感染艾滋病毒妇女妊娠和分娩过程的特点

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感染艾滋病毒妇女的产科病理特征

在艾滋病毒感染孕妇尚未使用抗逆转录病毒疗法时，与人群相比，这组患者的妊娠、分娩和产后并发症发生率较高[1]。自从开始在怀孕期间使用高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）以来，并发症的发生率有所下降，但仍然高于人口水平。一些研究表明，即使对感染艾滋病毒的孕妇使用高活性抗逆转录病毒疗法，也不能排除妊娠和分娩不良后果风险增加的情况，尽管并非所有研究人员都注意到了这一模式[2–4]。一些作者认为，在生活水平较低的国家，感染艾滋病毒的妇女的妊娠和分娩并发症的发生率较高，因为在这些国家很难获得高活性抗逆转录病毒疗法[5]。通常，HIV感染较晚期的标记物，如CD4淋巴细胞计数低、孕妇的机会性感染，可能是增加产科并发症发生率的因素[6]。

大多数研究表明，感染艾滋病毒的孕妇发生性传播感染（STI）的频率高于人口。据了解，妊娠期性传播感染往往伴随着胎盘炎症变化，破坏了胎胎盘复合体的保护机制，增加了终止妊娠、早产和围产期HIV传播的威胁频率[7, 8]。在2012年发表的一项研究中，对两组感染艾滋病毒的孕妇进行了比较分析，这两组孕妇分别是意识到围产期感染艾滋病毒的孕妇和生育的子女未感染艾滋病毒的孕妇。作者指出，在一组儿童感染艾滋病毒的患者中，在妊娠期间发生性传播感染，并伴有慢性胎盘功能不全和急性失代偿的迹象，胎盘的细菌-病毒损害[7]。

与艾滋病毒血清阴性相比，感染艾滋病毒的孕妇中各种性传播感染的频率更高[8]。由于艾滋病毒阳性孕妇中有很大一部分是：在医疗机构不遵守监测、社会适应不良、有多个性伴侣、酗酒和滥用麻醉品、对未出生婴儿的健康不感兴趣的妇女，所以在这个群体中，性传播感染的诊断和治疗是困难的。未经治疗的泌尿生殖道感染可导致胎盘损伤，发展成绒毛膜羊膜炎、慢性胎盘功能不全和实施产前艾滋病毒传播到胎儿[9]。

在艾滋病晚期的孕妇中（在缺乏抗逆转录病毒疗法或在免疫缺陷背景下治疗开始较晚的情况下）， 疱疹、巨细胞病毒和念珠菌等性传播感染比人群中更常见。这也可以被视为机会性感染，即对HIV感染过程产生负面影响的条件[10]。

疱疹是最常见的机会性疾病之一，在艾滋病毒大流行的发展和异性传播途径的作用日益增强的背景下，其在艾滋病毒阳性孕妇中的流行率稳步上升。根据文献，人群中孕妇疱疹病毒感染的频率从7至40%不等[11]，而在艾滋病毒感染者中可以达到50-90%[12]。妊娠早期疱疹性感染加重导致感染性胚胎病的流产，由于病毒在子宫内膜中长期存在而导致慢性子宫内膜炎[13]。当胎儿通过母体受感染的产道时，新生儿疱疹的高风险是由于直接接触受感染的产道粘膜。为预防此并发症，建议计划行剖宫产[14]。此外，疱疹性感染的存在可显著增加分娩时围产期HIV传播的风险[12, 15]。

念珠菌性外阴阴道炎是妊娠期最常见的疾病之一。在人群中，怀孕期间念珠菌的检出率为30-40%，到妊娠晚期，这一指标可达45-50%[16]， 而在感染艾滋病毒的妇女中，这一指标可达70%[17]。 在HIV感染的孕妇中，念珠菌性外阴阴道炎也可视为一种机会性感染。在印度进行的一项研究没有显示在艾滋病毒感染孕妇中，血浆中CD4淋巴细胞水平和艾滋病毒RNA水平与外阴阴道炎念珠菌病的频率之间有直接的相关性[18]。这表明，应对所有感染艾滋病毒的孕妇进行假丝酵母菌筛查，无论月经期如何，如果发现阴道假丝酵母菌感染，应根据目前的建议及时开出治疗处方。妊娠期间未经治疗的阴道念珠菌病可能与增加自然流产、胎膜早破、早产和新生儿的风险有关[19]。

