Коррекция нарушений сосудисто- тромбоцитарного гемостаза в пери- и постменопаузе с помощью препарата «Флогэнзим»
- Авторы: Репина М.А.1, Корзо Т.М.1, Зинина Т.А.1, Рискевич С.И.1
-
Учреждения:
- Медицинская академия последипломного образования
- Выпуск: Том 48, № 3 (1999)
- Страницы: 25-29
- Раздел: Оригинальные исследования
- Статья получена: 15.08.1999
- Статья одобрена: 18.11.2021
- Статья опубликована: 15.08.1999
- URL: https://journals.eco-vector.com/jowd/article/view/88715
- DOI: https://doi.org/10.17816/JOWD88715
- ID: 88715
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Авторы указывают на то, что метод системной энзимотерапии открывает новые возможности в регуляции важнейшего звена в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых - эффективной и безопасной нормализации внутрисосудистой активации тромбоцитов и их усиленной агрегационной функции. Назначение системной энзимотерапии не исключает, а, напротив, дополняет заместительное гормональное лечение, помогает устранить побочные эффекты, связанные с приёмом гормональных препаратов.
Ключевые слова
Полный текст
К наиболее тяжелой системной патологии, связанной с дефицитом эстрогенов в пери- и постменопаузе, относятся сердечно-сосудистые заболевания - ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, мозговой инсульт. В их основе лежат атеросклеротические процессы вследствие нарушения функции эндотелия, гиперлипидемии, нарушения состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.
Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз контролирует микроциркуляторное звено, которое составляет 80-85% сосудистого русла и по существу обеспечивает регионарный кровоток. В сохранении реологических свойств крови важная роль принадлежит эндотелию, продуцирующему ряд сосудосуживающих и сосудорасширяющих компонентов (простациклин, эндотелий-зависимый релаксируюгций фактор, эндотелины и др.). Эндотелий совместно с тромбоцитами участвует в процессах локального тромбообразования.
Тромбоциты циркулируют в активированной и неактивной формах, что отражается на их размерах и очертаниях. Наибольшая часть циркулирует в виде неактивных дискоцитов, имеющих овоидную форму, диаметром 3-4 мкм.
При активации тромбоцитов их форма меняется - появляются дискоэхиноциты - дискоидные образования с отростками, сфероциты - округлые, с чёткими контурами и, наконец, сфероэхиноциты - образования округлой формы с отростками. Увеличивается число микроагрегатов, то есть скоплений из 2-3 и более тромбоцитов.
Доказано, что активация тромбоцитов в условиях замкнутой герметичной сосудистой системы является одним из факторов, провоцирующих и поддерживающих сосудистую патологию у пожилых лиц. Не случайно для её контроля назначают постоянный приём ацетилсалициловой кислоты или аспирина (блокирует высвобождение тромбоксана А), дипиридамола или курантила (блокирует освобождение АДФ) и др.
Целью настоящей работы явилось исследование состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у женщин в пери- и постменопаузе с оценкой эффективности нового метода коррекции функции тромбоцитов - метода системной энзимотерапии.
Для коррекции сосудисто-тромбоцитарных нарушений в постменопаузе нами выбран метод системной энзимотерапии. Выбор связан с уже имеющимися данными относительно благоприятного влияния аналогичных препаратов (вобэнзим) на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и микроциркуляторное русло [1] и данными об эффективности метода при тромботических повреждениях сосудов [2].
В настоящем исследовании использован препарат Флогэнзим (фирма Mucos Pharma, Германия). Состав одной таблетки: бромелаин 90 мг, трипсин 48 мг, рутозид 100 мг). Ежедневный приём включал 6-9 табл, (по 2-3 табл, за 30 мин до еды), курс лечения 3 недели.
Материал и методы исследования
В динамике (до начала лечения, непосредственно по окончании и через 4-8 недель после окончания лечения) обследованы 43 женщины в возрасте 40-68 лет (53,9±4,6 года). У 16 из них менструальный цикл выл сохранён, у 9 отмечен посткастрационный синдром, связанный с экстирпацией матки с придатками 3-7 лет назад, остальные 18 находились в разной длительности постменопаузе (максимальный срок 19 лет).
