Заместительная гормонотерапия и злокачественные опухоли

Аннотация

Представлен обзор о риске заболеваемости злокачественными опухолями на фоне заместительной гормонотерапии (ЗГТ) и возможности применения ЗГТ онкологическим пациентам, а также собственные результаты успешной ЗГТ в реабилитации больных раком шейки матки после хирургического и комбинированного лечения.

Полный текст

Известно, что заместительная гормонотерапия (ЗГТ) является эффективной терапией ранних климактерических расстройств, а также профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний, урогенитальных атрофий, остеопороза и болезни Альцгеймера у женщин постменопаузального возраста. Одним из сдерживающих моментов в назначении ЗГТ является опасение увеличения риска возникновения злокачественных опухолей, особенно рака молочной железы и половых органов. Злокачественные опухоли репродуктивных органов составляют от 35 до 45% в структуре онкологической заболеваемости женщин в развитых странах. В России в 1997 г. у 219 144 женщин впервые в жизни был установлен диагноз злокачественного новообразования, максимальное число заболевших были в возрасте 60-69 лет. Рак молочной железы является лидером в структуре онкологической заболеваемости, его удельный вес составил 18,4%, гинекологический рак занимает второе место (17,0%), третье место принадлежит колоректальному раку (11,2%) и четвертое - раку желудка (9,9%) [3].

За последние годы в мире накоплен значительный опыт в применении ЗГТ, что позволяет провести анализ некоторых исследований и сделать соответствующие выводы о возможном риске заболевания злокачественными опухолями женщин, а также о применении ЗГТ у онкологических пациенток.

Рак молочной железы (РМЖ). В течение многих лет причину развития РМЖ связывали исключительно с избыточной продукцией эстрогенов или некоторых их фракций. В пользу “эстрогенной” гипотезы свидетельствуют полученные в эксперименте на животных опухоли молочной железы под воздействием химических канцерогенов при одновременном введении эстрогенов, а также случаи регресса первичной опухоли и метастазов РМЖ после овариоэктомии. Многочисленные эпидемиологические исследования также косвенно указывают на роль яичников в развитии РМЖ. Так, РМЖ чаще развивается у небеременевших, нерожавших, мало рожавших или поздно рожавших женщин (после 30 лет). Риск РМЖ увеличивается у женщин с ранним менархе (до 12 лет) и поздней менопаузой (после 50 лет). В последние годы длительность репродуктивного периода увеличилась в 2 раза (с 15-20 лет до 20-40 лет) при сокращении числа родов, т. н. “эстрогенное окно”. И тем не менее несмотря на многочисленные свидетельства о причастности эстрогенов к развитию РМЖ, по мнению ведущих специалистов [1, 2], эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого слова. Нет ни одного убедительного научного исследования, показавшего наличие высокого уровня классических эстрогенов у больных РМЖ по сравнению со здоровыми женщинами соответствующего возраста. Очевидно, для возникновения и роста РМЖ не обязательна избыточная продукция эстрогенов, достаточно их присутствие в обычных физиологических уровнях соответственно возрасту. Канцерогенез представляет собой многостадийный процесс, и отдельный единовременный фактор не способен вызвать рак. В связи с этим в последние годы эстрогенам отводится роль на стадии промоции (развития) уже инициированного опухолевого процесса. Кроме того, необходимо помнить также об открытии в 90- х годах генов BRCA1 и BRCA2, что внесло ясность в наследственные формы у 10% больных РМЖ.

Начиная с 1970 г., более 50 когортных эпидемиологических исследований (выборочных, нерандомизированных) было опубликовано о ЗГТ и РМЖ, результаты которых были крайне противоречивыми и несопоставимыми по численности обследуемых и составу препаратов. К 90-м годам несколько мета-анализов этих исследований указали, что ЗГТ до 5 лет не увеличивала риск РМЖ, тогда как более длительное назначение способствовало росту РМЖ. Последний наиболее полный реанализ 51 эпидемиологического исследования, охватывающего 52 000 больных РМЖ и 108 000 женщин без РМЖ, показал, что относительный риск РМЖ составляет 1,31 для женщин, принимавших ЗГТ 5 лет и более [9]. Риск одинаков для различных видов применяемых эстрогенов (конъюгированных или 17-эстрадиола). С 1980-х годов с целью про- тективного действия на эндометрий в ЗГТ применяются прогестагены как в циклическом, так и в постоянном режимах. В первом крупномасштабном исследовании, проведенном в США по комбинированной ЗГТ [7], не было показано увеличения риска РМЖ при добавлении прогестинов, хотя дальнейший мета-анализ выявил относительный риск 1,41 при длительной (более 5 лет) комбинированной ЗГТ. Различия американских исследований и европейских могут быть объяснены различиями в прогестинах, используемых в препаратах ЗГТ в странах Европы и США. В то же время в клиниках, где проводился опрос больных РМЖ, частота пациенток, получавших ранее ЗГТ, была такой же, как и в общей женской популяции страны [10, 21, 31]. Анализируя случаи РМЖ, развившиеся у пациенток, длительно принимавших ЗГТ, все клиницисты [11, 21, 23] отмечают более прогностически благоприятное течение заболевания за счет высокой дифференцировки опухоли, меньших размеров и низкой потенции к метастазированию по сравнению с РМЖ у больных, ранее не получавших ЗГТ.

