Risk factors for dyshormonal benign hyperplasia and breast cancer

Full Text

Почти во всех экономически развитых странах рак молочной железы является самой распрост­раненной формой онкологических заболеваний у женщин, составляя во Франции 28% от всех случаев злокачественных заболеваний у женщин, в США-29%, в Швеции 24%, в Японии-13,9% [13, 16]. В России к 1998 г. этот показатель был равен 17-18% [2, 3, 5, 6].

Занимая ведущее место в структуре заболеваний молочных желез, мастопатия, как принято считать, представляет значитель­ную опасность для возникновения на ее фоне злокачественного про­цесса [7, 17, 18, 19, 21, 24]. Частота выявления фиброзно-кистозной мастопатии в препаратах молоч­ных желез, удаленных по поводу рака, колеблется от 20,9 до 48,3% [1, 25, 27].

Для выявления факторов рис­ка возникновения доброкачествен­ных заболеваний и рака молочной железы проведен сравнительный анализ данных анкетирования 321 женщины, оперированной на молоч­ной железе (основная группа), име­ющей установленный гистологичес­кий диагноз и состоящей на учете в онкокабинетах поликлиник г. Курска. Группу сравнения соста­вили 150 женщин, не имеющих ни клинических, ни объективных про­явлений патологии молочных же­лез.

Зарегистрированы некоторые конституциональные особенности: 7 из 10 женщин основной группы были смуглокожими брюнетками, а в группе сравнения 6 из 10-свет­локожими блондинками.

В основной группе превалирова­ли женщины с повышенным индек­сом массы тела (27,36±0,26 про­тив 25,19 ±0,62 кг/м2, р<0,05). При этом женщин с дефицитом массы тела было в 20 раз меньше (1,87±0,76% против 37,33±3,95%>, р<0,001); с избытком-в 3,9 раза больше (71,03 ±2,53% против 18,01 ±3,10%, р<0,001), а наиболь­ший удельный вес пришелся на жен­щин с избытком массы тела более 10%-их было в 6,2 раза больше (62,62% против 10,00%), чем в группе сравнения. Кроме этого, у женщин основной группы 62,6% ближайших родственников по ма­теринской и 43,9% по отцовской линии (40% и 32,7% в группе срав­нения) имели повышенную массу тела.

Оказалось, что у женщин ос­новной группы в фертильном воз­расте в 1,6 раза чаще, чем в группе сравнения, были выражены явления стертой вирилизации (52,3% про­тив 32,7%). При этом ее клини­ческие проявления в виде повышен­ной жирности кожи и волос голо­вы, acne vulgaris отмечены уже в пубертатном периоде (43,9% про­тив 32,7%) и сохранялись в пост­пубертатном и фертильном пери­одах (36,2% против 26,0%>). Но наиболее характерными были яв­ления гипертрихоза, причем суще­ственно выше была как частота (40,2% против 20,0%), так и сте­пень выраженности оволосения по шкале Ферримана-Галлвея (14,4±1,1 против 6,2±0,6 балла).

Средний возраст начала разви­тия молочных желез у женщин ос­новной группы составил 11,74 ±0,14 года, в контрольной-12,54±0,23 года. Возраст окончательного раз­вития молочных желез («зрелая» грудь), по субъективному мнению женщин основной группы, составил 15,64 ±0,19 года (в группе сравне­ния-16,13 ±0,26 года). Средний размер молочных желез, оцененный по размеру бюстгальтера, в реп­родуктивном возрасте у женщин основной группы соответствовал 3,36±0,10, в группе сравнения-2,59±0,17 (р< 0,001), что совпада­ет с данными литературы [9]. Раз­мер молочных желез оказался пря­мо пропорционален частоте злока­чественных заболеваний и возрас­ту.

Средний возраст менархе у жен­щин основной группы составил 12,87±0,17 года, у женщин группы сравнения-12,95±0,21. Учитывая факт явного преобладания больных с патологической менструальной функцией среди пациенток, опери­рованных на молочной железе, (78,3%), мы задались целью просле­дить, какие же ее показатели и параметры были здесь характер­ны. Итак, менструации установи­лись сразу лишь у 41,1%> , тогда как в группе сравнения-у 72,0%, или в 1,7 раза чаще; в течение года и позже у 22,1%, или в 3,7 раза чаще, чем в контрольной группе (6,0%); они оставались нерегуляр­ными у 10,9%, или в 4 раза чаще (против 2,7% в группе сравнения). Для женщин основной группы была характерна полименорея (54,2%), ги­перменорея (28,3%) и алъгоменорея (65,4%), в группе сравнения в 2 раза меньше-соответственно 20,0%, 12,7% и 32,7%.

