The effect of excess body weight and obesity on the effectiveness of assisted reproductive technologies programs

Full Text

За последние 30 лет распространенность ожирения увеличилась более чем в 2 раза. Что касается скорости распространения ожирения, следует отметить, что наиболее высокие темпы во всех странах отмечаются среди подрастающего поколения. Высокий процент распространения этого феномена обусловлен сложным взаимодействием таких факторов, как генетическая предрасположенность, окружающая среда и социальное поведение человека [1]. Если в 1980 г. ожирением страдали 857 млн человек, то уже в 2014 г. их количество возросло до 2 млрд. Россия находится на 4-м месте среди самых «тучных» стран в мире. В среднем по популяции в России избыточный вес имеют 30–35 % людей, а ожирение определяется у 20–25 % [2]. В различных возрастных группах данные показатели могут варьировать. Наиболее часто избыточный вес и ожирение встречаются в возрастной группе от 35 до 55 лет [3]. Так, в США у женщин данной возрастной категории избыток веса регистрируется у 75 %, а ожирение — примерно у 50 %. У женщин с алиментарным ожирением в 6,1 раза чаще отмечаются явления нарушения менструальной функции и почти в 2 раза чаще первичное бесплодие [4–7]. У таких пациенток даже при наличии нормального овуляторного цикла наблюдается снижение фертильности [6–9]. Бесплодие среди супружеских пар достигает 10–15 % и является одной из основных проблем современной медицины [10]. Существует прямая зависимость между степенью ожирения и тяжестью овариальных нарушений: ановуляция, неполноценность лютеиновой фазы, также снижается кратность беременностей [11–13]. Снижение массы тела может приводить к восстановлению спонтанных овуляторных циклов, увеличивается частота беременностей примерно на 29 %, происходит восстановление менструальной функции в среднем у 80 % женщин [14–17]. Слабость родовой деятельности отмечается у 10–35 % женщин с ожирением, чаще встречаются такие патологии, как клинически узкий таз, преэклампсия, аномалии родовой деятельности, крупные размеры плода влияют на увеличение частоты асфиксии плода и новорожденного, а также родового травматизма как матери, так и новорожденного [18, 19]. Частота наступления беременности в цикле ЭКО без преждевременного снижения массы тела составляет 20–25 %, что в целом на 10–15 % ниже, чем в популяции.

Целью исследования было определение основных показателей эффективности программ ЭКО у пациентов с избытком массы тела и ожирением.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 94 пациентки, соответствующие следующим критериям:

1)возраст от 18 до 39 лет;

2)мужской или трубно-перитонеальный фактор бесплодия.

Критериями исключения являлись следующие параметры:

1)наружный генитальный эндометриоз в настоящий момент либо в анамнезе;

2)миома матки или миомэктомия в анамнезе;

3)различные нарушения углеводного обмена (сахарный диабет I и II типов, нарушение толерантности к глюкозе);

4)нарушение функции щитовидной железы;

5)снижение уровня антимюллерова гормона менее 1,0 нг/мл;

6)иная эндокринная патология.

Исходя из значения индекса массы тела, женщины с бесплодием были распределены на группы. Индекс массы тела рассчитывали по стандартной формуле: ИМТ = вес (кг) / рост (м2). При этом нормальной масса тела считалась в интервале от 18 до 24,9 кг/м2, избыточной — свыше 25 и до 29,9 кг/м2. Диагноз ожирения устанавливался женщинам, чей индекс массы тела превышал отметку в 30 кг/м2. Данные, полученные в ходе исследования, позволили сформировать три группы сравнения: основную группу (I) составили 32 пациентки с ожирением (средний ИМТ = 33,8 ± 0,7), группу сравнения (II) — 33 пациентки с избыточной массой тела (средний ИМТ = 26,9 ± 0,3) и в контрольную группу вошли 30 женщин с нормальной массой тела (средний ИМТ = 20,6 ± 0,3).

