Заместительная гормональная терапия в реабилитации больных раком эндометрия после радикального лечения
- Авторы: Михайлюк Г.И.1, Урманчеева А.Ф.1, Ульрих Е.А.1
-
Учреждения:
- Медицинская академия последипломного образования
- Выпуск: Том 53, № 4 (2004)
- Страницы: 53-58
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 15.11.2004
- Статья одобрена: 17.11.2021
- Статья опубликована: 15.11.2004
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/88647
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD88647
- ID: 88647
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Рассмотрена возможность применения заместительной гормональной терапии для реабилитации больных, страдающих постовариоэктомическим синдромом, возникшим вследствие радикального лечения рака эндометрия.
Приведены данные собственного исследования по оценке приемлемости и эффективности различных препаратов ЗГТ для коррекции постовариоэктомического синдрома у больных раком эндометрия.
Полный текст
Рак эндометрия (РЭ) занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости женщин и первое место среди злокачественных опухолей женских гениталий. В 25% случаев РЭ регистрируется у пациенток в пременопаузе, а у 5% — моложе 40 лет. Таким образом, около трети больных раком тела матки находится в трудоспособном возрасте [1].
Несомненные достижения научной и практической онкологии на современном этапе позволяют добиться высоких показателей пятилетней выживаемости пациенток (при I стадии — более 90%) [2]. Условно заболевание приближается к курабельному. И если на первом плане — задача радикального, в основном хирургического лечения, то после его завершения остро возникает проблема качества жизни. Одна из них — постовариэктомический синдром (ПОЭС) вследствие выключения функции яичников, характеризующийся вегетативно-сосудистыми, психоэмоциональными и обменно-эндокринными нарушениями. Поэтому в последние годы целью терапии является не только сохранение жизни, но также и качества жизни пациента. Все большее внимание привлекает серьезность постовариэктомических расстройств у онкогинекологических больных, что диктует необходимость поиска адекватных методов коррекции.
Учитывая генез расстройств у женщин с ПОЭС, единственным патогенетически обоснованным методом лечения является в настоящее время заместительная гормональная терапия (ЗГТ).
Длительное время оставался дискуссионным вопрос о возможности применения ЗГТ больным РЭ после радикального лечения.
Результаты проведенных в мире немногочисленных исследований показали отсутствие увеличения риска развития рецидива РЭ на фоне ЗГТ и даже увеличение продолжительности безрецидивного периода в группе этих больных (табл. 1).
Таблица 1. Опыт ЗГТ пациенткам после лечения РЭ*
Автор | Год | Число больных | Стадии заболевания |
Creasman W. | 1986 | 221 | I |
Lee R. | 1990 | 44 | I |
Chapman J. | 1996 | 62 | I—II |
Suriano K. | 1999 | 130 | I—III |
Ни в одном исследовании не отмечено увеличения риска рецидива РЭ.
Так, W. Creasman W. [3] еще в 1986 г. по ретроспективным материалам 221-й больной РЭ не обнаружил увеличения риска рецидивирования в группе получавших ЗГТ — 2,1% по сравнению с пациентками без ЗГТ, у которых частота рецидивирования была даже выше — 14,9%.
Аналогичные данные получены Lee R. et al.[4] среди 44 больных РЭ, получавших ЗГТ. За период наблюдения (в среднем 64 месяца) в группе ЗГТ не было рецидивов заболевания, тогда как в группе без ЗГТ — зарегистрировано 8 рецидивов (8%). В исследовании Chapman J. et al. [5] также не было достоверных различий в длительности безрецидивной выживаемости в группах использовавших и не применявших ЗГТ.
Схожие результаты получены Suriano К. et. al. [6], наблюдавших с 1984 по 1998 гг. 130 больных РЭ (I, II и III стадиями), получавших ЗГТ в среднем 83 месяца. У большинства пациенток (83%) была I стадия заболевания, причем у 50% — lb стадия. Контрольная группа насчитывала 119 пациенток, не получавших ЗГТ. Выживаемость в среднем не отличалась в обеих группах. Однако безрецидивный период среди больных, получавших ЗГТ, был значительно выше (82 месяца), чем в контрольной группе (63 месяца). Частота рецидивов в группе ЗГТ также была ниже (1,4%) в отличие от 14,3% в группе без ЗГТ.