Мы не увидели какой-либо стро­гой зависимости заболеваемости молочных желез ни от времени пер­вых родов, ни от числа родов, хотя D. Trihopolos et al. (1983) подчер­кивали увеличение риска возникно­вения рака молочных желез у жен­щин, которые впервые рожали пос­ле 35 лет, a Q.-S. Wang et al. (1985)-снижение риска в 3,5 раза у пер­вородящих до 19 лет. Наши резуль­таты оказались полностью проти­воположными этим данным, так как роды до 19 лет были лишь у 8,4% женщин основной группы, а роды после 30 лет отмечены в 9,7 раза чаще у женщин группы срав­нения (8,7% против 0,9%). Сред­нее число родов оказалось досто­верно выше в основной группе-1,51 ±0,05 против 1,17 ±0,06 (р<0,001).

Среднее число абортов в целом в основной группе составило 2,67±0,17, в группе сравнения-1,71 ±0,12, или в 1,6 раза меньше. Среднее число самопроизвольных выкидышей в основной группе было в 1,8 раза больше (0,33±0,03), чем в группе сравнения (0,18±0,03), при этом риск заболевания молочных желез, видимо, увеличивается при наличии в анамнезе более 4 абор­тов, так как именно с этого коли­чества частота абортов становит­ся выше у женщин основной груп­пы. Это согласуется с эпидемио­логическими исследованиями, указы­вающими на увеличение риска за­болевания раком молочной железы и мастопатией при наличии в анамнезе у женщин 3 и более абор­тов по сравнению с женщинами, не имевшими абортов [4]. Вместе с этим предшествующие родам ис­кусственные аборты и самопроиз­вольные выкидыши, видимо, не име­ют большого значения в генезе он­копатологии молочных желез, так как их общая частота оказалась даже несколько выше у женщин группы сравнения-25,3% против 24,3%. Кроме того, у 10,28% неро­жавших женщин основной группы число абортов было самым низким-0,82±0,02, а выкидышей не было вообще. Таким образом, ни число родов, ни число абортов не могут, на наш взгляд, быть поставлены в этиологическую связь с возникно­вением дисгормональных гиперпла­зий и рака молочных желез.

Общепризнано, что одним из факторов риска возникновения он­копатологии молочных желез явля­ется кратковременность лактаци­онного периода [22, 28]. Мы про­анализировали некоторые особен­ности лактации среди рожавших женщин сравниваемых групп после первых и вторых родов. У перво­родящих основной группы более позднее начало лактации наблюда­лось в 24,2% и у повторнородя­щих-в 22,2%, тогда как у жен­щин группы сравнения это отмече­но только у 6,2% первородящих. Только у 1,1% первородящих и у 1,9% повторнородящих женщин ос­новной группы лактация не насту­пила вообще. Недостаточная про­дукция молока у женщин обеих групп наблюдалась практически с одинаковой частотой-соответ­ственно в 37,9% и 38,7% после первых и в 24,1% и 27,8% после вторых родов. Боли и нагрубание молочных желез в лактационном пе­риоде наблюдались преимуществен­но среди женщин основной группы-в 64,2% случаев у первородящих и в 51,9%-у повторнородящих (в группе сравнения только у 3,1% пер­вородящих). В связи с отсутстви­ем спонтанной лактации или ее по­давлением из-за потери ребенка не кормили детей 5,3% первородящих основной и 3,1%-контрольной группы, соответственно 11,1%> и 7,4%> повторнородящих. Средняя продолжительность грудного вскар­мливания детей у первородящих в основной группе составила 7,24±0,21 мес., в контрольной-7,63±0,39 мес., у повторнородящих-соответственно 8,9±0,38 и 8,58±0,75 месяцев. Частота мас­тита после первых родов была в 3,3 раза выше у женщин основной группы-10,5% против 3,2%, а пос­ле вторых родов отмечена только у 14,8% женщин основной группы. Следует подчеркнуть, что как боли и нагрубание молочных желез, так и частота мастита в обеих груп­пах были больше у женщин с пато­логическими параметрами менст­руальной функции. Тот факт, что 10,28% женщин основной группы были нерожавшими, т.е. у них не было проблем лактационного пери­ода, заставляет задуматься о зна­чимости этих нарушений в генезе онкопатологии данной локализации. Между тем, все сказанное не при­ближает нас к пониманию роли изначально существующих дисгормональных гиперплазий молочных желез в последующем возникнове­нии патологии периода лактации.

