Correction of vessel-trombocyte infringements hemostasis in peri-and postmenopause with the help of a preparation Flogensyme

Full Text

К наиболее тяжелой системной патологии, связанной с дефицитом эстрогенов в пери- и постменопаузе, относятся сердечно-сосудистые заболевания - ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, мозговой инсульт. В их основе лежат атеросклеротические процессы вследствие нарушения функции эндотелия, гиперлипидемии, нарушения состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз контролирует микроциркуляторное звено, которое составляет 80-85% сосудистого русла и по существу обеспечивает регионарный кровоток. В сохранении реологических свойств крови важная роль принадлежит эндотелию, продуцирующему ряд сосудосуживающих и сосудорасширяющих компонентов (простациклин, эндотелий-зависимый релаксируюгций фактор, эндотелины и др.). Эндотелий совместно с тромбоцитами участвует в процессах локального тромбообразования.

Тромбоциты циркулируют в активированной и неактивной формах, что отражается на их размерах и очертаниях. Наибольшая часть циркулирует в виде неактивных дискоцитов, имеющих овоидную форму, диаметром 3-4 мкм.

При активации тромбоцитов их форма меняется - появляются дискоэхиноциты - дискоидные образования с отростками, сфероциты - округлые, с чёткими контурами и, наконец, сфероэхиноциты - образования округлой формы с отростками. Увеличивается число микроагрегатов, то есть скоплений из 2-3 и более тромбоцитов.

Доказано, что активация тромбоцитов в условиях замкнутой герметичной сосудистой системы является одним из факторов, провоцирующих и поддерживающих сосудистую патологию у пожилых лиц. Не случайно для её контроля назначают постоянный приём ацетилсалициловой кислоты или аспирина (блокирует высвобождение тромбоксана А), дипиридамола или курантила (блокирует освобождение АДФ) и др.

Целью настоящей работы явилось исследование состояния сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у женщин в пери- и постменопаузе с оценкой эффективности нового метода коррекции функции тромбоцитов - метода системной энзимотерапии.

Для коррекции сосудисто-тромбоцитарных нарушений в постменопаузе нами выбран метод системной энзимотерапии. Выбор связан с уже имеющимися данными относительно благоприятного влияния аналогичных препаратов (вобэнзим) на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и микроциркуляторное русло [1] и данными об эффективности метода при тромботических повреждениях сосудов [2].

В настоящем исследовании использован препарат Флогэнзим (фирма Mucos Pharma, Германия). Состав одной таблетки: бромелаин 90 мг, трипсин 48 мг, рутозид 100 мг). Ежедневный приём включал 6-9 табл, (по 2-3 табл, за 30 мин до еды), курс лечения 3 недели.

Материал и методы исследования

В динамике (до начала лечения, непосредственно по окончании и через 4-8 недель после окончания лечения) обследованы 43 женщины в возрасте 40-68 лет (53,9±4,6 года). У 16 из них менструальный цикл выл сохранён, у 9 отмечен посткастрационный синдром, связанный с экстирпацией матки с придатками 3-7 лет назад, остальные 18 находились в разной длительности постменопаузе (максимальный срок 19 лет).

Характерными жалобами были головокружения, шум в ушах, стойкие головные боли, вплоть до мигреней, нарушения памяти и концентрации внимания, нарушения сна, нестабильная артериальная гипертензия, приливы и др. У 12 пациенток диагностирована гипертоническая болезнь, одна оперирована по поводу инфаркта миокарда (выполнено аортокоронарное шунтирование). Три пациентки постоянно принимали аспирин, двекурантил, еще семь - различные сосудорасширяющие и ноотропные препараты. При денситометрии костей (выполнена у 26 женщин) у семи обнаружена остеопения, у 12 остеопороз и тяжёлый остеопороз (SD > -2,5 и г% перелом в анамнезе). В семи случаях снижений плотности костной ткани не выявлено.

В прошлом или в настоящее время 20 пациенток получали заместительное гормональное лечение длительностью от нескольких месяцев до 4 - 5 лет. Использованы препараты “чистых” эстрогенов (эстрофем, климара), эстроген-прогестагенсодержащие препараты (климонорм, трисеквенс, климен, дивина и др.), ливиал.

Обследование включало коагулограмму из 15 тестов, оценку агрегационной функции тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином, выполнение тромбоцита граммы по методу А. С. Шитиковой с соавт., 1996. Выполнено 97 коагулограмм и тромбоцитограмм, всего 2037 исследований гемостаза. Работа проведена в городском акушерском гематологическом центре. Кроме того, у части пациенток в динамике исследован спектр липопротеинов и гормональный гомеостаз.