Характерными жалобами были головокружения, шум в ушах, стойкие головные боли, вплоть до мигреней, нарушения памяти и концентрации внимания, нарушения сна, нестабильная артериальная гипертензия, приливы и др. У 12 пациенток диагностирована гипертоническая болезнь, одна оперирована по поводу инфаркта миокарда (выполнено аортокоронарное шунтирование). Три пациентки постоянно принимали аспирин, двекурантил, еще семь - различные сосудорасширяющие и ноотропные препараты. При денситометрии костей (выполнена у 26 женщин) у семи обнаружена остеопения, у 12 остеопороз и тяжёлый остеопороз (SD > -2,5 и г% перелом в анамнезе). В семи случаях снижений плотности костной ткани не выявлено.
В прошлом или в настоящее время 20 пациенток получали заместительное гормональное лечение длительностью от нескольких месяцев до 4 - 5 лет. Использованы препараты “чистых” эстрогенов (эстрофем, климара), эстроген-прогестагенсодержащие препараты (климонорм, трисеквенс, климен, дивина и др.), ливиал.
Обследование включало коагулограмму из 15 тестов, оценку агрегационной функции тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, выполнение тромбоцита граммы по методу А. С. Шитиковой с соавт., 1996. Выполнено 97 коагулограмм и тромбоцитограмм, всего 2037 исследований гемостаза. Работа проведена в городском акушерском гематологическом центре. Кроме того, у части пациенток в динамике исследован спектр липопротеинов и гормональный гомеостаз.
Результаты и их обсуждение
Гормональное обследование подтвердило значительное снижение овариальных резервов в группе в целом: уровень ФСГ колебался от 20,7 до 200,3 МЕд/л (77,1±14,2 Мед/л), несколько ниже были колебания ЯГ (26,4±8,б Мед/л), низким - содержание эстрадиола в сыворотке крови ( 10 и ниже - 50 пмоль/л, в среднем 20,9±11,7 пмоль/л).
Исследования спектра липопротеинов свидетельствовали о выраженной липидемии у большинства пациенток: уровень общего холестерола колебался в пределах 7-9,5 ммоль/л, в единичных случаях был 5 ммоль/л или ниже. Соответственно значительно превышал норму холесте- рол ЛПНП, выше нормальных значений были уровень триглицеридов, отношение общего холестерола к холестеролу ЛПВП, индекс атерогенности (табл. 1).
Таблица 1. Динамика липопротеинов у пациенток в пери-постменопаузе на фоне приема флогэнзима
Показатели | До начала лечения | По окончании приема флогэнзима |
Общий холестерол, ммоль/л | 7,6 ± 0,4 | 6,5 ± 1,0 |
Триглицериды, ммоль/л | 1,7 ±0,2 | 1,2 ± 0,1 |
Холестерол ЛПВП, ммоль/л | 1,2 ± 0,2' | 1,7 ± 0,2 |
Холестерол ЛПНП, ммоль/л | 5,7 ± 0,5 | 4,4 ± 0,3 |
Холестерол ЛПОНП, ммоль/л | 0,8 ± 0,1 | 0,4 ± 0,1 |
Общий холестерол /холестерол ЛПВП | 5,2 ± 0,5 | 3,7 ± 0,2 |
Коэффициент атерогенности | 5,1 ± 0,4 | 3,8 ± 0,3 |
Глюкоза, ммоль/л | 5,3 ± 0,3 | 5,3 ± 0,4 |
Через 3 недели приема флогэнзима спектр липопротеинов значительно улучшился: на 15% снизился уровень общего холестерола, на 23 и 50% соответственно - холестерола ЛПНП и ЛПОНП. Фактически на 30% снизился уровень триглицеридов и соответственно повысился уровень холестерола ЛПВП. Таким образом, отмечено в целом положительное влияние препарата “Флогэнзим” на метаболизм липидов.
Исследования коагуляционного гемостаза еще раз с очевидностью показали низкую информативность подавляющего большинства принятых тестов коагулограммы (время свертывания венозной крови, активированное время рекальцификации, протромбиновый индекс и др.). Это же следует из динамики активности и концентрации некоторых прокоагулянтов под влиянием лечения флогэнзимом, представленной в табл. 2.