妊娠的常见并发症是贫血。在俄罗斯，未感染艾滋病毒的孕妇贫血的频率从15%到50%不等， 平均为32%[20]。感染艾滋病毒的孕妇贫血的发生率是人群的1.5倍[21]。缺铁会对妊娠、分娩和产后时期产生不利影响，增加早产和产程乏力的频率。由于早产和产程乏力是增加围产期艾滋病毒传播风险的因素，艾滋病毒感染孕妇组贫血发生率的降低可以降低新生儿从感染母亲感染的风险[22]。 怀孕期间贫血的主要原因包括体内铁的摄入量减少，缺乏叶酸，维生素B，蛋白质，慢性胃肠道疾病，前几次怀孕中出现的并发症（频繁分娩、病史中自然流产、前次分娩出血，导致体内铁库耗尽），再次妊娠的并发症（多胎妊娠、不同部位妊娠期出血、前置胎盘）。在感染艾滋病毒的孕妇中，慢性病毒性骨髓炎症，服用一些抗逆转录病毒药物 （齐多夫定、磷酰肼）可以加入列出的因素。艾滋病毒感染者在妊娠期间易发生吸收不良，这显然是由艾滋病毒感染本身引起的[23]。当诊断HIV感染孕妇贫血时，有必要进行全面检查，以确定贫血的原因。

HIV感染孕妇的血小板减少发生在疾病的所有阶段，其频率为10-15%，在免疫缺陷进展的背景下有增加的趋势[24]。在妊娠、分娩和产后期间，血小板减少与出血的风险相关。伴随HIV感染而发生的血小板减少是指继发性免疫获得性血小板减少。 血小板减少症发生的免疫反应是一个复杂的多阶段循环过程，涉及B淋巴细胞、T淋巴细胞、 NK细胞、巨噬细胞、细胞因子。抗血小板抗体加速血小板从循环中清除。抗体与血小板结合导致血小板被Fcγ受体（FcγR）介导的吞噬细胞破坏[25]。 HIV感染也会破坏血小板本身的生成。由于HIV病毒在骨髓中的破坏作用，巨核细胞（血小板前体）的生成减少，它们的分化被破坏。血小板减少可以是进展性肝病的一个指标，例如，慢性病毒性肝炎，经常合并艾滋病毒感染。除自身免疫机制外，本例血小板破坏增加与脾功能亢进综合征和门脉高压症有关，其结果是肥大的脾中的形状元素延迟和破坏[26]。一些研究已经证实了某些抗逆转录病毒药物对降低血小板水平的作用。因此，在服用非核苷逆转录酶抑制剂的头几周，由于其对肝脏的毒性作用，纤溶酶被激活，抗纤溶酶的产生降低了[27]。

考虑到艾滋病毒非肠道途径感染的比例很大，感染艾滋病毒的孕妇合并感染慢性乙型和丙型病毒性肝炎的频率仍然很高。俄罗斯联邦境内总共登记了61.9万例乙型和丙型肝炎（2017年为 6.51万例，2016年为6.81万例）。俄罗斯联邦各主体的慢性乙型肝炎发病率差别很大：发病率为每10万人1.85至128.69。这在一定程度上取决于这类疾病的诊断质量和登记的完整性，以及麻醉药品贩运经过的区域的地理特征[28]。俄罗斯联邦孕妇中慢性乙型病毒性肝炎的传播率为0.5%[29]。关于俄罗斯孕妇中慢性丙型肝炎传播的数据不足。许多作者声称发病率在8-15%之间[30]。在HIV感染孕妇组中，2016年底慢性丙型肝炎患病率达到60%[31]。 乙型肝炎和艾滋病毒合并造成的最常见的产科并发症之一是终止妊娠的威胁。随着肝转氨酶活性的增加，其发育频率更高，因此，动态测定妊娠期间丙氨酸转氨酶的活性可以作为预测终止妊娠威胁风险的标准之一[32]。