Таким образом, ЗГТ до 5 лет не увеличивает риска РМЖ, но, учитывая относительно повышенный риск РМЖ при длительной ЗГТ (более 5 лет), необходимо рекомендовать маммографию до начала ЗГТ и далее ежегодно. При этом надо помнить, что интерпретация маммограмм может быть затруднена из-за увеличения плотности ткани молочной железы на фоне ЗГТ [19].

Дискуссионным является вопрос о назначении ЗГТ больным РМЖ после излечения. Однако в настоящее время уже накоплен некоторый опыт в лечении климактерических расстройств у пациенток, ранее подвергавшихся лечению по поводу РМЖ. Несколько ретроспективных анализов исследований, включавших от 25 [35], 65 [32], 77 [8] до 146 больных РМЖ [6], не выявили ухудшения прогноза заболевания, т.е. увеличения риска рецидивов заболевания по сравнению с контрольными группами больных РМЖ, не получавших ЗГТ. Исходя из этого, авторы полагают, что недлительная ЗГТ может быть назначена больным РМЖ, имевшим начальные формы рака без метастатического поражения лимфатических узлов. Однако, учитывая тот факт, что длительная ЗГТ увеличивает риск РМЖ в популяции в 1,31-1,4, необходимы рандомизированные исследования по ЗГТ больным РМЖ. Такого рода пилотное исследование запланировано в Англии и Италии. Нужно также отметить, что больные РМЖ после излечения имеют в 2-5 раз выше риск РМЖ в контрлатеральной молочной железе, а женщины, у которых РМЖ развился в молодом возрасте, - в 10 раз.

Гинекологический рак

Рак эндометрия (РЭ). В 70-е годы была отмечена отчетливая взаимосвязь между эстрогенной ЗГТ (ЭЗГТ) и увеличением риска РЭ. Впоследствии метаанализ различных исследований [13] уточнил эту взаимосвязь: относительный риск был 2,3 для получавших эстрогены по сравнению с неполучавшими. Риск РЭ возрастал в зависимости от длительности приема эстрогенов: от 1,4  при приеме менее 1 года до 9,5  при длительности более 10 лет. После прекращения приема эстрогенов риск снижался к концу второго года до показателей, как у не использовавших ЭЗГТ, хотя он мог оставаться выше до 10 лет после прекращения ЭЗГТ [16]. В дальнейшем, с целью защиты эндометрия от пролиферативного влияния эстрогенов, в ЗГТ были включены прогестины. При добавлении прогестинов риск РЭ зависел от длительности приема прогестинов в течение месяца: менее 10 дней он был 2,4, более 10 дней - 1,1, т.е. такой же, как у не пользующихся комбинированной ЗГТ [34]. Хотя, поданным Beresford S. et al [5], длительная комбинированная ЗГТ (5 лет и более) увеличивает риск РЭ в 2 раза. Развившийся РЭ на фоне ЗГТ так же, как и РМЖ, протекает менее агрессивно (в большинстве своем высокодифференцированный, IA стадии), и риск смерти от РЭ значительно ниже у получавших ЗГТ, чем у не получавших [29].

Другим спорным моментом остается вопрос о применении ЗГТ больными РЭ после радикального лечения. К 1998 году были известны три когортных исследования по использованию ЗГТ больным РЭ (153 больным) после радикальных экстирпаций матки с придатками [18, 26, 30]. В последнем сообщении в 1999 г. [33] приведены данные еще о 130 больных РЭ, получавших ЭЗГТ. Как и в предыдущих исследованиях, не было выявлено увеличения риска рецидивов РЭ, однако для окончательного утверждения также необходимы рандомизированные исследования. Следует считать, что ЗГТ может быть назначена больным РЭ с благоприятным прогнозом при безрецидивном периоде более 5 лет после радикального лечения, а также больным саркомой матки, исключая эндометриально-стромальные формы.

Рак яичника (РЯ). Более чем в 300 публикациях по ЗГТ и РЯ не отмечено роста заболеваемости РЯ на фоне приема ЗГТ. Только в 9 работах указано на некоторое увеличение риска с 1,15 до 1,27 при длительной ЗГТ [12]. В то же время в клиническом исследовании F. Guidozzi, A. Paponte [15], проведенном среди 130 больных РЯ, части из которых в послеоперационном периоде назначалась ЭЗГТ в течение 6-8 нед., не было отмечено негативного влияния на безрецидивный интервал и общую выживаемость по сравнению с больными, не получавшими ЭЗГТ.