Таблица 2. Коагуляционный гемостаз и функция тромбоцитов в пери- и постменопаузе
Показатели | Период репродукции (контроль) | Пери-постменопауза | ||
до лечения | по окончании лечения флогэнзимом | через 1-2 месяца после лечения | ||
Гемоглобин, г/л | 111-140 | 134,5 ± 2,8 | 130,5 ±2,4 | 139,2 ± 3,1 |
Фактор VII, % | 114,2 ± 11,3 | 112,8 ± 7,1 | 104,6 ± 8,9 | 113,0 ± 9,1 |
Фактор VIII, % | 135,5 ±8,9 | 114,6 ± 10,4 | 130,3 ± 12,5 | 105,4 ± 7,2 |
Фибриноген, г/л | 3,1 ±0,1 | 3,5 ± 0,3 | 3,8 ± 0,6 | 3,8 ± 0,4 |
Антитромбин III, % | 108,6 ± 16,3 | 104,5 ± 10,2 | 101,0 ± 8,3 | 106 ± 8,7 |
Фибринолитическая активность, % | 15,5 ±0,7 | 4,3 ± 0,9 | 5,1 ± 0,9 | 4,1 ± 0,8 |
Агрегация tr с АДФ, % | 92,8 ± 3,8 | 129,3 ±6,3 | 129,8 ± 7,1 | 124,0 ±6,4 |
Агрегация tr с ристомицином, % | 105 ± 2,3 | 135,2 ±7,6 | 125,1 ±6,2 | 125,6 ±4,3 |
Агрегация trc коллагеном, % | 95 ± 2,8 | 127,1 ±8,0 | 124,1 ±4,1 | 111,4 ± 3,8 |
Не отмечено отклонений по сравнению с периодом репродукции и заметных колебаний на фоне приема флогэнзима в уровне факторов VII, VIII, фибриногена, антитромбина III. Это обстоятельство можно объяснить более чем 100% избытком в плазме прокоагулянтов, что затрудняет оценку гемостазиологических сдвигов в субклинических ситуациях. Исключение составляет фибринолитическая активность, которая у женщин в перипостменопаузе в три раза ниже, чем в период репродукции. То есть можно говорить об истощении фибринолитического потенциала с возрастом пери-постменопаузы, что, с одной стороны, может быть связано с прогрессирующим повреждением эндотелия за счёт атеросклеротического процесса, а с другой - является дополнительным фактором, усугубляющим этот процесс. Некоторая тенденция к увеличению фибринолитической активности крови отмечена под влиянием флогэнзима, но она непродолжительна (табл. 2).
Суждение о состоянии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза основывали на оценке функции тромбоцитов и их морфологических характеристиках (тромбоцит о грамме по методу А.С. Шитиковой и совет., 1996).
Следует отметить значительные отклонения в тромбоцитограммах, полученные у подавляющего большинства пожилых пациенток. Эти отклонения свидетельствовали, что, несмотря на интактность, т.е. сохранение герметичности сосудистой системы, в пери-постменопаузе происходит значительное снижение нормальных, неактивных форм тромбоцитов - дискоцитов (у части пациенток до 13-19% при норме 81-92%) и увеличивается пул активированных форм - дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов (табл.З).