2013年在圣彼得堡进行的一项研究表明，感染艾滋病毒的孕妇最常见的并发症是慢性胎盘功能不全为35.5%（在人口中为10-24%），不同严重程度的子痫前期为27.5%（在人口中为12-22%），羊水过早排出为24.2%（在人口中高达18%[33–36]）。较少的情况下，威胁终止妊娠，羊水过多，异常的胎盘位置被诊断。三分之一的孕妇（33.4%）合并有这些妊娠并发症[33]。

艾滋病毒感染孕妇的分娩方式选择

从减少艾滋病毒感染的围产期传播风险和解决新出现的产科情况的角度来看，选择感染艾滋病毒的孕妇的分娩方法很重要。1999年，在美国妇产科医师大会上（The American Congress of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）， 建议所有血浆>病毒载量为1000 copies/ml的 HIV感染妇女在怀孕38周时进行计划剖腹产。这些建议是基于荟萃分析的结果，其中包括在六个欧洲国家进行的15项研究[37]。在这些研究过程中，分析了不同分娩方式的妇女的围产期艾滋病毒传播频率。在胎膜破裂后剖宫产分娩的儿童中， 8.8%的病例被诊断为HIV感染，在自然产道分娩的病例中—10.2%，在计划剖宫产中—2.4%。因此，科学家们得出结论，有计划的剖腹产可以降低50%的胎儿感染艾滋病毒的风险[38]。

目前，艾滋病毒感染妇女的分娩方法是根据是否有剖宫产的流行病学指征以及手术分娩的产科和/或躯体指征来选择的。存在艾滋病毒感染的孕妇不是进行剖宫产手术的指征。感染艾滋病毒的孕妇只有在客观上减少了艾滋病毒载量高或未知的妇女的产前感染传播风险（在产程开始前，在保持胎儿膀胱完整的前提下有计划地进行），或有产科和身体指征的情况下，才可取进行手术分娩。艾滋病毒阳性和阴性孕妇的手术分娩频率在不同国家是不同的：在英国—25%（新生儿总数）， 在美国—30%，在巴西—70%，在俄罗斯—20%或更多[39, 40]。感染艾滋病毒的孕妇手术分娩的比例仍然高于一般人口，这很可能是由于在这组患者中较高的妊娠和分娩病理频率，以及较高的躯体病理频率。在俄罗斯联邦，艾滋病毒感染孕妇的剖宫产率达到45%[33]。

感染艾滋病毒妇女的分娩过程和产后期并发症

许多研究人员已经表明，无论怀孕期间是否存在抗逆转录病毒治疗，感染HIV的患者早产的频率在统计学上都显著高于人群早产的频率[5, 41]。 这主要是由于存在慢性病毒感染，以及生殖道感染更普遍和早产的其他危险因素（低社会经济地位、吸烟、吸毒）[42]。科学家对抗逆转录病毒治疗对感染艾滋病毒妇女早产频率的影响的看法不同：一方面，在怀孕计划阶段高活性抗逆转录病毒疗法可以降低血液中HIV RNA的水平，减少全身炎症过程，恢复免疫系统。这会降低早产的频率。另一方面， 在一些研究中，作者指出，在长期接受抗逆转录病毒治疗并持续受到病毒血症抑制的艾滋病毒感染者中，早产的比例甚至更高[2, 3, 43]。瑞士一项关于母亲和儿童艾滋病毒感染的研究发现，怀孕前接受高活性抗逆转录病毒疗法的妇女，其早产风险几乎是妊娠晚期接受齐多夫定单药治疗的患者的2倍[44]。研究人员表示，怀孕期间的抗逆转录病毒治疗会造成Th1/Th2免疫反应失衡，导致慢性胎盘功能不全，还能降低孕激素水平，这是早产的原因[45]。目前，已发现长期使用蛋白酶抑制剂组的药物（沙奎那韦/利托那韦，洛匹那韦/利托那韦） 与早产儿发生率增加有关[43]。该研究的作者认为，在服用这些药物的背景下，白细胞介素-10的水平下降。白细胞介素-10是由单核细胞和巨噬细胞产生的抗炎细胞因子，在延长妊娠期中起重要作用[46]。