Сведения, представленные на 10-ом Международном Конгрессе по менопаузе (июнь 2002 г., Берлин), также не исключают возможность применения ЗГТ у пролеченных больных РЭ ранних стадий. Так, данные Центра менопаузы во Флоренции (Италия) продемонстрировали отсутствие рецидивов РЭ в группе ЗГТ (n=14) за период от 2 месяцев до 10 лет (в среднем 55 месяцев), при этом не отмечено ни одного летального случая, а также не возникло никаких
интеркуррентных заболеваний [7] и было достигнуто полное купирование симптомов ПОЭС у всех пациенток. Аналогичные результаты продемонстрировали и другие авторы [8, 9].
Продолжается международное рандомизированное (двойное слепое) исследование, результаты которого предполагают окончательно определить возможность применения ЗГТ при РЭ [10], и по имеющимся уже предварительным данным в ходе программы не выявлено отрицательного эффекта ЗГТ.
Таким образом, по результатам всех известных проведенных в мире исследований — РЭ в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для применения ЗГТ [3, 4, 5, 6]. Целью исследования явилось определение возможности применения и оценка эффективности заместительной гормонотерапии в коррекции ПОЭС у больных раком эндометрия.
Материалом исследования послужили данные 74-х пациенток, получивших лечение в онкогинекологическом отделении Ленинградского областного онкологического диспансера с гистологически верифицированным РЭ в различные сроки после радикального хирургического или комбинированного лечения, находящиеся в состоянии клинической ремиссии (2001—2003 гг.).
Пациентки были разделены на 2 группы:
- больные, получающие ЗГТ (54 пациентки);
- контрольная группа — 20 пациенток, которым ЗГТ не проводилась.
Рандомизация в целях включения в отдельные группы осуществлялась конвертным методом с учетом противопоказаний к ЗГТ.
ЗГТ проводилась 54 пациенткам в следующих вариантах:
- препарат индивина (Орион, Финляндия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерат 1 мг/сут и медроксипрогестерона ацетата 2,5 мг/сут, ежедневно получали 20 пациенток;
- препарат климодиен (Шеринг, Германия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 2 мг/сут и диеногеста 2 мг/сут, ежедневно получали 14 пациенток;
- препарат ливиал (Органон, Голландия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих активного вещества тиболона 2,5 мг/сут, ежедневно получали 12 пациенток;
- препарат мегейс (Бристол-Майерс- Сквибб, США) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих медроксипрогестерона ацетата 20 мг, ежедневно получали 8 пациенток.
Заместительная гормонотерапия проводилась в непрерывном режиме. Длительность лечения в среднем составила 7,6 месяца (от 6 до 18 мес). Возраст больных варьировал от 31 до 55 лет и в среднем составил 45,1±0,7 лет. Все пациентки до проведения хирургического лечения имели сохраненную менструальную функцию (табл. 2).
Таблица 2.Характеристика пациенток, принимавших ЗГТ
Параметры | Значения |
Индивина (n=20 ) |
|
Средний возраст, лет | 44,6 + 0,7 |
Средний послеоперационный период, мес | 14 + 1,2 |
Средний ММИ до лечения, баллы | 36,8 + 2,35 |
Средний ММИ через 6 мес, баллы | 12,9 + 1,0 |
Климодиен (n= 14) |
|
Средний возраст, лет | 45,7 +/- 1,5 |
Средний послеоперационный период, мес | 13,4 +/- 2,2 |
Средний ММИ до лечения, баллы | 28,5 +/- 2,2 |
Средний ММИ через 3 мес, баллы | 17,1 +/- 2,2 |
Ливиал (п=12) |
|
Средний возраст, лет | 44,8 +/- 0,9 |
Средний послеоперационный период, мес | 14,1 +/- 2,9 |
Средний ММИ до лечения, баллы | 33,8 +/- 3,1 |
Средний ММИ через 6 месяцев, баллы | 2,3 +/- 0,7 |
Мегейс (n=8 ) |
|
Средний возраст, лет | 49,8 +/- 1,7 |
Средний послеоперационный период, мес | 18,5 +/- 2,8 |
Средний ММИ до лечения, баллы | 33,4 +/- 4,1 |
Средний ММИ через 6 мес, баллы | 16,25 +/- 2,75 |
На момент включения больных РЭ в исследование, а также через 3 и 6 месяцев осуществлялась оценка выраженности проявлений ПОЭС и их динамики в процессе наблюдения по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ) при осмотре и опросе с помощью специально разработанных анкет. На момент включения в исследование, а также через 3 и 6 месяцев, проводились следующие клинико-лабораторные исследования: гинекологический осмотр, цитологический контроль, обследование молочных желез, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, определение липидного спектра крови энзимоколориметрическим методом, коагулограмметрия, определение уровня гонадотропинов, ФСГ и ЛГ иммуноферментным методом и эстрадиола радиоиммунологическим методом.
