Treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome using assisted reproductive technology

Full Text

Введение

В настоящее время синдром поликистозных яичников (СПЯ) продолжает оставаться наиболее актуальной проблемой гинекологической эндокринологии. По данным различных авторов, в зависимости от критериев диагностики частота его встречаемости колеблется от 6,1 до 19,9 % [1–3]. СПЯ — самая распространенная форма гиперандрогенемии у женщин репродуктивного возраста, на долю этого заболевания приходится от 72 до 82 % всех случаев недостаточности яичников с избыточной продукцией андрогенов [4]. Женщины с СПЯ составляют около половины больных с эндокринным бесплодием [5–7]. СПЯ характеризуется нарушением фолликулогенеза, которое выражается задержкой роста на стадии малых и больших антральных фолликулов, при сoхранении кoличества примoрдиальных фолликулов, а также отсутствием инициации доминантного фолликула и нарушением процесса овуляции [8]. Впервые синдром поликистозных яичников был описан в XVIII в. (1721) итальянцем A. Valilishneri, а в 1844 г. французский ученый A. Chereau достаточно подробно описал морфологические изменения склерокистозных яичников. В отечественной литературе впервые в 1915 г. о СПЯ сообщил Я.К. Хачкурузов, который описал двустороннее увеличение яичников у женщин с нарушением менструального цикла. Наиболее подробно СПЯ и метод его хирургического лечения, посредством клиновидной резекции трети каждого яичника, предложенной I.F. Stein и M.L. Leventhal, упоминается в литературе с 1935 г. На oснoвании семи наблюдений oни oписали следующие симптoмы: гирcутизм, аменорея, увеличение кистозно измененных яичников с уплотненной и утолщенной белочной оболочкой, и гиперплазией внутренней теки. Американскими учеными была проведена клиновидная резекция яичников, в результате которой у всех семи женщин восстановился регулярный менструальный цикл, и у двух из них наступила беременность. Таким образом, ими был четко обозначен синдром, при котором аменорея сочетается с множественными мелкими кистами в обоих яичниках. С тех пор в течение нескольких десятилетий это состояние так и называли — синдром Штейна – Левенталя [9, 10].

В последние годы для диагностики СПЯ использовались следующие подходы: критерии, опубликованные Национальным институтом здоровья США (NIH) в 1990 г., пересмотренные в 2012 г.; критерии Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE) — Роттердамские критерии, принятые в 2003 г., и критерии Общества по гиперандрогении и СПЯ (AE-PCOS Society), принятые в 2006 г. В соответствии с обновленными критериями Национального института здоровья (NIH, 2012) для постановки диагноза СПЯ предпочтительно использование Роттердамских критериев с обязательным указанием его клинического варианта, что главным образом и лежит в основе подбора индивидуального лечения пациенток [2, 4, 8]. Таким образом, согласно пересмотренным критериям для установления диагноза СПЯ необходимо наличие хотя бы трех из пяти признаков, принятых в Роттердаме консенсусом европейских экспертов: 1) олиго- или ановуляция; 2) нарушение менструального цикла по типу опсо-, олиго- или аменореи; 3) бесплодие (чаще первичное); 4) гиперандрогенемия (клинические или биохимические признаки); 5) эхографические признаки поликистозных яичников при условии исключения других причин гиперандрогенемии, к которым относятся: врожденная гиперплазия коры надпочечников, андрогенпродуцирующие опухоли яичников и надпочечников, синдром Иценко – Кушинга. Для СПЯ характерны следующие ультразвуковые параметры: наличие в каждом яичнике более 12 фолликулов диаметром 2–9 мм и/или увеличение объема яичников более 10 см3, в то время как расположение фолликулов, толщина капсулы яичников и плотность стромы не имеют диагностического значения [8]. В соответствии с данными Международного симпозиума 2007 г. Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины (ASRM/ESHRE) в связи с разнородностью клинической картины выделены четыре основных фенотипа СПЯ: фенотип А — классический (гиперандрогения (ГА), ановуляция, поликистозные яичники), фенотип В — ановуляторный (ГА, ановуляция), фенотип С — овуляторный (ГА, поликистозные яичники), фенотип D — неандрогенный (поликистозные яичники, ановуляция) [2].

Этиология и патогенез синдрома поликистозных яичников

СПЯ является генетически обусловленным, мультифакторным заболеванием, многообразие его биохимических и клинических проявлений определяется воздействием различных эндогенных и экзогенных факторов [11, 12]. На разных этапах изучения механизмов развития данного заболевания всегда существовало множество теорий возникновения СПЯ, однако в настоящее время среди них наиболее значимыми остаются «центральная» теория СПЯ (теория нарушения секреции гонадотропин-рилизинг-гормона в гипоталамусе) и теория первичной роли гиперинсулинемии [13, 14].

