Replacement hormonal therapy for rehabilitation of patients with endometrial carcinoma after radical treatment

Full Text

Рак эндометрия (РЭ) занимает четвертое место в структуре онкологической заболеваемости женщин и первое место среди злокачественных опухолей женских гениталий. В 25% случаев РЭ регистрируется у пациенток в пременопаузе, а у 5% — моложе 40 лет. Таким образом, около трети больных раком тела матки находится в трудоспособном возрасте [1].

Несомненные достижения научной и практической онкологии на современном этапе позволяют добиться высоких показателей пятилетней выживаемости пациенток (при I стадии — более 90%) [2]. Условно заболевание приближается к курабельному. И если на первом плане — задача радикального, в основном хирургического лечения, то после его завершения остро возникает проблема качества жизни. Одна из них — постовариэктомический синдром (ПОЭС) вследствие выключения функции яичников, характеризующийся вегетативно-сосудистыми, психоэмоциональными и обменно-эндокринными нарушениями. Поэтому в последние годы целью терапии является не только сохранение жизни, но также и качества жизни пациента. Все большее внимание привлекает серьезность постовариэктомических расстройств у онкогинекологических больных, что диктует необходимость поиска адекватных методов коррекции.

Учитывая генез расстройств у женщин с ПОЭС, единственным патогенетически обоснованным методом лечения является в настоящее время заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

Длительное время оставался дискуссионным вопрос о возможности применения ЗГТ больным РЭ после радикального лечения.

Результаты проведенных в мире немногочисленных исследований показали отсутствие увеличения риска развития рецидива РЭ на фоне ЗГТ и даже увеличение продолжительности безрецидивного периода в группе этих больных (табл. 1).

 

Таблица 1. Опыт ЗГТ пациенткам после лечения РЭ*

Автор	Год	Число больных	Стадии заболевания
Creasman W.	1986	221	I
Lee R.	1990	44	I
Chapman J.	1996	62	I—II
Suriano K.	1999	130	I—III

Ни в одном исследовании не отмечено увеличения риска рецидива РЭ.

 

Так, W. Creasman W. [3] еще в 1986 г. по ретроспективным материалам 221-й больной РЭ не обнаружил увеличения риска рецидивирования в группе получавших ЗГТ — 2,1% по сравнению с пациентками без ЗГТ, у которых частота рецидивирования была даже выше — 14,9%.

Аналогичные данные получены Lee R. et al.[4] среди 44 больных РЭ, получавших ЗГТ. За период наблюдения (в среднем 64 месяца) в группе ЗГТ не было рецидивов заболевания, тогда как в группе без ЗГТ — зарегистрировано 8 рецидивов (8%). В исследовании Chapman J. et al. [5] также не было достоверных различий в длительности безрецидивной выживаемости в группах использовавших и не применявших ЗГТ.

Схожие результаты получены Suriano К. et. al. [6], наблюдавших с 1984 по 1998 гг. 130 больных РЭ (I, II и III стадиями), получавших ЗГТ в среднем 83 месяца. У большинства пациенток (83%) была I стадия заболевания, причем у 50% — lb стадия. Контрольная группа насчитывала 119 пациенток, не получавших ЗГТ. Выживаемость в среднем не отличалась в обеих группах. Однако безрецидивный период среди больных, получавших ЗГТ, был значительно выше (82 месяца), чем в контрольной группе (63 месяца). Частота рецидивов в группе ЗГТ также была ниже (1,4%) в отличие от 14,3% в группе без ЗГТ.

Сведения, представленные на 10-ом Международном Конгрессе по менопаузе (июнь 2002 г., Берлин), также не исключают возможность применения ЗГТ у пролеченных больных РЭ ранних стадий. Так, данные Центра менопаузы во Флоренции (Италия) продемонстрировали отсутствие рецидивов РЭ в группе ЗГТ (n=14) за период от 2 месяцев до 10 лет (в среднем 55 месяцев), при этом не отмечено ни одного летального случая, а также не возникло никаких

интеркуррентных заболеваний [7] и было достигнуто полное купирование симптомов ПОЭС у всех пациенток. Аналогичные результаты продемонстрировали и другие авторы [8, 9].

Продолжается международное рандомизированное (двойное слепое) исследование, результаты которого предполагают окончательно определить возможность применения ЗГТ при РЭ [10], и по имеющимся уже предварительным данным в ходе программы не выявлено отрицательного эффекта ЗГТ.