Результаты исследования
У всех 74-х пациенток выявлены проявления ПОЭС различной степени выраженности: в 50% случаев отмечены проявления слабой степени выраженности, в 40% — умеренной, в 10% — тяжелой степени.
В структуре расстройств доминировали нейровегетативные нарушения (приливы жара, потливость, головные боли, сердцебиение), при этом умеренной степени выраженности — в 25% случаев, тяжелой — в 10%.
Отмечены не только раннее появление и тяжесть нейровегетативных симптомов ПОЭС, но и темпы нарастания выраженности, скорость развития данных расстройств, что усугубляло течение психоэмоциональных нарушений у больных РЭ. Психоэмоциональные нарушения в обследуемой группе больных проявлялись раздражительностью, потерей сна, снижением памяти, внимания, мнительностью, эмоциональной неустойчивостью. На момент включения больных в исследование данные расстройства по степени тяжести были ведущими, у 60% пациенток они преобладали над вегетососудистыми нарушениями. Слабая степень выраженности симптомов наблюдалась у 40% пациенток, умеренная — в 55% и тяжелая — у 5% пациенток.
Для анализа полученных данных существенно, что возникновение и развитие эмоционального дистресса у больных РЭ, по нашему мнению, происходит уже в процессе лечения основного заболевания. Сообщение об онкологическом заболевании является пусковым механизмом возникновения психологического кризиса у больной. Психологические аспекты состояния больных РЭ в послеоперационном периоде усугубляются внутренними переживаниями женщины, связанными с утратой органа. Для таких больных характерны чувство потери женственности, а вследствие этого переживания неполноценности и ущербности, чувство угрозы для жизни и страх перед возможной социальной изоляцией, что особенно тяжело переживают женщины переходного возраста.
Таким образом, отмечено, что психоэмоциональные расстройства в клинической картине ПОЭС у больных РТМ занимают значительное место и привлекают внимание частотой развития и тяжестью проявлений.
Течение психоэмоциональных нарушений усугублялось возникновением у больных РЭ различных сексуальных расстройств, обусловленных нарастающими атрофическими изменениями в нижних отделах мочеполовой системы. Урогенитальные нарушения у данной категории больных не были отсроченными и развивались параллельно с нейровегетативными и психоэмоциональными симптомами ПОЭС. Клинические проявления урогенитальных нарушений выражались в симптомах атрофического кольпита и формировании уретрального синдрома, сопровождающихся характерными жалобами на частые болезненные и непроизвольные мочеиспускания, стрессорное недержание мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, никтурию, а также сухость, зуд и выделения из влагалища, носящие длительный, рецидивирующий и упорный характер, кровянистые выделения при половых контактах, различные сексуальные нарушения, вплоть до невозможности половой близости (диспареунии). У 69% пациенток отмечались умеренно выраженные обменно-трофические расстройства, а у 10% — тяжелые.
Одним из факторов, влияющих на степень выраженности данных проявлений, является характер радикального лечения больных РЭ, включающий в себя хирургическое лечение и нередко послеоперационную лучевую терапию. Поражения органов малого таза, в частности прямой кишки, мочевого пузыря и влагалища, развивающиеся в связи с применением комбинированного лечения РЭ, усугубляют течение обменно-трофических процессов, обусловленных острым дефицитом эстрогенов при ПОЭС.