许多研究还注意到一些并发症，感染艾滋病毒的孕妇和产妇发生这些并发症的频率更高：羊水泄漏，以产程乏力为主的产程活动异常，慢性和急性宫内胎儿缺氧，分娩时明显大量失血[42, 47]。 然而，这些产科并发症与艾滋病毒感染的过程、病毒载量的大小和怀孕期间的免疫状况之间的关系尚未得到研究。据俄罗斯研究人员称，感染艾滋病毒的孕妇被诊断为子痫前期的频率比人口高3倍，慢性胎盘功能不全的频率比人口高 1.5倍[48]。子痫前期发病率增加的原因尚不完全清楚。有研究表明，滋养层迁移率降低，子宫血管保持与未怀孕时相同的结构，从而导致内皮增生迅速发展[49, 50]。

在感染HIV的孕产妇中，产后并发症的发生率高于人群值[51, 52]。并发症增加的原因是多因素的，与社会和行为特征、并发泌尿生殖道感染的存在、剖腹产分娩的高频率有关。一些作者报告说，HIV感染加上低社会地位使子宫复旧的风险增加2倍[53]。

值得注意的是，与未感染艾滋病毒的患者相比， 感染艾滋病毒的妇女发生术后并发症（子宫内膜炎、术后瘢痕浸润化脓、会阴缝合线感染、败血症）的风险更高。并发症的发生频率可能与免疫抑制的程度有关[54]。产妇病毒血症水平对产后并发症发生率的影响尚未确定。

感染艾滋病毒的母亲所生新生儿的状况特征

当胎盘组织感染艾滋病毒时，总是有慢性胎盘机能不全、明显非特异性闭合性营养不良改变和急性循环系统疾病的迹象[55]。胎盘功能衰竭是宫内缺氧、胎儿发育迟缓及分娩时胎盘损害的主要原因[56]。

在HIV感染母亲所生儿童的病理结构中，最常见的是围产期中枢神经系统病变（37.3%）、不同程度的营养不良（26.1%）、出生时窒息（28.4%）[22]。新生儿脱瘾综合征常被发现，其严重程度直接取决于母亲最后一次摄入精神药物的时间[47]。

关于孕期服用抗逆转录病毒药物对新生儿状况影响的研究表明，高活性抗逆转录病毒疗法对胎儿没有显著影响，但可能对造血系统（齐多夫定）或高胆红素血症（阿扎那韦）有毒性作用。在特殊情况下，诊断为肝损害（奈韦拉平的肝毒性作用）， 肾损害（替诺福韦的肾毒性作用）或与服用洛匹那韦与利托那韦增强相关的高脂血症[57]。如果母亲在怀孕期间接受了高活性抗逆转录病毒疗法，其孩子出生时的体重通常低于人口的体重，而且在新生儿时期体重增加得更慢。随后，儿童的身体发育无显著差异[58]。根据在非洲国家进行的一些研究，感染艾滋病毒的母亲所生儿童的新生儿和婴儿死亡风险增加。这很可能是由于抗逆转录病毒疗法既可用于怀孕期间的预防，也可用于围产期艾滋病毒传播儿童的治疗[6]。

结论

感染艾滋病毒的妇女在怀孕、分娩和产后期间出现并发症和不良后果的频率高于人口。这一组患者最常见的产科并发症是细菌或者病毒对胎盘的损害，形成慢性胎盘功能不全、早产、手术分娩频率高、出生的儿童体重与妊娠期不相符。HIV感染患者妊娠、分娩病程的主要危险因素：性传播感染、慢性肝炎、贫血和血小板减少症的高流行率，在某些情况下—服用已证实有毒性作用的抗逆转录病毒药物。母亲血液中高水平的艾滋病毒RNA和低水平的CD4淋巴细胞可能与许多伴随疾病有关，这些疾病使妊娠、分娩和产后期复杂化。

感染艾滋病毒孕妇的社会和行为特征对妊娠过程有重大影响，例如使用精神活性物质和/或酒精、导致感染性传播疾病（如慢性病毒性肝炎） 的危险性行为，以及对观察和化学预防的依从性较低。感染艾滋病毒的妇女发生产科并发症的频率上升的原因是多方面的。

作者简介

Olga Mozalyova

The Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases

编辑信件的主要联系方式.
Email: mozaleva.o@yandex.ru
俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Anna Samarina

The Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases; Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University

Email: avsamarina@mail.ru
SPIN 代码: 2878-7130

MD, Dr. Sci. (Med.), Assistant Professor

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

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