Таблица 3. Внутрисосудистая активация и функция тромбоцитов в пери- и постменопаузе
|
| Пери-постменопауза | ||
Показатели
| Период репродукции (контроль) | ' до лечения | по окончании лечения флогэнзимом | через 1-2 месяца после лечения |
Число tr, 109/л | 145 - 325 | 208,0 ± 7,1 | 222,7 ±4,2 | 220,0 ±8,9 |
Дискоциты, % | 81,5 - 91,6 | 60,7 ± 6,9 | 81,9 ± 1,5 | 77,6 ± 2,1 |
Дискоэхиноциты, % | 5,4 - 14,2 | 21,9 ± 1,4 | 13,7 ± 0,4 | 15,6 ± 1,2 |
Сфероциты, % | 0,5 - 3,0 | 5,8 ± 1,1 | 1,8 ± 0,5 | 2,2 ± 1,3 |
Сфероэхиноциты, % | 0 - 2,6 | 11,5 ±2,7 | 2,5 ± 0,4 | 4,3 ±0,7 |
Сумма активных форм tr, % | 7,9 - 17,7 | 38,7 ± 7,9 | 18,1 ± 1,1 | 22,4 ± 2,0 |
Число tr, вовлеченных в агрегаты, % | 6,1 - 7,4 | 13,9 ± 2,1 | 8,2 ± 0,6 | 9,2 ± 1,1 |
Число малых (2-3 tr) агрегатов, % | 1,8-3,9 | 5,7 ± 0,7 | 3,6 ± 0,3 | 4,0 ± 0,4 |
Число средних (4 и более tr) агрегатов, % | 0,07 -0,11 | 1,1 ± 0,2 | 0,17 ± 0,02 | 0,3 ± 0,05 |
Активация тромбоцитов способствует их вовлечению в агрегаты и появлению малых (2-3 тромбоцита) и больших (4 и более тромбоцита) агрегатов. Как видно из табл. 3, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, и число малых агрегатов в 2, а число больших агрегатов в 10 раз выше у пожилых по сравнению с репродуктивным возрастом. Очевидно значение этих нарушений для сосудистой патологии.
Исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза позволили выявить ещё одну закономерность: серьезные отклонения в тромбоцитограммах не всегда сочетались с показателями их функциональной активности - агрегацией, индуцированной АДФ, ристомицином, коллагеном. Как видно из табл. 2, в перименопаузе отмечено усиление функциональной активности тромбоцитов : агрегация, индуцированная АДФ превышает таковую в репродуктивном возрасте почти на 30% (соответственно 129,3±б,3 и 92,8±3,8%), агрегация, индуцированная ристомицином, выше на 22 - 23% (соответственно 135,2±7,6 и 105,0±12,3%), агрегация, индуцированная коллагеном, выше на 25% (соответственно 127,1±8,0 и 95,0±2,8%). То есть можно говорить о параллельном усилении функциональной активности тромбоцитов и их внутрисосудистой активации, что понятно и что объясняет “вклад” тромбоцитов в патологию сосудистой системы.
В то же время анализ отдельных тромбоцитограмм и результатов оценки функции тромбоцитов выявил парадоксальную закономерность: значительное усиление агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, ристомицином, коллагеном, наблюдалось в случаях, где их внутрисосудистая активация была умеренной и даже почти нормальной. С другой стороны, усиленная внутрисосудистая активация тромбоцитов, как правило, сопровождалась нормальными или даже сниженными показателями их функциональной активности. Иллюстрация из наиболее ярких тромбоцитограмм (всего в 31 случае) представлена в табл. 4.
Таблица 4. Соотношение показателей агрегации и внутрисосудистой активации тромбоцитов у пациенток в пери- и постменопаузе (M±SD)
Показатели | Нормальная агрегация тромбоцитов (n=19) | Усиленная агрегация тромбоцитов (n=14) |
Агрегация tr с АДФ, % | 114,6 ± 10,1 | 152 ± 2,8 |
Агрегация tr с ристомицином, % | 123,6 ± 11,4 | 155,4 ± 5,2 |
Агрегация tr с коллагеном, % | 108,5 ± 12,2 | 157,4 ± 6,6 |
Дискоциты, % | 19,2 ± 2,4 | 77 ± 4,6 |
Дискоэхиноциты, % | 32,4 ± 5,2 | 15,2 ± 1,7 |
Сфероциты, % | 13,6 ± 2,1 | 3,9 ± 1,4 |
Сфероэхиноциты, % | 34,8 ± 5,3 | 3,9 ± 1,4 |
Сумма активных форм tr, % | 80,8 ± 6,8 | 23 ± 3,7 |
Число tr, вовлеченных в агрегаты, % | 26,7 ± 6,5 | 8,4 ± 1,1 |
Число малых (2-3 tr) агрегатов, % | 10,5 ± 2,6 | 3,8 ± 0,4 |
Число средних (4 и более tr) агрегатов, % | 3,5 ± 1,0 | 0,16 ± 0,01 |
Можно полагать, что полученные данные свидетельствуют об этапности повреждения тромбоцитов - в начале нарушается (усиливается) их функция, что видно из усиления агрегации с различными индукторами (АДФ, ристомицин, коллаген). Затем происходит и нарастает внутрисосудистая активация тромбоцитов, которая способствует резкому истощению пула неизмененных, еще способных к ответу тромбоцитов (дискоцитов). В результате функция тромбоцитов ошибочно представляется нормальной. Указанные данные свидетельствуют, по нашему мнению, об особом значении тромбоцитограммы или метода оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов как индикатора тяжести сосудистых повреждений в менопаузе.