Изучение выраженности и структуры проявлений ПОЭС у больных РЭ с учетом длительности послеоперационного периода выявило, что наибольшая выраженность синдрома наблюдается в течение первого года после выключения функции яичников и в его структуре преобладают проявления нейровегетативного характера, а психоэмоциональные и обменно-трофические расстройства практически равны по значимости.
Однако через год и более после овариэктомии выраженность нейровегетативных симптомов снижается, психоэмоциональные изменения длительное время носят стойкий характер, а степень выраженности обменно-трофических расстройств постепенно прогрессирует.
Изучение динамики проявлений ПОЭС свидетельствует о достоверном уменьшении выраженности расстройств в группе больных, получающих ЗГТ, что отразилось снижением показателей ММИ (табл. 2).
Уже в течение первых 3—4 недель применения препаратов ЗГТ отмечалось исчезновение таких вегетососудистых проявлений ПОЭС, как приливов жара, головных болей, потливости, сонливости. Через 6 месяцев применения ЗГТ у 90% пациенток полностью купировались вегетососудистые нарушения, а у 10% — остались лишь слабые их проявления.
Нормализация нейровегетативных реакций на фоне ЗГТ у больных РЭ частично предопределила положительную динамику психоэмоционального состояния данной группы пациенток.
Таблица 3. Изменение липидного спектра крови на фоне ЗГТ
Показатели, ммоль/л | До лечения | Через 6 мес ЗГТ | Через 6 мес в группе контроля |
Холестерин | 5,80±0,22 | 5,1±0,23 | 6,10±0,12 |
Триглицериды | 1,52±0,17 | 1,15±0,10 | 1,68±0,14 |
хс-лпвп | 1,47±0,07 | 1,54±0,16 | 1,34±0,11 |
хс-лпнп | 3,57±0,52 | 3,56±0,10 | 5,26±0,36 |
Атерогенный индекс | 3,41±0,45 | 2,8±0,13 | 4,35±0,32 |
Значимая динамика психоэмоциональных проявлений ПОЭС отмечалась через 4—6 недель, т. е. после исчезновения на фоне ЗГТ части нейровегетативных симптомов. На фоне ЗГТ выраженность указанных симптомов у больных РЭ с ПОЭС уменьшилась на 60%. Проведение ЗГТ способствовало снижению тревожности, мнительности, устранению раздражительности, навязчивых идей, стабильности настроения, аппетита, улучшению сна, памяти, повышая в целом работоспособность, качество жизни данной категории больных.
Наряду с нормализацией вегетососудистых реакций и улучшением психоэмоционального состояния, отмечалась положительная динамика в снижении степени выраженности урогенитальных расстройств за счет исчезновения дизурических явлений, сухости влагалища, недержания мочи, никтурии. Снижение показателей ММИ на фоне ЗГТ свидетельствует об уменьшении обменно-трофических изменений на 48%. Уменьшение нейровегетативных проявлений и стабилизация эмоционально-психического состояния, исчезновение уродинамических расстройств на фоне ЗГТ способствовали восстановлению либидо, коитальной, а затем и сексуальной активности, что тесно связано с восстановлением социальной адаптации женщины.
В группе сравнения проявления постовариоэктомического синдрома носили упорный характер с тенденцией к расширению симптоматики и нарастанию степени выраженности.
Следует отметить, что в целом применяемые режимы, а также отдельные препараты комбинированной ЗГТ равнозначно эффективны в лечении клинических проявлений ПОЭС (р > 0,05). Чистые гестагены снижают выраженность вегетососудистых проявлений ПОЭС, но мало эффективны при психоэмоциональных и обменно-трофических нарушениях.
Исследование особенностей липидного обмена при ПОЭС у больных РЭ выявило, что на момент включения больных в исследование у 60% больных были клинические проявления нарушений липидного обмена в виде превышения массы тела (ИМТ > 25 кг/м2), т. е. имелось ожирение II—III степени, что свидетельствует о повышенном риске развития сердечно-сосудистой патологии в данной группе пациенток. Известно, что нарушения обмена липопротеидов близко связаны с тромбогенезом и атерогенезом.
Изучение показателей липидного спектра крови у больных РЭ с ПОЭС позволило выявить различные формы дислипопротеидемии, преимущественно IIа и IIЬ типов (ВОЗ), у 93% пациенток и лишь у 7 % — нормолипидемию.