Результаты и их обсуждение

Гормональное обследование подтвердило значительное снижение овариальных резервов в группе в целом: уровень ФСГ колебался от 20,7 до 200,3 МЕд/л (77,1±14,2 Мед/л), несколько ниже были колебания ЯГ (26,4±8,б Мед/л), низким - содержание эстрадиола в сыворотке крови ( 10 и ниже - 50 пмоль/л, в среднем 20,9±11,7 пмоль/л).

Исследования спектра липопротеинов свидетельствовали о выраженной липидемии у большинства пациенток: уровень общего холестерола колебался в пределах 7-9,5 ммоль/л, в единичных случаях был 5 ммоль/л или ниже. Соответственно значительно превышал норму холесте- рол ЛПНП, выше нормальных значений были уровень триглицеридов, отношение общего холестерола к холестеролу ЛПВП, индекс атерогенности (табл. 1).

 

Таблица 1. Динамика липопротеинов у пациенток в пери-постменопаузе на фоне приема флогэнзима

Показатели	До начала лечения	По окончании приема флогэнзима
Общий холестерол, ммоль/л	7,6 ± 0,4	6,5 ± 1,0
Триглицериды, ммоль/л	1,7 ±0,2	1,2 ± 0,1
Холестерол ЛПВП, ммоль/л	1,2 ± 0,2'	1,7 ± 0,2
Холестерол ЛПНП, ммоль/л	5,7 ± 0,5	4,4 ± 0,3
Холестерол ЛПОНП, ммоль/л	0,8 ± 0,1	0,4 ± 0,1
Общий холестерол /холестерол ЛПВП	5,2 ± 0,5	3,7 ± 0,2
Коэффициент атерогенности	5,1 ± 0,4	3,8 ± 0,3
Глюкоза, ммоль/л	5,3 ± 0,3	5,3 ± 0,4

 

Через 3 недели приема флогэнзима спектр липопротеинов значительно улучшился: на 15% снизился уровень общего холестерола, на 23 и 50% соответственно - холестерола ЛПНП и ЛПОНП. Фактически на 30% снизился уровень триглицеридов и соответственно повысился уровень холестерола ЛПВП. Таким образом, отмечено в целом положительное влияние препарата “Флогэнзим” на метаболизм липидов.

Исследования коагуляционного гемостаза еще раз с очевидностью показали низкую информативность подавляющего большинства принятых тестов коагулограммы (время свертывания венозной крови, активированное время рекальцификации, протромбиновый индекс и др.). Это же следует из динамики активности и концентрации некоторых прокоагулянтов под влиянием лечения флогэнзимом, представленной в табл. 2.

 

Таблица 2. Коагуляционный гемостаз и функция тромбоцитов в пери- и постменопаузе

Показатели	Период репродукции (контроль)	Пери-постменопауза
		до лечения	по окончании лечения флогэнзимом	через 1-2 месяца после лечения
Гемоглобин, г/л	111-140	134,5 ± 2,8	130,5 ±2,4	139,2 ± 3,1
Фактор VII, %	114,2 ± 11,3	112,8 ± 7,1	104,6 ± 8,9	113,0 ± 9,1
Фактор VIII, %	135,5 ±8,9	114,6 ± 10,4	130,3 ± 12,5	105,4 ± 7,2
Фибриноген, г/л	3,1 ±0,1	3,5 ± 0,3	3,8 ± 0,6	3,8 ± 0,4
Антитромбин III, %	108,6 ± 16,3	104,5 ± 10,2	101,0 ± 8,3	106 ± 8,7
Фибринолитическая активность, %	15,5 ±0,7	4,3 ± 0,9	5,1 ± 0,9	4,1 ± 0,8
Агрегация tr с АДФ, %	92,8 ± 3,8	129,3 ±6,3	129,8 ± 7,1	124,0 ±6,4
Агрегация tr с ристомицином, %	105 ± 2,3	135,2 ±7,6	125,1 ±6,2	125,6 ±4,3
Агрегация trc коллагеном, %	95 ± 2,8	127,1 ±8,0	124,1 ±4,1	111,4 ± 3,8

 

Не отмечено отклонений по сравнению с периодом репродукции и заметных колебаний на фоне приема флогэнзима в уровне факторов VII, VIII, фибриногена, антитромбина III. Это обстоятельство можно объяснить более чем 100% избытком в плазме прокоагулянтов, что затрудняет оценку гемостазиологических сдвигов в субклинических ситуациях. Исключение составляет фибринолитическая активность, которая у женщин в перипостменопаузе в три раза ниже, чем в период репродукции. То есть можно говорить об истощении фибринолитического потенциала с возрастом пери-постменопаузы, что, с одной стороны, может быть связано с прогрессирующим повреждением эндотелия за счёт атеросклеротического процесса, а с другой - является дополнительным фактором, усугубляющим этот процесс. Некоторая тенденция к увеличению фибринолитической активности крови отмечена под влиянием флогэнзима, но она непродолжительна (табл. 2).