Практически все выявленные нами из анамнеза гинекологические заболевания, в связи с которыми осуществлялась диспансеризация, наблюдались чаще у женщин основ­ной группы. Так, частота воспале­ния придатков матки была в 1,7 раза больше (52,3% против 30,4%), дисфункциональных маточных кро­вотечений-в 2,1 раза (9,4% про­тив 4,4%), миом матки-в 4,5 раза (19,6% против 4,4%), доброкаче­ственных опухолей яичников-в 3,2 раза (14% против 4,4%) боль­ше, чем в группе сравнения. Воспа­лительные заболевания матки пос­ле абортов (5,6%), удаление при­датков матки (11,2%) и ампута­ция матки в связи с миомой (8,4%) имели место только у женщин ос­новной группы. Мастопатия в анамнезе в среднем в течение 5,28+0,55 лет (от 0,5 до 20 лет) отмечена у 55,1% женщин основ­ной группы.

В анамнезе у женщин-ближай­ших родственниц по материнской и отцовской линии также намного чаще наблюдались как гинекологи­ческие, так и экстрагенитальные заболевания, тем или иным обра­зом связанные с нарушениями эн­докринной регуляции менструаль­ной функции. Так, у кровных род­ственниц по материнской линии миомы матки были в 4,5 раза чаще, чем у родственниц женщин группы сравнения (44,9% против 10%), операции на матке и придатках-в 4,9 раза чаще (21,5% против 4,4%), заболевания печени-в 7 раз чаще (30,8% против 4,4%), ожире­ние -в 10,1 раза чаще (43,9% про­тив 4,35%). Заболевания и опера­ции на щитовидной железе (8,4%), гирсутизм (6,5%) и бесплодие (2,8%) отмечены только у род­ственниц женщин основной группы. Однако самым показательным ока­залась частота операций в связи с опухолями молочных желез, со­ставившая 20,6% среди родствен­ниц женщин основной группы.

Кроме уже известных факто­ров риска мастопатии и рака мо­лочной железы, мы попытались оп­ределить роль еще некоторых са­мых разнообразных, но вероятных причин. Возможное воздействие экологических факторов, связанных с производством (капролактан и др. смолы; свинец, кислоты, щело­чи; лаки, растворители, красители, синтетический клей), отмечено у 18,7% женщин основной группы, что в 2,1 раза реже, чем в группе сравнения (39,3%). Таким образом, мы не можем констатировать вли­яние вредных химических произ­водств на формирование онкопа­тологии молочных желез. Следует учесть и тот факт, что воздей­ствие того или иного производ­ственного фактора началось уже после завершения физического и по­лового развития. Мы не увидели возможного влияния аэрозольных де­зодорантов при частом (9,3% про­тив 17,3%) и ежедневном (33,6% против 30,0%) применении и ис­пользования синтетических мою­щих средств, частота применения которых при замачивании и стир­ке белья была отмечена соответ­ственно в 86,9% и 91,3%. Часто­та применения транквилизаторов у женщин основной группы соста­вила 19,6%, в группе сравнения та­ких пациенток не было. Анализи­руя особенности питания женщин обеих групп, мы не в состоянии под­твердить роль метилксантинсодер­жащих продуктов (кофе, чай, шо­колад), так как женщины основ­ной группы (43%) использовали их реже, чем женщины группы сравне­ния (52,2%). Вместе с этим, воз­можно, имеет значение предпочте­ние женщинами основной группы мясной пищи (65,4% против 43,5% в контрольной группе), жиров жи­вотного происхождения (51,4% против 30,4%) и особенно марино­ванных продуктов (70% против 30,4%).