ЭКО проводили по стандартной технологии с использованием протокола с антагонистами ГнРГ. Стимуляцию овуляции выполняли с использованием фолликулостимулирующего гормона (рФСГ) (Гонал-Ф, Пурегон, Фоллитроп, Перговерис) или человеческих мочевых гонадотропинов (чМГ) (Менопур, Хумог). Рекомбинантный ХГЧ (Прегнил, Овитрель) применяли в качестве триггера овуляции, когда хотя бы два фолликула достигали диаметра 18 мм. Пункцию фолликулов осуществляли трансвагинально через 34–36 часов после введения ХГЧ. Эмбрионы в матку переносили через 4–5 дней, при этом количество переносимых эмбрионов не превышало двух. При наличии избыточного числа эмбрионов хорошего качества эмбрионы криоконсервировали. На 14–15-й день после переноса эмбрионов контролировали уровень β-ХГЧ сыворотки крови. При положительном результате β-ХГЧ в крови выполняли УЗ-исследование для диагностики наличия плодного яйца в полости матки.

Статистическую обработку данных, полученных во время исследования, осуществляли при помощи пакета прикладных программ для статистического анализа R-studio.

Распределения количественных данных выборки были проверены на нормальность с помощью теста Шапиро – Уилка (во всех случаях p < 0,0001). Для проверки на гомоскедастичность были проведены тесты Левене и Флигнера (во всех случаях p > 0,1).

Для оценки влияния ИМТ на числовые переменные (суммарная дозировка препаратов гонадотропина, количество полученных яйце клеток, эффективная доза гонадотропинов, количество эмбрионов хорошего качества, доза гонадотропинов, требующаяся для получения одного эмбриона хорошего качества, длительность стимуляции суперовуляции) использовали непараметрический тест Краскела – Уоллиса (во всех случаях p < 0,0001).

При выявлении достоверного влияния ИМТ на вышеуказанные характеристики проводили парные сравнения с помощью критерия Манна – Уитни с поправкой Бонферрони. Влияние ожирения на частоту наступления биохимической, клинической беременности, частоту рожденных живых детей, беременностей, завершившихся родами, а также на частоту оперативного родоразрешения путем кесарева сечения оценивали при помощи метода отношения шансов.

При попарном сравнении групп по такому параметру, как суммарная доза гонадотропинов, были выявлены значимые различия между основной группой, группой сравнения и контрольной группой (p < 0,05). При этом потребность в препаратах гонадотропинов для стимуляции овуляции в циклах ЭКО в основной группе была гораздо выше (рис. 1), чем у женщин из группы сравнения (в 1,3 раза) и пациенток группы контроля (в 1,5 раза).

 

Рис. 1. Потребность в препаратах гонадотропинов для стимуляции суперовуляции в циклах ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1, 2 < 0,01; р1, 3 < 0,01)

 

При попарном сравнении групп между собой были выявлены статистически значимые различия между количеством полученных ооци тов у женщин из разных групп сравнения (p < 0,01). У женщин, страдающих ожирением, количество полученных ооцитов было в 1,5 раза меньше, чем у женщин с нормальным весом, и в 1,1 раза меньше, чем у женщин с избыточным весом (рис. 2).

 

Рис. 2. Количество полученных ооцитов в циклах ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1, 2 < 0,01; р1, 3 < 0,01)

 

Для оценки выраженности ответа яичников на стимуляцию препаратами гонадотропинов используется понятие «эффективная доза». Эффективная доза — это отношение суммарной дозы гонадотропинов к количеству полученных зрелых ооцитов. Этот показатель условно отражает то количество гонадотропинов, которое необходимо потратить для созревания одного ооцита. Следовательно, чем выше эффективная доза, тем ниже ответ яичников на стимуляцию.

Кроме сниженного количества полученных ооцитов у женщин с ожирением наблюдалось увеличение эффективной дозы гонадотропинов. Было отмечено достоверное повышение дозы гонадотропинов, требующейся для получения одного ооцита (p < 0,003) у женщин с ожирением, по сравнению с группой сравнения (в 1,3 ра за) и группой контроля (в 2,4 раза) (рис. 3).

 

Рис. 3. Величина эффективной дозы в циклах ЭКО у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1, 2 < 0,01; р1, 3 < 0,01)

 

При оценке длительности стимуляции были получены следующие данные: с увеличением индекса массы тела у женщины увеличивалась длительность стимуляции суперовуляции. При попарном сравнении у женщин с ожирением отмечалось увеличение длительности стимуляции суперовуляции в 1,1 раза по сравнению с группой контроля и в 1,07 раза по сравнению с женщинами с избыточной массой тела (p < 0,0001).