Суждение о состоянии сосудисто-тромбоцитарного гемостаза основывали на оценке функции тромбоцитов и их морфологических характеристиках (тромбоцит о грамме по методу А.С. Шитиковой и совет., 1996).

Следует отметить значительные отклонения в тромбоцитограммах, полученные у подавляющего большинства пожилых пациенток. Эти отклонения свидетельствовали, что, несмотря на интактность, т.е. сохранение герметичности сосудистой системы, в пери-постменопаузе происходит значительное снижение нормальных, неактивных форм тромбоцитов - дискоцитов (у части пациенток до 13-19% при норме 81-92%) и увеличивается пул активированных форм - дискоэхиноцитов, сфероцитов, сфероэхиноцитов (табл.З).

 

Таблица 3. Внутрисосудистая активация и функция тромбоцитов в пери- и постменопаузе

		Пери-постменопауза
Показатели	Период репродукции (контроль)	' до лечения	по окончании лечения флогэнзимом	через 1-2 месяца после лечения
Число tr, 109/л	145 - 325	208,0 ± 7,1	222,7 ±4,2	220,0 ±8,9
Дискоциты, %	81,5 - 91,6	60,7 ± 6,9	81,9 ± 1,5	77,6 ± 2,1
Дискоэхиноциты, %	5,4 - 14,2	21,9 ± 1,4	13,7 ± 0,4	15,6 ± 1,2
Сфероциты, %	0,5 - 3,0	5,8 ± 1,1	1,8 ± 0,5	2,2 ± 1,3
Сфероэхиноциты, %	0 - 2,6	11,5 ±2,7	2,5 ± 0,4	4,3 ±0,7
Сумма активных форм tr, %	7,9 - 17,7	38,7 ± 7,9	18,1 ± 1,1	22,4 ± 2,0
Число tr, вовлеченных в агрегаты, %	6,1 - 7,4	13,9 ± 2,1	8,2 ± 0,6	9,2 ± 1,1
Число малых (2-3 tr) агрегатов, %	1,8-3,9	5,7 ± 0,7	3,6 ± 0,3	4,0 ± 0,4
Число средних (4 и более tr) агрегатов, %	0,07 -0,11	1,1 ± 0,2	0,17 ± 0,02	0,3 ± 0,05

 

Активация тромбоцитов способствует их вовлечению в агрегаты и появлению малых (2-3 тромбоцита) и больших (4 и более тромбоцита) агрегатов. Как видно из табл. 3, число тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, и число малых агрегатов в 2, а число больших агрегатов в 10 раз выше у пожилых по сравнению с репродуктивным возрастом. Очевидно значение этих нарушений для сосудистой патологии.

Исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза позволили выявить ещё одну закономерность: серьезные отклонения в тромбоцитограммах не всегда сочетались с показателями их функциональной активности - агрегацией, индуцированной АДФ, ристомицином, коллагеном. Как видно из табл. 2, в перименопаузе отмечено усиление функциональной активности тромбоцитов : агрегация, индуцированная АДФ превышает таковую в репродуктивном возрасте почти на 30% (соответственно 129,3±б,3 и 92,8±3,8%), агрегация, индуцированная ристомицином, выше на 22 - 23% (соответственно 135,2±7,6 и 105,0±12,3%), агрегация, индуцированная коллагеном, выше на 25% (соответственно 127,1±8,0 и 95,0±2,8%). То есть можно говорить о параллельном усилении функциональной активности тромбоцитов и их внутрисосудистой активации, что понятно и что объясняет “вклад” тромбоцитов в патологию сосудистой системы.

В то же время анализ отдельных тромбоцитограмм и результатов оценки функции тромбоцитов выявил парадоксальную закономерность: значительное усиление агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, ристомицином, коллагеном, наблюдалось в случаях, где их внутрисосудистая активация была умеренной и даже почти нормальной. С другой стороны, усиленная внутрисосудистая активация тромбоцитов, как правило, сопровождалась нормальными или даже сниженными показателями их функциональной активности. Иллюстрация из наиболее ярких тромбоцитограмм (всего в 31 случае) представлена в табл. 4.