Таким образом, по результатам всех известных проведенных в мире исследований — РЭ в анамнезе не является абсолютным противопоказанием для применения ЗГТ [3, 4, 5, 6]. Целью исследования явилось определение возможности применения и оценка эффективности заместительной гормонотерапии в коррекции ПОЭС у больных раком эндометрия.

Материалом исследования послужили данные 74-х пациенток, получивших лечение в онкогинекологическом отделении Ленинградского областного онкологического диспансера с гистологически верифицированным РЭ в различные сроки после радикального хирургического или комбинированного лечения, находящиеся в состоянии клинической ремиссии (2001—2003 гг.).

Пациентки были разделены на 2 группы:

1. больные, получающие ЗГТ (54 пациентки);
2. контрольная группа — 20 пациенток, которым ЗГТ не проводилась.

Рандомизация в целях включения в отдельные группы осуществлялась конвертным методом с учетом противопоказаний к ЗГТ.

ЗГТ проводилась 54 пациенткам в следующих вариантах:

1. препарат индивина (Орион, Финляндия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерат 1 мг/сут и медроксипрогестерона ацетата 2,5 мг/сут, ежедневно получали 20 пациенток;
2. препарат климодиен (Шеринг, Германия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих эстрадиола валерата 2 мг/сут и диеногеста 2 мг/сут, ежедневно получали 14 пациенток;
3. препарат ливиал (Органон, Голландия) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих активного вещества тиболона 2,5 мг/сут, ежедневно получали 12 пациенток;
4. препарат мегейс (Бристол-Майерс- Сквибб, США) в виде таблеток для приема внутрь, содержащих медроксипрогестерона ацетата 20 мг, ежедневно получали 8 пациенток.

Заместительная гормонотерапия проводилась в непрерывном режиме. Длительность лечения в среднем составила 7,6 месяца (от 6 до 18 мес). Возраст больных варьировал от 31 до 55 лет и в среднем составил 45,1±0,7 лет. Все пациентки до проведения хирургического лечения имели сохраненную менструальную функцию (табл. 2).

 

Таблица 2.Характеристика пациенток, принимавших ЗГТ

Параметры	Значения
Индивина (n=20 )
Средний возраст, лет	44,6 + 0,7
Средний послеоперационный период, мес	14 + 1,2
Средний ММИ до лечения, баллы	36,8 + 2,35
Средний ММИ через 6 мес, баллы	12,9 + 1,0
Климодиен (n= 14)
Средний возраст, лет	45,7 +/- 1,5
Средний послеоперационный период, мес	13,4 +/- 2,2
Средний ММИ до лечения, баллы	28,5 +/- 2,2
Средний ММИ через 3 мес, баллы	17,1 +/- 2,2
Ливиал (п=12)
Средний возраст, лет	44,8 +/- 0,9
Средний послеоперационный период, мес	14,1 +/- 2,9
Средний ММИ до лечения, баллы	33,8 +/- 3,1
Средний ММИ через 6 месяцев, баллы	2,3 +/- 0,7
Мегейс (n=8 )
Средний возраст, лет	49,8 +/- 1,7
Средний послеоперационный период, мес	18,5 +/- 2,8
Средний ММИ до лечения, баллы	33,4 +/- 4,1
Средний ММИ через 6 мес, баллы	16,25 +/- 2,75

 

На момент включения больных РЭ в исследование, а также через 3 и 6 месяцев осуществлялась оценка выраженности проявлений ПОЭС и их динамики в процессе наблюдения по модифицированному менопаузальному индексу (ММИ) при осмотре и опросе с помощью специально разработанных анкет. На момент включения в исследование, а также через 3 и 6 месяцев, проводились следующие клинико-лабораторные исследования: гинекологический осмотр, цитологический контроль, обследование молочных желез, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, определение липидного спектра крови энзимоколориметрическим методом, коагулограмметрия, определение уровня гонадотропинов, ФСГ и ЛГ иммуноферментным методом и эстрадиола радиоиммунологическим методом.

Результаты исследования

У всех 74-х пациенток выявлены проявления ПОЭС различной степени выраженности: в 50% случаев отмечены проявления слабой степени выраженности, в 40% — умеренной, в 10% — тяжелой степени.

В структуре расстройств доминировали нейровегетативные нарушения (приливы жара, потливость, головные боли, сердцебиение), при этом умеренной степени выраженности — в 25% случаев, тяжелой — в 10%.