Подводя итоги вышесказанному, наибольший акцент мы делаем на том факте, что 78,3% женщин, оперированных на молочной желе­зе, имели те или иные признаки на­рушения менструальной функции в виде длительного установления менструального цикла, склонности к нерегулярным, продолжительным, обильным и болезненным менстру­ациям. При этом как среди этих пациенток, так и среди женщин с нормальными характеристиками менструальной функции преоблада­ли смуглокожие брюнетки с повы­шенным массоростовым индексом и с различными проявлениями стер­той вирилизации, начинающими про­являться в пубертатном периоде и усиливающимися к концу его и в раннем репродуктивном периоде. На наш взгляд, довольно заметна в генезе онкопатологии молочных желез роль хронических воспали­тельных заболеваний придатков матки. Наличие же других гинеко­логических заболеваний, связанных с нарушениями в системе регуля­ции репродуктивной функции и яв­ляющихся их отражением, несмот­ря на достоверно большую их час­тоту по сравнению с контрольной группой, скорее следует отнести к своего рода последствиям этих нарушений и, соответственно, к мар­керам гиперпластических процессов в молочных железах, а мастопа­тию-к маркерам нарушения гор­мональной регуляции менструаль­ной функции. Видимо, в генезе мас­топатии и рака молочных желез не следует переоценивать роли дли­тельности лактационного периода, его нарушений и частоты масти­та. Создается впечатление, что они возникают на фоне изначально су­ществующих дисгормональных ги­перплазий молочных желез. Несом­ненно, имеют значение аборты и ряд экстрагенитальных заболеваний, но их влияние проявляется, видимо, позже. Конечно, нельзя полностью исключить значение и экзогенных факторов. Однако высокая часто­та нарушений менструальной фун­кции с момента ее становления, раннее проявление признаков гиперандрогении, также, как правило, связанное с периодом становления менструальной функции, значитель­ное число (63,6%) нерожавших жен­щин молодого возраста (26,8+0,3 года) заставляет искать причин­но-следственные связи мастопатии еще в более раннем возрасте, а имен­но у девочек в период их полового созревания.

Для изучения частоты дисгормоналъных гиперплазий молочных желез у девочек проведен углублен­ный профосмотр 390 школьниц в возрасте 13-17 лет. При пальпа­ции молочных желез у 140 девочек (35,9%) были выявлены гиперплас­тические изменения, подтвержден­ные затем ультразвуковым иссле­дованием. Диффузные изменения в обеих молочных железах в виде уп­лотнений с мелкобугристой повер­хностью, умеренно болезненных при пальпации у каждой второй девоч­ки перед менструацией, с преиму­щественной локализацией в верх­нем наружном квадранте, более вы­раженные в правой молочной желе­зе, не спаянные с кожей и окружа­ющими тканями, относительно под­вижные, отмечены в 83,8% случа­ев и узловатые образования-в 16,2%. У двух девочек основной группы (1,4%) были обнаружены добавочные доли молочных желез, а у двух других в анамнезе отме­чено удаление фиброаденомы мо­лочной железы справа. Галакторея не выявлена ни в одном из случа­ев. На эхограмме на фоне патоло­гических изменений железистой ткани у 6-ти девочек (4,3%) обна­ружены единичные (1-3) мелкокис­тозные жидкостные образования диаметром 3-4 мм. Наиболее при­мечательным оказался факт по­степенного роста частоты дисгормоналъных гиперплазий молочных желез у девочек по мере увеличе­ния возраста: в 13 лет она соста­вила 23,3%, в 14 лет -34,0%, в 15 лет-37,5% и в 16-17лет-42,8%, достигая средних показателей в популяции. Это свидетельствует о том, что гиперплазии молочных желез у девочек носят функцио­нальный характер. То обстоятель­ство, что их частота, по нашим данным, оказалась существенно выше, чем по данным литературы, с одной стороны, подчеркивает зна­чимость разрабатываемой пробле­мы, а с другой-указывает на ухуд­шение гинекологического здоровья девочек.

При анализе возможных факто­ров риска гиперпластических про­цессов в молочных железах у дево­чек мы опирались на те данные, которые получили при анкетиро­вании взрослых женщин. Остано­вимся лишь на наиболее существен­ных данных. При сравнительном анализе ростовесовых показателей (как это мы видели у женщин) у девочек с гиперплазиями молочных желез всех возрастных групп, начи­ная с 14 лет, наблюдается некоторое преобладание ростовесовых параметров и массоростового ин­декса.

Признаки стертой гиперандрогении, проявления которой совпада­ют с началом становления менст­руальной функции, были довольно высоки и отмечались у 65,7%, а яв­ления гирсутизма различной сте­пени выраженности наблюдались у 75,7% девочек основной группы, что было на 36,1% или в 2,1 раза чаще, чем в группе сравнения. Это со­гласуется с данными, полученными нами при анкетировании женщин, оперированных на молочных желе­зах.