Таким образом, повышение атерогенного потенциала крови отмечено у подавляющего большинства больных, при этом у 2/3 пациенток в сочетании с избыточной массой тела и ожирением.
На основании полученных данных больные РЭ с ПОЭС могут расцениваться как группа высокого риска возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а назначение им ЗГТ является не только лечением уже развившегося симптомокомплекса ПОЭС, но и профилактикой поздних обменно-трофических нарушений.
На фоне ЗГТ у данной категории больных отмечено небольшое снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, атерогенных фракций липопротеидов, а также снижение атерогенного индекса, что указывает на благоприятное влияние ЗГТ (р > 0,05) (табл. 3).
Слабое влияние ЗГТ на липидный спектр пациенток, имеющих изначально обменноэндокринные нарушения, а также отсутствие влияния на свертывающую систему крови, указывает на безопасность в применении этих препаратов у данной категории больных (табл. 4).
Таблица 4.Влияние ЗГТ на свертывающую систему крови
Показатели | Нормы | До лечения | Через 6 мес ЗГТ | Через 6 мес применения мегейса | Группа контроля через 6 мес |
Протромбин, % | 92-109 | 98,80±0,09 | 99,9±1,40 | 101,50±1,50 | 103,50±6,50 |
Фибриноген, г/л | 2-4 | 3,02±0,17 | 2,68±0,10 | 3,10±0,70 | 4,10±0,50 |
АПТВ, сек | 28-38 | 35,10±1,50 | 33,53±0,60 | 40,15±0,35 | 36,05±2,30 |
Тромбиновое время, сек | 14-17 | 15,30±0,30 | 14,60±0,20 | 16,70± 0,01 | 15,80±1,70 |
Следует отметить, что атерогенные фракции липопротеидов и, следовательно, индекс атерогенности в группе контроля оставались повышенными в течение всего периода наблюдения. Кроме того, в данной группе больных отмечена отрицательная динамика показателей ИМТ, выражающаяся в увеличении числа больных с избыточной массой тела и ожирением. В группе больных РЭ, получающих ЗГТ, не отмечено отрицательной динамики показателей ИМТ.
При изучении гормонального спектра крови у больных РЭ с ПОЭС характерным явилось резкое повышение концентрации ФСГ и ЛГ и снижение концентрации эстрадиола, что соответствует универсальной характеристике постовариэктомического состояния. Следует отметить значительные индивидуальные колебания указанных показателей, которые не зависели от длительности постовариэктомического периода и возраста больных.
Нами не отмечено также убедительной зависимости степени выраженности ПОЭС от степени снижения эстрадиола в крови. Вероятно, можно предположить наличие индивидуально низкого порогового уровня эстрадиола, ниже которого падение концентрации уже не влечет за собой изменения выраженности симптомов дефицита эстрогенов.
Однако высокие темпы роста и степень повышения содержания ФСГ и ЛГ, острый дефицит эстрогенов способствуют более раннему возникновению, высокой скорости развития и большей степени выраженности не только ранних, но и поздних постовариэктомических расстройств.
Назначение ЗГТ позволило достигнуть оптимальных уровней эстрадиола в крови, достоверно превышающих его концентрацию до лечения. Не было отмечено достоверных корреляций между степенью повышения содержания эстрадиола в крови и характером используемых препаратов ЗГТ.
На фоне ЗГТ наблюдалось значительное снижение концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, не достигающее, однако, базальных показателей (табл. 5).
Таблица 5.Изменения гормонального спектра крови на фоне ЗГТ
Показатели | До лечения | Через 6 мес ЗГТ | Через 6 мес в группе контроля |
ФСГ, mE/ml | 155,5±0,1 | 56,6±15,6 | 200,0±6,1 |
Л Г, mE/ml | 31,2±1,1 | 19,2±1,9 | 38,8±5,3 |
Эстрадиол, рт/1 | 11,3±0,5 | 34,9±3,5 | 10,2±4,8 |
Прогестерон, nm/1 | 0,2±0,1 | 0,3±1,05 | 0,4±0,2 |
Специального внимания заслуживают данные о характере побочных эффектов при проведении ЗГТ, которые не были длительными, купировались самостоятельно в течение 2—4 недель применения и не требовали отмены препарата.