Отмечены не только раннее появление и тяжесть нейровегетативных симптомов ПОЭС, но и темпы нарастания выраженности, скорость развития данных расстройств, что усугубляло течение психоэмоциональных нарушений у больных РЭ. Психоэмоциональные нарушения в обследуемой группе больных проявлялись раздражительностью, потерей сна, снижением памяти, внимания, мнительностью, эмоциональной неустойчивостью. На момент включения больных в исследование данные расстройства по степени тяжести были ведущими, у 60% пациенток они преобладали над вегетососудистыми нарушениями. Слабая степень выраженности симптомов наблюдалась у 40% пациенток, умеренная — в 55% и тяжелая — у 5% пациенток.

Для анализа полученных данных существенно, что возникновение и развитие эмоционального дистресса у больных РЭ, по нашему мнению, происходит уже в процессе лечения основного заболевания. Сообщение об онкологическом заболевании является пусковым механизмом возникновения психологического кризиса у больной. Психологические аспекты состояния больных РЭ в послеоперационном периоде усугубляются внутренними переживаниями женщины, связанными с утратой органа. Для таких больных характерны чувство потери женственности, а вследствие этого переживания неполноценности и ущербности, чувство угрозы для жизни и страх перед возможной социальной изоляцией, что особенно тяжело переживают женщины переходного возраста.

Таким образом, отмечено, что психоэмоциональные расстройства в клинической картине ПОЭС у больных РТМ занимают значительное место и привлекают внимание частотой развития и тяжестью проявлений.

Течение психоэмоциональных нарушений усугублялось возникновением у больных РЭ различных сексуальных расстройств, обусловленных нарастающими атрофическими изменениями в нижних отделах мочеполовой системы. Урогенитальные нарушения у данной категории больных не были отсроченными и развивались параллельно с нейровегетативными и психоэмоциональными симптомами ПОЭС. Клинические проявления урогенитальных нарушений выражались в симптомах атрофического кольпита и формировании уретрального синдрома, сопровождающихся характерными жалобами на частые болезненные и непроизвольные мочеиспускания, стрессорное недержание мочи, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, никтурию, а также сухость, зуд и выделения из влагалища, носящие длительный, рецидивирующий и упорный характер, кровянистые выделения при половых контактах, различные сексуальные нарушения, вплоть до невозможности половой близости (диспареунии). У 69% пациенток отмечались умеренно выраженные обменно-трофические расстройства, а у 10% — тяжелые.

Одним из факторов, влияющих на степень выраженности данных проявлений, является характер радикального лечения больных РЭ, включающий в себя хирургическое лечение и нередко послеоперационную лучевую терапию. Поражения органов малого таза, в частности прямой кишки, мочевого пузыря и влагалища, развивающиеся в связи с применением комбинированного лечения РЭ, усугубляют течение обменно-трофических процессов, обусловленных острым дефицитом эстрогенов при ПОЭС.

Изучение выраженности и структуры проявлений ПОЭС у больных РЭ с учетом длительности послеоперационного периода выявило, что наибольшая выраженность синдрома наблюдается в течение первого года после выключения функции яичников и в его структуре преобладают проявления нейровегетативного характера, а психоэмоциональные и обменно-трофические расстройства практически равны по значимости.

Однако через год и более после овариэктомии выраженность нейровегетативных симптомов снижается, психоэмоциональные изменения длительное время носят стойкий характер, а степень выраженности обменно-трофических расстройств постепенно прогрессирует.

Изучение динамики проявлений ПОЭС свидетельствует о достоверном уменьшении выраженности расстройств в группе больных, получающих ЗГТ, что отразилось снижением показателей ММИ (табл. 2).

Уже в течение первых 3—4 недель применения препаратов ЗГТ отмечалось исчезновение таких вегетососудистых проявлений ПОЭС, как приливов жара, головных болей, потливости, сонливости. Через 6 месяцев применения ЗГТ у 90% пациенток полностью купировались вегетососудистые нарушения, а у 10% — остались лишь слабые их проявления.

Нормализация нейровегетативных реакций на фоне ЗГТ у больных РЭ частично предопределила положительную динамику психоэмоционального состояния данной группы пациенток.