Можно констатировать низкое качество гинекологического здоро­вья у родственниц девочек основ­ной группы. Часть из этих состо­яний может быть детерминирова­на генетически. Однако ведущую роль в генезе гиперплазии молоч­ных желез у девочек, на наш взгляд, имеют нарушения в системе регу­ляции репродуктивной функции, о чем будет сказано ниже.

Учитывая высокую частоту дисгормональных гиперплазий мо­лочных желез у девочек, у кото­рых априори можно исключить воз­можное неблагоприятное влияние различных факторов риска, напри­мер, абортов, самопроизвольных вы­кидышей, гинекологических и боль­шинства экстрагенитальных забо­леваний, патологии периода лакта­ции и т.п., мы попытались сравнить известные в литературе особенно­сти становления функции яични­ков [3, 9, 11] и гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы [10] в антенатальном периоде он­тогенеза и этапы внутриутробно­го развития молочных желез с ос­ложнениями беременности. По на­шим данным, наиболее частыми ос­ложнениями беременности в обеих группах были длительно текущий гестоз, частота которого оказалась в 1,4 раза выше у матерей девочек основной группы (34,29^4,04% про­тив 24,00+2,70%, р<0,05), угроза прерывания беременности-в 2 раза (12,86±2,24% против 6,4+1,55%о,р<0,05), внутриутробная гипоксия плода-в 3,6 раза (2,86±1,41% против 0,8±0,56%, р<0,05). Частота осложнений в целом составила соответственно 50,02% и 32,8%. Однако самым впечатляющим оказалось то, что четко обозначилось 2 пика ослож­нений во время беременности у матерей девочек основной группы-на сроках 17-20 и 25-28 недель (частота осложнений была выше соответственно в 2,1 и 4,3 раза), которые приходятся на критичес­кие периоды эмбрионального разви­тия преимущественно яичников, в меньшей степени молочных желез и не являются критическими для развития структурных и функци­ональных элементов гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной си­стемы.

Средний возраст начала разви­тия молочных желез у девочек ос­новной и контрольной группы со­ставил соответственно 11,22±0,10 и 11,24+0,08 года. При сравнении этих данных с результатами ан­кетирования женщин, оперирован­ных на молочной железе (соответ­ственно 11,74±0,14% и 12,54±0,23%), можно отметить, что в популяции имеет место об­щая тенденция к более раннему телархе, особенно заметная у жен­щин группы сравнения.

Анализируя полученные сведения, мы можем предположить, что не­которые неблагоприятные влияния, которые традиционно связывают с патологией молочных желез в качестве этиологических факторов, таковыми не являются. Кроме того, юношеская гиперплазия молоч­ных желез является отражением эндокринного статуса, присущего пубертатному периоду. Индивиду­альные особенности гормонального профиля также находят отраже­ние в состоянии, в частности, мо­лочных желез.

В этом смысле юношеская ги­пертрофия молочных желез долж­на называться транзиторной, т.к. в большинстве случаев в дальней­шем происходит спонтанное «са­моизлечение», хотя коррекция не ис­ключается.

Прогрессирующая или затянув­шаяся (старше 16 лет) дисгормональная мастопатия требует мно­гомесячной коррекции гормональ­ного статуса. Все больше основа­ний считать гетерогенной пато­логией такие патологические со­стояния как дисгормональная ги­перплазия, с одной стороны, и рак молочной железы-с другой. Фак­торы риска возникновения масто­патий и рака молочной железы совпадают лишь частично. При­чины возникновения рака молоч­ной железы кроются в генетически-конституциональном направле­нии, а также в осложненных усло­виях внутриутробного существо­вания. В то же время мастопа­тии тесно связаны с индивидуаль­ными особенностями эндокриноло­гического статуса. Ткани молоч­ной железы, будучи органами-ми­шенями первого порядка, неизбеж­но и быстро реагируют на уро­вень и профиль прежде всего сте­роидных гормонов. Маммологи, ги­некологи, хирурги должны счи­таться с обнаруженными законо­мерностями.

About the authors

B. F. Khurasev

Kursk State Medical University; Saint Petersburg State Pediatric Medical Academy

Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

Yu. A. Gurkin

Kursk State Medical University; Saint Petersburg State Pediatric Medical Academy

Author for correspondence.
Email: info@eco-vector.com
Russian Federation

References

Supplementary files