Рак шейки матки (РШМ). РШМ не является гормонозависимой опухолью, в его этиологии основная роль отводится папилломавирусной инфекции, передаю- 60 щейся половым путем. При проведенном ретроспективном анализе риск инвазивного рака шейки матки у женщин, принимавших ЗГТ, оказался ниже, чем в общей популяции [4, 24]. Возможно, это связано с более тщательным скринингом, который проводится среди пациенток ЗГТ по сравнению со всей женской популяцией. Больные, подвергавшиеся хирургическому вмешательству в объеме радикальных расширенных экстирпаций матки с придатками по поводу РШМ, являются кандидатами для назначения ЭЗГТ для ликвидации явлений постовая риэктомического синдрома. Наш небольшой опыт применения ЗГТ дивитреном (эстрадиол валерат + медроксипрогестерон ацетат) и дивигелем ( 17-эстрадиол) больным РШМ (21 больных) в различные сроки после хирургического или комбинированного лечения (операция + облучение) представлен в табл. 1 и 2. Через 6 мес. приема препаратов модифицированный менопаузальный индекс (МММ) снизился более чем на 40% (на 45,0% - для дивитрена и 42,4% - для дивигеля). Положительная динамика в лечении постовариэктомического синдрома характеризовалась в первую очередь снижением почти на 50% выраженности психоэмоциональных и нейровегетативных симптомов. Изменение МММ при оценке метаболических изменений также указывал на положительный эффект ЗГТ. Тем не менее сохранялись урогенитальные расстройства, свойственные не столько урогенитальному синдрому, сколько особенностям лечения рака шейки матки (радикализм операции в сочетании с лучевой терапией). Степень их выраженности, однако, значительно снижалась за счет исчезновения дизурических явлений, диспареунии, недержания мочи, никтурии. При исследовании гормонального спектра у 11 больных, получавших дивитрен, отмечено снижение на 20% уровня ФСГ (71,2±11,7 до 57,1 ±17,9 мМЕ/л), при одновременном повышении на 48% уровня эстрадиола. (31,4±7,3 до 58,8±27,9 пг/мл), р>0,05. При оценке липидного спектра крови установлено, что его показатели через 6 мес. от начала лечения статистически не отличались от исходных. Благоприятным фактором, указывающим на безопасность метода лечения, является в то же время снижение атерогенного индекса на 20% (с 4,0±0,38до 3,25±0,38), р>0,05. Ни у одной больной за время проведения ЗГТ и далее в течение последующих 12 мес. не отмечено рецидива заболевания. По данным E.Ploch [27], 3-летняя выживаемость больных РШМ, получавших ЗГТ и не получавших ЗГТ, была одинаковой. В настоящее время в наших онкологических клиниках больным РШМ после радикального хирургического лечения, уже в раннем послеоперационном периоде, назначается ЭЗГТ дивигелем, эстрофемом, прогиновой, климара, а также комбинированной ЗГТ дивиной, фемостоном, циклопрогиновой.

Таблица 1. Характеристика онкологических пациенток, получавших препараты ЗГТ дивитрен и дивигель

Параметры	Значения для дивитрена (N=11)	Значения для дивигеля (N=15)
Диагноз: рак шейки матки (стадия - N больных)	Ост.-2,1ст.-5, II ст.-2, III ст.-2	Ост.-0,1ст.-5, II ст.-4, III ст.-1
Средний возрастает)	46,3±2,1	36,9 ±2,7
Средний послеоперационный период (нед.)	39,5±10,4	60,4±21,0
Средний ММИ* до лечения (баллы)	34,0±3,2	25,8±2,8
Средний ММИ через 6 мес. лечения	19,0±2,5	14,8±4,2

* - модифицированный менопаузальный индекс

Таблица 2. Оценка тяжести симптомов постовариоэктомического синдрома у больных раком шейки матки на фоне ЗГТ дивитреном и дивигелем

Симптомы (ММИ в баллах)	Дивитрен (N= 11)		Дивигель (N= 10)
	до лечения	через 6 мес.	до лечения	через 6 мес.
Психоэмоциональные	7,5±1,2	4,4±0,9	5,9±1,0	3,2±0,9
Нейровегетативные	18,2±1,3	8,8±1,1	13,1±1,8	6,8 ±1,7
Метаболические	8,4±1,7	5,8±1,1	6,8±1,0	4,8±2,1

Рак вульвы и влагалища. Плоскоклеточный рак вульвы и влагалища так же, как и РШМ, не является гормонозависимым и развивается у женщин пожилого и старческого возраста. Работ по применению ЗГТ у больных раком вульвы и влагалища не проводилось.

Негинекологический рак

Во всех исследованиях по изучению риска колоректального рака на фоне ЗГТ [14, 17, 22, 28] отмечается статистически достоверное снижение на 30-40% заболеваемости среди получавших ЗГТ. В опубликованном в 1996 году отчете о статистическом исследовании в Швеции по заболеваемости и смертности среди женщин, получавших и не получавших ЗГТ [25], также указывается на значительное снижение заболеваемости колоректальным раком, небольшое снижение частоты гепатоцеллюлярного и церебрального рака и на отсутствие влияния ЗГТ на частоту меланом, рака легких и почек.

Представленные материалы свидетельствуют о возможности не только широкого применения ЗГТ в общей женской популяции, но и в реабилитации части онкологических больных после их излечения при проведении тщательного динамического наблюдения. Тем не менее необходимо продолжение кооперированных научно-клинических исследований по изучению онкологических аспектов ЗГТ.