Кроме сниженного ответа на стимуляцию гонадотропинами отмечалось снижение количества эмбрионов хорошего качества (p < 0,0001), а также возрастание дозы гонадотропинов, затраченных на один полученный эмбрион хорошего качества (p < 0,0001). У женщин с ожирением отмечается уменьшение (в 1,76 раза) количества эмбрионов хорошего качества по сравнению с женщинами из контрольной группы и по сравнению с пациентками с избыточной массой тела (в 1,14 раза) (рис. 4).

 

Рис. 4. Количество эмбрионов хорошего качества у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1, 2 < 0,0001; р1, 3 < 0,0001)

 

При попарном сравнении групп доза гонадотропинов, затраченная на один эмбрион хорошего качества, у пациенток основной группы оказалась в 2,8 раза выше, чем у пациенток из группы контроля, и в 1,4 раза выше, чем у женщин с нормальной массой тела (p < 0,0001) (рис. 5).

 

Рис. 5. Доза, затраченная на один эмбрион хорошего качества, у женщин с ожирением, избыточной и нормальной массой тела (p1, 2 < 0,0001; р1, 3 < 0,0001)

 

Полученные данные свидетельствуют о том, что в группе женщин с ожирением ответ на стимуляцию гонадотропинами снижен в сравнении с женщинами с избыточной массой тела и женщинами из группы контроля.

При проведении регрессионного анализа были получены следующие результаты: достоверная зависимость суммарной дозы препаратов гонадотропинов от ИМТ пациентов (z = 5,65; p < 0,001), существенная взаимосвязь эффективной дозы гонадотропинов и ИМТ (z = 4,031; p < 0,001) и достоверная корреляционная связь между дозой гонадотропинов, затраченной на получение одного эмбриона хорошего качества, и ИМТ (z = 2,76; p = 0,006). При анализе отношения шансов по наступлению клинической беременности в группах исследования выявлена достоверно более высокая частота наступления беременности у женщин с нормальной массой тела по сравнению с женщинами, имевшими ожирение (ОШ = 0,34; p < 0,05).

Выводы

В результате изучения влияния избытка массы тела на показатели эффективности лечения методами ВРТ, включающими количество и качество ооцитов, эмбрионов, динамику их развития и частоту имплантации, было установлено:

1)эффективность программ ВРТ достоверно снижается у женщин с ожирением вследствие более слабого ответа яичников на стимуляцию суперовуляции: повышается потребность в препаратах гонадотропинов для стимуляции суперовуляции у женщин с ожирением (p< 0,0001), увеличивается продолжительность стимуляции суперовуляции (p < 0,0001), повышается эффективная доза препаратов гонадотропных гормонов (p < 0,0001), снижается количество полученных ооцитов (p < 0,0001), увеличивается доза гонадотропинов, необходимая для получения одного эмбриона хорошего качества (p < 0,0001);

2)количество эмбрионов хорошего качества достоверно ниже у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела и избыточной массой тела (p < 0,0001);

3)частота наступления клинической беременности в результате ЭКО у больных с ожирением достоверно ниже, чем у женщин с нормальной массой тела (p < 0,05).

Обсуждение результатов

Учитывая рост числа женщин репродуктивного возраста, страдающих избыточной массой тела, все большую актуальность приобретает изучение молекулярных механизмов снижения фертильности у данной когорты женщин. С увеличением числа женщин с избыточной массой растет и доля пациенток с ожирением среди обра щающихся для лечения бесплодия при помощи методов ВРТ [20–22]. Перед тем как приступить к лечению женщины в программе ЭКО, врачу необходимо оценить все риски и преимущества начала лечения пациентки сразу же при ее обра щении или решить отложить начало лечения с целью снижения веса. В некоторых странах ограничением для начала лечения в программе ЭКО является показатель ИМТ более 35,0 кг/м2. При принятии решения по отсрочке лечения бесплодия с целью снижения веса нужно учитывать возраст женщины. Ранее было показано, что влияние ИМТ на результативность лечения в программе ЭКО наиболее выражено у женщин до 35 лет [23], далее более негативный эффект на исход терапии оказывает возраст, таким образом, у данной когорты женщин принятие решения об отсрочке лечения на более поздние сроки с целью снижения веса должно быть аргументированным [21, 23]. У женщин с одним и тем же показателем ИМТ могут быть различные метаболические изменения, при этом нужно понимать, в каком случае целесообразно начинать лечение в программе ЭКО, а когда необходимо скорректировать возникшие метаболические нарушения путем снижения веса и терапии. В качестве основных причин неудач лечения в программе ЭКО рассматривают низкое качество ооцитов и эмбрионов, обусловленное различными генетическими и метаболическими нарушениями, а также нарушение рецептивности эндометрия в связи с молекулярно-клеточными изменениями его структуры [24–28].

