-код: 3686-3605
Scopus Author ID: 7801562649
ResearcherId: P-2183-2014

д-р мед. наук, профессор, профессор РАН

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; Санкт-Петербург

Елена Ивановна Абашова

Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта

Email: abashova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2399-3108
SPIN-код: 2133-0310
Scopus Author ID: 36503679200
ResearcherId: J-5436-2018

канд. мед. наук

Россия, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3

Список литературы

Дополнительные файлы