«Центральная теория» развития СПЯ, предложенная американским ученым S. Yen, получила широкое распространение с середины 80-х гг. Согласно этой теории пусковым механизмом в пaтoгенезе СПЯ служит увеличение секреции андрогенов надпочечниками в период адренархе [15]. При возникновении избытка жировой ткани (при достижении критической массы тела) увеличивается конверсия андрогенов в эстрогены, это происходит в мышечной и жировой ткани, в печени. Увеличение уровня эстрогенов, главным образом эстрона, повышает чувствительность гонадотрофов гипофиза к действию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Одновременно с этим под влиянием эстрона происходит увеличение амплитуды и частоты импульсов ГнРГ. В результате увеличивается синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) и соотношение ЛГ/ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), формируется относительная недостаточность ФСГ (так как секреция ФСГ менее чувствительна к стимулирующему действию ГнРГ). Под влиянием ЛГ в тека-клетках яичников повышается продукция андрогенов, однако на фоне относительно низкой концентрации ФСГ происходит снижение активности овариальной ароматазы в клетках гранулезы и нарушается процесс ароматизации андрогенов в эстрогены, в первую очередь тестостерона в эстрадиол. В результате пoвышается концентрация тестостерона и снижается уровень эстрадиoла, что не позвoляет достигнуть порогового уровня эстрадиoла, необходимого для oвулятoрного выброса ЛГ, и приводит к анoвуляции [14, 16].

В 1980 г. G.A. Burgen et al. сообщили о связи гиперинсулинемии и гиперандрогении у женщин с СПЯ, что свидетельствует о сочетанном нарушении репродуктивной функции и углеводного обмена («теория первичной роли гиперинсулинемии») [17, 18]. Взаимосвязь между гиперандрогенией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией продемонстрирована в исследованиях Joselyn Rojas et al. [19]. По данным литературы, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия встречаются у 40–60 % женщин с СПЯ [20]. Согласно этой теории пусковым механизмом в патогенезе СПЯ становится генетически обусловленная инсулинорезистентность, которая означает снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, что в свою очередь приводит к формированию хронической гиперинсулинемии. Остается неясным вопрос, каким образом инсулин стимулирует в яичниках синтез андрогенов в условиях инсулинорезистентности. Частично избыточное действие инсулина реализуется чeрeз рецепторы к инсулиноподобному фактору роста (ИФР). Действуя синергично с ФСГ, инсулин и ИФР-1 стимулируют ароматазную систему в клетках гранулезы, тем самым увеличивая синтез эстрадиола, концентрацию рецепторов ЛГ и ЛГ-зависимый синтез андрогенов стромальными и тека-клетками. В многочисленных исследованиях как in vitro, так и in vivo было доказано, что инсулин увеличивает число рецепторов к ЛГ в клетках гранулезы и усиливает продукцию половых стероидов в ответ на гонадотропиновую стимуляцию [14, 21]. Гиперинсулинемия вызывает лютеинизацию мелких фолликулов путем повышения чувствительности гранулезных клеток к ЛГ, что приводит к атрезии антральных фолликулов. Все указанные процессы обусловливают нарастание концентрации андрогенов на фоне нарушения их ароматизации в эстрогены.

Таким образом, несмотря на многолетние и интенсивные исследования патогенеза СПЯ, до сих пор не выработано четкое представление о развитии этого заболевания.

У пациенток с регулярным менструальным циклом или олигоменореей концентрация гормонов в крови определяется на 3–5-й день менструального цикла, а при аменорее — в любой дeнь цикла. У 70–95 % пациенток с СПЯ выявляется повышенное содержание в крови ЛГ при нормальном уровне ФСГ, в связи с чем повышается соотношение ЛГ/ФСГ более 2–2,5 («гонадотропный индекс»), наблюдается также повышение уровня общего тестостерона более 2,5 нмоль/л и/или адростендиона в крови.

Уровень эстрадиола может быть несколько повышен или в пределах нормы. В результате отсутствия желтого тела у пациенток с синдромом поликистозных яичников уровень прогестерона на 20–22-й день менструального цикла соответствует ранней фолликулярной фазе. Вторичная гиперпролактинемия может встречаться у 30 % больных с СПЯ (пролактин более 700 мМЕ/л) [22, 23].