В ходе проведения настоящего исследования было выявлено, что в группе женщин, страдающих ожирением, было аспирировано значимо меньшее количество ооцитов, в том числе и зрелых, по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. При этом в группе женщин с избыточной массой тела существенных различий по данному показателю обнаружено не было. Полученные данные могут косвенно свидетельствовать о нарушении процесса фолликулогенеза и созревания ооцитов у женщин с ожирением и согласуются с результатами исследования D.L. Zander-Fox et al. (2013) [20]. Сравнительный анализ исходов программы ЭКО показал, что частота имплантации эмбрионов была значимо ниже в группе женщин с ожирением, а в группе женщин с избыточной массой наблюдалась тенденция к снижению данного показателя по сравнению с женщинами с нормальной массой тела. Большинство опубликованных работ, а также проведенное нами ретроспективное исследование женщин с различным ИМТ, пролеченных в программе ЭКО, свидетельствует, что частота наступления клинической беременности у женщин с ожирением статистически значимо ниже по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела [21, 22, 27, 29].

Полученные в настоящем исследовании данные о существенном увеличении суммарной дозы препаратов, затраченных на стимуляцию суперовуляции, а также о достоверном снижении числа полученных ооцитов и эмбрионов, частоты имплантации и живорождения у женщин с ожирением по сравнению с женщинами с нормальной массой тела согласуются с результатами большинства работ, посвященных рассматриваемой проблеме [20–22, 27]. Считается, что различного рода метаболические изменения у женщин с ожирением негативно отражаются на качестве ооцитов и эмбрионов и, таким образом, снижают результативность лечения в программе ВРТ [24, 27, 28]. В связи с этим в настоящей работе были изучены особенности раннего эмбриогенеза на основании оценки качества эмбрионов согласно морфологическим критериям на третьи и пятые сутки культивирования после оплодотворения у женщин с различным ИМТ. В ходе анализа было обнаружено, что в группе женщин, страдающих ожирением, наблюдалось значимое снижение количества эмбрионов хорошего качества по сравнению с женщинами с нормальной массой тела.

По данным исследований, проведенных ранее, в плазме крови женщин, страдающих ожирением, наблюдается более высокий уровень лептина по сравнению с женщинами с нормальным весом [30, 31]. Ранее было показано, что уровень лептина повышается в ответ на стимуляцию суперовуляции [32]. Более выраженный рост уровня лептина при лечении в программе ЭКО отмечался в группе женщин с ожирением, при этом у них наблюдался сниженный ответ яичников на стимуляцию [32, 33]. Эти данные позволяют предположить, что высокие концентрации лептина снижают чувствительность ткани яичников к препаратам гонадотропинов, тем самым частично объясняя потребность в более высоких дозах этих препаратов для стимуляции суперовуляции у женщин с ожирением по сравнению с женщинами, имеющими нормальный вес. Высокий уровень лептина, особенно на фоне избыточной массы тела, может негативно отражаться на фертильности при применении методов ВРТ, снижая количество и качество полученных ооцитов, влияя на раннее эмбриональное развитие.

Таким образом, изучение проблемы нарушения репродуктивной функции у женщин с ожирением поможет лучше понимать патогенез влияния избытка массы тела на различных этапах реализации репродуктивной функции женщины, что увеличит возможности коррекции этих нарушений и повысит эффективность применения программ ВРТ для преодоления бесплодия.

About the authors

Manizha R. Mahmadaliyeva

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: 2563737@mail.ru

Postgraduate Student, Department of Assisted Reproductive Technologies

Russian Federation, St. Petersburg

Igor Yu. Kogan

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: iagmail@ott.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor, Scientific Secretary

Russian Federation, St. Petersburg

Dariko A. Niauri

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: d.niauri@mail.ru

Doctor of Medical Sciences, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproduction

Russian Federation, St. Petersburg

Irina D. Mekina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: iagmail@ott.ru

Candidate of Biological Sciences, Senior Researcher, Senior Embryologist, Department of Assistive Reproductive Technologies

Russian Federation, St. Petersburg

Alexander M. Gzgzyan

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Email: iagmail@ott.ru

Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproductology of the Medical Faculty

Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files