 

Таблица 3. Изменение липидного спектра крови на фоне ЗГТ

Показатели, ммоль/л	До лечения	Через 6 мес ЗГТ	Через 6 мес в группе контроля
Холестерин	5,80±0,22	5,1±0,23	6,10±0,12
Триглицериды	1,52±0,17	1,15±0,10	1,68±0,14
хс-лпвп	1,47±0,07	1,54±0,16	1,34±0,11
хс-лпнп	3,57±0,52	3,56±0,10	5,26±0,36
Атерогенный индекс	3,41±0,45	2,8±0,13	4,35±0,32

 

Значимая динамика психоэмоциональных проявлений ПОЭС отмечалась через 4—6 недель, т. е. после исчезновения на фоне ЗГТ части нейровегетативных симптомов. На фоне ЗГТ выраженность указанных симптомов у больных РЭ с ПОЭС уменьшилась на 60%. Проведение ЗГТ способствовало снижению тревожности, мнительности, устранению раздражительности, навязчивых идей, стабильности настроения, аппетита, улучшению сна, памяти, повышая в целом работоспособность, качество жизни данной категории больных.

Наряду с нормализацией вегетососудистых реакций и улучшением психоэмоционального состояния, отмечалась положительная динамика в снижении степени выраженности урогенитальных расстройств за счет исчезновения дизурических явлений, сухости влагалища, недержания мочи, никтурии. Снижение показателей ММИ на фоне ЗГТ свидетельствует об уменьшении обменно-трофических изменений на 48%. Уменьшение нейровегетативных проявлений и стабилизация эмоционально-психического состояния, исчезновение уродинамических расстройств на фоне ЗГТ способствовали восстановлению либидо, коитальной, а затем и сексуальной активности, что тесно связано с восстановлением социальной адаптации женщины.

В группе сравнения проявления постовариоэктомического синдрома носили упорный характер с тенденцией к расширению симптоматики и нарастанию степени выраженности.

Следует отметить, что в целом применяемые режимы, а также отдельные препараты комбинированной ЗГТ равнозначно эффективны в лечении клинических проявлений ПОЭС (р > 0,05). Чистые гестагены снижают выраженность вегетососудистых проявлений ПОЭС, но мало эффективны при психоэмоциональных и обменно-трофических нарушениях.

Исследование особенностей липидного обмена при ПОЭС у больных РЭ выявило, что на момент включения больных в исследование у 60% больных были клинические проявления нарушений липидного обмена в виде превышения массы тела (ИМТ > 25 кг/м²), т. е. имелось ожирение II—III степени, что свидетельствует о повышенном риске развития сердечно-сосудистой патологии в данной группе пациенток. Известно, что нарушения обмена липопротеидов близко связаны с тромбогенезом и атерогенезом.

Изучение показателей липидного спектра крови у больных РЭ с ПОЭС позволило выявить различные формы дислипопротеидемии, преимущественно IIа и IIЬ типов (ВОЗ), у 93% пациенток и лишь у 7 % — нормолипидемию.

Таким образом, повышение атерогенного потенциала крови отмечено у подавляющего большинства больных, при этом у 2/3 пациенток в сочетании с избыточной массой тела и ожирением.

На основании полученных данных больные РЭ с ПОЭС могут расцениваться как группа высокого риска возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а назначение им ЗГТ является не только лечением уже развившегося симптомокомплекса ПОЭС, но и профилактикой поздних обменно-трофических нарушений.

На фоне ЗГТ у данной категории больных отмечено небольшое снижение уровня общего холестерина, триглицеридов, атерогенных фракций липопротеидов, а также снижение атерогенного индекса, что указывает на благоприятное влияние ЗГТ (р > 0,05) (табл. 3).

Слабое влияние ЗГТ на липидный спектр пациенток, имеющих изначально обменноэндокринные нарушения, а также отсутствие влияния на свертывающую систему крови, указывает на безопасность в применении этих препаратов у данной категории больных (табл. 4).

 

Таблица 4.Влияние ЗГТ на свертывающую систему крови

Показатели	Нормы	До лечения	Через 6 мес ЗГТ	Через 6 мес применения мегейса	Группа контроля через 6 мес
Протромбин, %	92-109	98,80±0,09	99,9±1,40	101,50±1,50	103,50±6,50
Фибриноген, г/л	2-4	3,02±0,17	2,68±0,10	3,10±0,70	4,10±0,50
АПТВ, сек	28-38	35,10±1,50	33,53±0,60	40,15±0,35	36,05±2,30
Тромбиновое время, сек	14-17	15,30±0,30	14,60±0,20	16,70± 0,01	15,80±1,70

 

Следует отметить, что атерогенные фракции липопротеидов и, следовательно, индекс атерогенности в группе контроля оставались повышенными в течение всего периода наблюдения. Кроме того, в данной группе больных отмечена отрицательная динамика показателей ИМТ, выражающаяся в увеличении числа больных с избыточной массой тела и ожирением. В группе больных РЭ, получающих ЗГТ, не отмечено отрицательной динамики показателей ИМТ.