 

Таблица 4. Соотношение показателей агрегации и внутрисосудистой активации тромбоцитов у пациенток в пери- и постменопаузе (M±SD)

Показатели	Нормальная агрегация тромбоцитов (n=19)	Усиленная агрегация тромбоцитов (n=14)
Агрегация tr с АДФ, %	114,6 ± 10,1	152 ± 2,8
Агрегация tr с ристомицином, %	123,6 ± 11,4	155,4 ± 5,2
Агрегация tr с коллагеном, %	108,5 ± 12,2	157,4 ± 6,6
Дискоциты, %	19,2 ± 2,4	77 ± 4,6
Дискоэхиноциты, %	32,4 ± 5,2	15,2 ± 1,7
Сфероциты, %	13,6 ± 2,1	3,9 ± 1,4
Сфероэхиноциты, %	34,8 ± 5,3	3,9 ± 1,4
Сумма активных форм tr, %	80,8 ± 6,8	23 ± 3,7
Число tr, вовлеченных в агрегаты, %	26,7 ± 6,5	8,4 ± 1,1
Число малых (2-3 tr) агрегатов, %	10,5 ± 2,6	3,8 ± 0,4
Число средних (4 и более tr) агрегатов, %	3,5 ± 1,0	0,16 ± 0,01

 

Можно полагать, что полученные данные свидетельствуют об этапности повреждения тромбоцитов - в начале нарушается (усиливается) их функция, что видно из усиления агрегации с различными индукторами (АДФ, ристомицин, коллаген). Затем происходит и нарастает внутрисосудистая активация тромбоцитов, которая способствует резкому истощению пула неизмененных, еще способных к ответу тромбоцитов (дискоцитов). В результате функция тромбоцитов ошибочно представляется нормальной. Указанные данные свидетельствуют, по нашему мнению, об особом значении тромбоцитограммы или метода оценки внутрисосудистой активации тромбоцитов как индикатора тяжести сосудистых повреждений в менопаузе.

Контрольные исследования тромб оцитограммы выполнены непосредственно после окончания лечения. Они свидетельствовали о достоверном улучшении состояния и функции тромбоцитов: фактически все параметры внутрисосудистой активации тромбоцитов достигали соответствия с таковыми у небеременных женщин репродуктивного возраста (см. табл. 2 и 3). Фактически соответствовал нормальным показателям процент дискоцитов (81,96±1,5%), до нормальных уровней снижались активированные формы (дискоэхиноциты, сфероциты, сфероэхиноциты), что отражалось на сумме активированных тромбоцитов (18,1±1,1 % по сравнению с 38,7±7,95% до лечения), резко снижался процент малых и больших агрегатов.

Указанные изменения сопровождались тенденцией к увеличению числа тромбоцитов и нормализацией их агрегации, индуцированной АДФ, коллагеном и ристомицином.

Вскоре после начала и в процессе лечения пациентки отмечали значительное улучшение общего состояния, нормализацию артериального давления в случаях нестабильной гипертензии, уменьшение и прекращение головных болей и других симптомов нарушения кровообращения. Ни в одном случае не было отмечено каких-либо побочных явлений на прием флогэнзима за исключением небольшого (на 1 - 2 кг) снижения веса тела (эффект ферментов на перистальтику кишки), что, как правило, приветствовалось всеми пациентками.

У 11 пациенток спустя один- два месяца после проведенного лечения выполнено повторное исследование гемостаза. Оно показало достаточную сохранность сосудисто-тромбоцитарного потенциала, что подтверждал почти нормальный пул дискоцитов (77,6±2,1 %), дискоэхиноцитов (15,6±1,2%), сфероцитов (2,2±1,3%). Сохранялись в нормальных и субнормальных пределах другие показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов (см. табл. 3). В то же время следует отметить намечающуюся тенденцию к увеличению активированных форм тромбоцитов и их агрегатов через 1,5-2 месяца после окончания системной энзимотерапии. Это обстоятельство заставляет думать о необходимости определенной периодичности энзимотерапии с целью сохранения нормального функционального состояния тромбоцитов и, следовательно, контроля за достаточностью микроциркуляторного русла у пожилых: применительно к препарату флогэнзим показаны циклы 3-недельной терапии, чередующиеся с 1,5 - 2-месячными интервалами. Очевидно предпочтение метода лечения с помощью безопасных ферментных препаратов перед применением таких фармакологических агентов, как дипиридамол и аспирин.

Заключение

Таким образом, метод системной энзимотерапии открывает новые возможности в регуляции важнейшего звена в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у пожилых - эффективной и безопасной нормализации внутрисосудистой активации тромбоцитов и их усиленной агрегационной функции. Назначение системной энзимотерапии не исключает, а, напротив, дополняет заместительное гормональное лечение, помогает устранить побочные эффекты, связанные с приемом гормональных препаратов.

About the authors

M. A. Repina

Medical Academy of Postgraduate Education

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

Т. М. Corso

Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

Т. А. Zinina

Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

S. I. Riskevitch

Medical Academy of Postgraduate Education

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files