В результате многочисленных исследований, проведенных начиная с конца 90-х гг. прошлого столетия, выявлено, что уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови больных с СПЯ в 2–3 раза выше, чем у женщин с нeизмененными яичниками [24]. Вероятно, одной из причин может быть гиперандрогенемия у женщин с СПЯ. В пользу этой теории свидетельствуют данные, полученные P. Pigny et al. в 2003 г. Они установили достоверно положительную корреляцию между уровнем АМГ, андростендиона и свободного тестостерона в крови. Таким образом, у женщин с поликистозными яичниками и гиперандрогенемией уровень АМГ в крови был выше, чем у женщин с СПЯ без ГА [25]. Но результаты последующих исследований, проведенных S.M. Carlsen et al. в 2009 г., опровергают данное предположение. В начале исследования они отмечали прямую корреляцию между уровнем АМГ и андрогенов в сыворотке крови женщин с СПЯ, однако после 6-месячной супрессии андрогенов дексаметазоном не наблюдалось снижения уровня АМГ в крови [26]. В исследованиях M. Das et al. (2008 г.) было выявлено, что содержание АМГ в фолликулярной жидкости нестимулированных фолликулов пациенток с СПЯ с ановуляторными циклами в 5 раз выше, чем у женщин с овуляторными циклами [21].

Примерно у 50 % пациенток с СПЯ наблюдается повышение уровня 17-оксипрогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата выше реферсных значений. Значительное увеличение концентрации этих гормонов в крови требует дифференциальной диагностики с неклассической формой врожденной вирилизирующей гиперплазией коры надпочечников (ВГКН).

Лечение пациенток с синдромом поликистозных яичников

Тактика лечения женщин с СПЯ определяется клиническим фенотипом заболевания и репродуктивным планом пациентки. В настоящее время независимо от конечной цели лечения признано необходимым начинать терапию с подготовительного этапа, направленного на снижение массы тела и коррекцию нарушений жирового и углеводного обменов. В дальнейшем выбор тактики лечения зависит от жалоб конкретной больной. Если основной жалобой является гирсутизм и другие признаки гиперандрогении, то проводится терапия, направленная на лечение ее клинических проявлений. Если же на первый план выступают жалобы на бесплодие, то терапия должна быть направлена на восстановление фертильности.

Коррекция метаболических нарушений включает в себя терапевтическую модификацию образа жизни, снижение массы тела и коррекцию нарушений толерантности к глюкозе. Для устранения состояния инсулинорезистентности и ГА рекомендуется использовать инсулинсенситайзеры. Наибольшее распространение среди них получил метформин (Глюкофаж, Сиофор). Большинство авторов рекомендуют пациенткам с СПЯ и нормальной массой тела с целью устранения симптомов СПЯ использовать метформин в дозировке до 850 мг/сут, а пациенткам с СПЯ и избыточной массой тела или ожирением — в суточной дозе от 1500 до 2500 мг [28].

Если пациентка с СПЯ в настоящее время не планирует беременность, то в соответствии с Амстердамским консенсусом 2012 г. ей необходимо назначать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) [2]. КОК являются препаратами первой линии, применяемыми для устранения симптомов андрогензависимой дермопатии и нормализации нарушений менструального цикла. Общество по гиперандрогении и СПЯ (AE-PCOS Society) отдает предпочтение использованию женщинам с СПЯ КОК, содержащих прогестагены с антиадрогенными свойствами (дроспиренон, ципротерона ацетат). В соответствии с метаанализом, проведенным в 2014 г. Y. Zimmerman et al, прием гормональных контрацептивов приводит к снижению в крови уровня общего тестостерона, концентрации свободного тестостерона и повышению продукции глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) [29]. Не следует забывать, что женщины с СПЯ входят в группу риска по развитию рака эндометрия, и поэтому использование гормональных контрацептивов у этих пациенток в течение года практически вдвое снижает риск развития рака эндометрия [30]. При невозможности применения КОК могут использоваться такие препараты, как спиронолактон (верошпирон) во 2-ю фазу менструального цикла (так как в непрерывном режиме основными побочными эффектами препарата являются нерегулярные кровянистые мажущие выделения) в дозировке 150–300 мг/сут, андрокур (ципротерона ацетат) с 5-го по 14-й день менструального цикла по 10–50 мг/сут [31, 32]. Резервoм в лечении выраженнoй гиперандрoгенемии при СПЯ являются агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (а-ГнРГ), действие которых заключается в блокаде гипоталамо-гипофизарно-овариальной оси. У женщин с СПЯ а-ГнРГ подавляет гонадотропную функцию гипофиза, снижает соотношение ЛГ/ФСГ, уменьшает уровень эстрадиола и тестостерона в крови и объем яичников [33].