При изучении гормонального спектра крови у больных РЭ с ПОЭС характерным явилось резкое повышение концентрации ФСГ и ЛГ и снижение концентрации эстрадиола, что соответствует универсальной характеристике постовариэктомического состояния. Следует отметить значительные индивидуальные колебания указанных показателей, которые не зависели от длительности постовариэктомического периода и возраста больных.

Нами не отмечено также убедительной зависимости степени выраженности ПОЭС от степени снижения эстрадиола в крови. Вероятно, можно предположить наличие индивидуально низкого порогового уровня эстрадиола, ниже которого падение концентрации уже не влечет за собой изменения выраженности симптомов дефицита эстрогенов.

Однако высокие темпы роста и степень повышения содержания ФСГ и ЛГ, острый дефицит эстрогенов способствуют более раннему возникновению, высокой скорости развития и большей степени выраженности не только ранних, но и поздних постовариэктомических расстройств.

Назначение ЗГТ позволило достигнуть оптимальных уровней эстрадиола в крови, достоверно превышающих его концентрацию до лечения. Не было отмечено достоверных корреляций между степенью повышения содержания эстрадиола в крови и характером используемых препаратов ЗГТ.

На фоне ЗГТ наблюдалось значительное снижение концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови, не достигающее, однако, базальных показателей (табл. 5).

 

Таблица 5.Изменения гормонального спектра крови на фоне ЗГТ

Показатели	До лечения	Через 6 мес ЗГТ	Через 6 мес в группе контроля
ФСГ, mE/ml	155,5±0,1	56,6±15,6	200,0±6,1
Л Г, mE/ml	31,2±1,1	19,2±1,9	38,8±5,3
Эстрадиол, рт/1	11,3±0,5	34,9±3,5	10,2±4,8
Прогестерон, nm/1	0,2±0,1	0,3±1,05	0,4±0,2

 

Специального внимания заслуживают данные о характере побочных эффектов при проведении ЗГТ, которые не были длительными, купировались самостоятельно в течение 2—4 недель применения и не требовали отмены препарата.

Наблюдались незначительное нагрубание молочных желез, тошнота, головные боли разной степени выраженности. Указанные побочные эффекты ряд авторов считает не осложнениями лечения, а «синдромом начала терапии» — возможную индивидуальную реакцию организма женщины с выключением функции яичников на изменение уровня эстрогенов в сторону повышения.

Применение прогестагенов до сих пор вызывает споры в связи с побочными явлениями со стороны молочных желез, в том числе с увеличением риска развития РМЖ.

Результаты исследований WHI (Инициатива во имя здоровья женщины) по применению комбинированной ЗГТ, опубликованные в 2002 г., подтверждают рекомендацию не использовать длительных курсов ЗГТ из-за повышения риска развития РМЖ [10].

В нашем исследовании на фоне проведения 6 мес ЗГТ и далее в течение последующих 12—24 мес наблюдения ни у одной больной не отмечено существенных клинико-маммографических изменений в состоянии молочных желез по сравнению с группой контроля (табл. 6).

 

Таблица 6.Изменение маммографической плотности (МП) под влиянием препаратов ЗГТ через 6 месяцев применения

Препарат ЗГТ	Увеличение МП	Без динамики МП	Уменьшение МП
Индивина, климодиен	35%	60%	5%
Ливиал	—	50%	50%
Группа контроля (без применения ЗГТ)	50%	50%	—

 

Выводы:

1. За время проведения ЗГТ (6—18 мес) и в течение последующего периода наблюдения (12—18 мес) в группе обследуемых больных РЭ не отмечено рецидивов заболевания (0/54), тогда как в группе сравнения — у 1 (1/20).
2. Препараты заместительной гормонотерапии высокоэффективны в коррекции постовариэктомического синдрома.
3. Препараты ЗГТ хорошо переносимы.
4. Комбинированная ЗГТ безопасна в применении как в отношении рецидива РЭ, так и в отношении влияния на молочную железу за период применения от 6 до 18 мес.
5. Исследованные препараты могут использоваться в реабилитации больных РЭ в целях повышения качества жизни данной группы пациенток.

About the authors

Galina I. Mikhailyuk

Medical Academy of Postgraduate Education

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com

Candidate of Medical Sciences, Department of Oncology with a course in Clinical Radiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Adilia F. Urmancheeva

Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com

professor, oncologist, oncologist-gynecologist, Department of Oncology with a course in clinical radiology

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena А. Ulrich

Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com

Doctor of Medical Sciences

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files