Наблюдались незначительное нагрубание молочных желез, тошнота, головные боли разной степени выраженности. Указанные побочные эффекты ряд авторов считает не осложнениями лечения, а «синдромом начала терапии» — возможную индивидуальную реакцию организма женщины с выключением функции яичников на изменение уровня эстрогенов в сторону повышения.
Применение прогестагенов до сих пор вызывает споры в связи с побочными явлениями со стороны молочных желез, в том числе с увеличением риска развития РМЖ.
Результаты исследований WHI (Инициатива во имя здоровья женщины) по применению комбинированной ЗГТ, опубликованные в 2002 г., подтверждают рекомендацию не использовать длительных курсов ЗГТ из-за повышения риска развития РМЖ [10].
В нашем исследовании на фоне проведения 6 мес ЗГТ и далее в течение последующих 12—24 мес наблюдения ни у одной больной не отмечено существенных клинико-маммографических изменений в состоянии молочных желез по сравнению с группой контроля (табл. 6).
Таблица 6.Изменение маммографической плотности (МП) под влиянием препаратов ЗГТ через 6 месяцев применения
Препарат ЗГТ | Увеличение МП | Без динамики МП | Уменьшение МП |
Индивина, климодиен | 35% | 60% | 5% |
Ливиал | — | 50% | 50% |
Группа контроля (без применения ЗГТ) | 50% | 50% | — |
Выводы:
- За время проведения ЗГТ (6—18 мес) и в течение последующего периода наблюдения (12—18 мес) в группе обследуемых больных РЭ не отмечено рецидивов заболевания (0/54), тогда как в группе сравнения — у 1 (1/20).
- Препараты заместительной гормонотерапии высокоэффективны в коррекции постовариэктомического синдрома.
- Препараты ЗГТ хорошо переносимы.
- Комбинированная ЗГТ безопасна в применении как в отношении рецидива РЭ, так и в отношении влияния на молочную железу за период применения от 6 до 18 мес.
- Исследованные препараты могут использоваться в реабилитации больных РЭ в целях повышения качества жизни данной группы пациенток.
Об авторах
Галина Ивановна Михайлюк
Медицинская академия последипломного образования
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
кандидат медицинских наук, кафедра онкологии с курсом клинической радиологии
Россия, Санкт-ПетербургАдилия Феттеховна Урманчеева
Медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
профессор, онколог, онколог-гинеколог, кафедра онкологии с курсом клинической радиологии
Россия, Санкт-ПетербургЕлена Александровна Ульрих
Медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
доктор медицинских наук
Россия, Санкт-ПетербургСписок литературы
- Cancer Incidence in Five Continents. // IARC Sci. Publ. Lyon - 1999. - 7 (143): 867-890.
- Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. // Л., 1989. - С. 464.
- Creasman WT. Estrogen replacement therapy in the patient treated for endometrial cancer // Obstet. Gynecol. - 1986. - 67:326-30.
- Lee R.B., Bulka T.W., Park R.C. Estrogen replacement therapy following treatment for stage I endometrial carcinoma // Gynecol. Oncol. —1990. — Vol. 36. — P. 189-91.
- Chapman J.A., DiSaia P., Osann K. et al. Estrogen replacement in surgical stage I and II endometrial cancer survivors // Amer. J. Obstet. Gynecol. —1996. — Vol. 175. — P. 1195-2000.
- Suriano K., McHale M., Re A., Di Saia P. Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients does not increase recurrence risk // Inter. J. Gynec. Cancer. - 1999. - Vol. 9. - P. 83.
- Magnani L., Becorpi A., Marchionni M., Scarselli G. Hormone replacement therapy in patients treated for endometrial cancer // F-08-05.
- Spaczynski M. HRT and gynecological malignancies.
- Campodonico I. The dilemma of HRT after breast and endometrial cancer treatment // 10th Wold Congress on the Menopause, 2002, SM-01-04.
- Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal Women. The Writing Group for the WHI investigators // JAMA. - 2002. -Vol. 288, N 3. -P. 321-332.