Контрольные исследования тромб оцитограммы выполнены непосредственно после окончания лечения. Они свидетельствовали о достоверном улучшении состояния и функции тромбоцитов: фактически все параметры внутрисосудистой активации тромбоцитов достигали соответствия с таковыми у небеременных женщин репродуктивного возраста (см. табл. 2 и 3). Фактически соответствовал нормальным показателям процент дискоцитов (81,96±1,5%), до нормальных уровней снижались активированные формы (дискоэхиноциты, сфероциты, сфероэхиноциты), что отражалось на сумме активированных тромбоцитов (18,1±1,1 % по сравнению с 38,7±7,95% до лечения), резко снижался процент малых и больших агрегатов.
Указанные изменения сопровождались тенденцией к увеличению числа тромбоцитов и нормализацией их агрегации, индуцированной АДФ, коллагеном и ристомицином.
Вскоре после начала и в процессе лечения пациентки отмечали значительное улучшение общего состояния, нормализацию артериального давления в случаях нестабильной гипертензии, уменьшение и прекращение головных болей и других симптомов нарушения кровообращения. Ни в одном случае не было отмечено каких-либо побочных явлений на прием флогэнзима за исключением небольшого (на 1 - 2 кг) снижения веса тела (эффект ферментов на перистальтику кишки), что, как правило, приветствовалось всеми пациентками.
У 11 пациенток спустя один- два месяца после проведенного лечения выполнено повторное исследование гемостаза. Оно показало достаточную сохранность сосудисто-тромбоцитарного потенциала, что подтверждал почти нормальный пул дискоцитов (77,6±2,1 %), дискоэхиноцитов (15,6±1,2%), сфероцитов (2,2±1,3%). Сохранялись в нормальных и субнормальных пределах другие показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов (см. табл. 3). В то же время следует отметить намечающуюся тенденцию к увеличению активированных форм тромбоцитов и их агрегатов через 1,5-2 месяца после окончания системной энзимотерапии. Это обстоятельство заставляет думать о необходимости определенной периодичности энзимотерапии с целью сохранения нормального функционального состояния тромбоцитов и, следовательно, контроля за достаточностью микроциркуляторного русла у пожилых: применительно к препарату флогэнзим показаны циклы 3-недельной терапии, чередующиеся с 1,5 - 2-месячными интервалами. Очевидно предпочтение метода лечения с помощью безопасных ферментных препаратов перед применением таких фармакологических агентов, как дипиридамол и аспирин.
Заключение
Таким образом, метод системной энзимотерапии открывает новые возможности в регуляции важнейшего звена в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых - эффективной и безопасной нормализации внутрисосудистой активации тромбоцитов и их усиленной агрегационной функции. Назначение системной энзимотерапии не исключает, а, напротив, дополняет заместительное гормональное лечение, помогает устранить побочные эффекты, связанные с приемом гормональных препаратов.
Об авторах
М. А. Репина
Медицинская академия последипломного образования
Автор, ответственный за переписку.
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
Т. М. Корзо
Медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
Т. А. Зинина
Медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
С. И. Рискевич
Медицинская академия последипломного образования
Email: info@eco-vector.com
Россия, Санкт-Петербург
Список литературы
- Репина М.А., Корзо Т.М. Системная энзимотерапия как метод коррекции темостазиолотических нарушений у беременных с гестозом // Вестник Российской ассоциации акушеров- гинекологов. - 1998. - №1. - С. 90- 94.
- Meade T., Dyer S., Howart D. ét al. Antithrombin III and procoagylant activity sex differences and effect of the menopausae//Lancet.- 1987. - Vol. 74. - P. 23-24.