Пациенткам с СПЯ с жалобами преимущественно на бесплодие после нормализации эндокринных и метаболических нарушений для достижения беременности назначаются индукторы овуляции. Исследования R. Hart et al. (2015) показали, что бесплодие у пациенток с СПЯ встречается в 10 раз чаще пo сравнению с популяционными значениями [34]. В соответствии со всеми последними рекомендациями препаратом первой линии все еще остается кломифена цитрат (КЦ) — нестероидный антагонист рецепторов эстрогенов [35]. Механизм действия КЦ заключается в блокаде рецепторов эстрогенов в гипоталамусе, что ведет к усиленному выбросу гонадолиберина с последующим увеличением выработки гонадотропинов гипофизом, то есть КЦ оказывает воздействие на яичники через гипоталамо-гипофизарную систему. В результате применения клостилбегита овуляция восстанавливается у 60–85 % женщин, а у 35–40 % женщин в дальнейшем наступает беременность [14]. Однако основным недостатком КЦ является подавление им роста эндометрия, что затрудняет процесс имплантации. В связи с этим рекомендовано дополнять терапию назначением натуральных эстрогенов с 9-го по 14-й день менструального цикла. 20–35 % пациенток с СПЯ являются кломифенрезистентными [36]. Добавление к терапии метформина ведет к повышению чувствительности к индукции oвуляции у кломифенрезистентных женщин с СПЯ. В настоящее времени имеется достаточно много сведений, указывающих на способность метформина, применяемого на подготовительном этапе в течение 3–6 месяцев в суточной дозировке 1500 мг, эффективно восстанавливать утраченную чувствительность к КЦ у кломифенрезистентных пациенток [37].

За последние несколько лет появились много данных о более высокой эффективности ингибитора ароматазы летрозола, применяемого в качестве непрямого индуктора овуляции, по сравнению с КЦ. По данным J.J. Berger et al., частота восстановления овуляции при применении летрозола составляет 61,7 %, а при использовании КЦ — 48,3 % [38].

При отсутствии эффекта от непрямых индукторов овуляции назначаются гонадотропины в качестве препаратов второй линии для лечения бесплодия при СПЯ. В Кокрановском обзоре 2015 г. было продемонстрировано отсутствие статистически значимых различий по эффективности и безопасности при использовании человеческого менопаузального гонадотропина (чМГ) или рекомбинантного ФСГ [39].

Хирургический метод также относится к терапии второй линии с целью достижения беременности у женщин с СПЯ [35]. Первые попытки хирургического лечения СПЯ относятся к 1864 г., когда S.M. Кlob произвел резекцию увеличенных гонад. В настоящее время главным образом применяется монополярная или биполярная каутеризация яичников. Эта методика заключается в создании искусственных отверстий в утолщенной капсуле яичника — от четырех до восьми. Большее количество отверстий может привести к преждевременному истощению яичников [40]. Постоянно ведутся дискуссии о преимуществах и недостатках хирургических методов лечения у пациенток с СПЯ и их целесообразности по сравнению с другими методами индукции овуляции. Так, например, по данным Кокрановского обзора 2012 г., не было обнаружено достоверных различий при использовании лапароскопического дриллинга или консервативных методов лечения бесплодия у пациенток с СПЯ [41].

Лечение бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников методами вспомогательных репродуктивных технологий

Следующим этапом лечения бесплодия у пациенток с СПЯ являются вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Показанием для применения методов ВРТ с целью преодоления бесплодия является неэффективность гормональной коррекции нарушений репродуктивной функции у женщин и мужчин, а также эндоскопических методов лечения в течение 9–12 месяцев после установления диагноза заболевания [42]. При наличии у пациенток с СПЯ мужского или трубно-перитонеального факторов бесплодия ЭКО используется в качестве безальтернативного метода лечения.

У пациенток с СПЯ и подтвержденной проходимостью хотя бы одной маточной трубы и отсутствием мужского фактора бесплодия (нормальная подвижность сперматозоидов и отсутствие их морфологических изменений) возможно лечение с помощью метода внутриматочной инсеминации (ИИ). Нецелесообразно прибегать к этой процедуре при возрасте женщины старше 38 лет и длительном течении бесплодия [37].

Считается, что перед проведением программы ЭКО необходимо предварительно оценить состояние овариального резерва женщины [43]. В настоящее время у женщин с СПЯ основными предикторами овариального резерва являются концентрация АМГ в сыворотке крови и число антральных фолликулов, измеренное на 2–3-й день менструального цикла с помощью трансвагинального УЗИ [44]. A. Köninger et al. провели исследование с целью определения наиболее надежного критерия для выбора дозы рекомбинантного ФСГ, необходимого для достижения адекватного ответа яичников на стимуляцию суперовуляции у больных с СПЯ в цикле ЭКО. Они пришли к выводу, что содержание в сыворотке крови АМГ служит единственным независимым показателем, достоверно определяющим стартовую и суммарную дозу рекомбинантного ФСГ. Были рекомендованы критерии изменения доз рекомбинантного ФСГ в процессе стимуляции суперовуляции. Ими было предложено, что для достижения овуляции при повышении уровня АМГ в крови больных СПЯ на 1 нг/мл увеличивать дозу ФСГ на 7,2 % [45].

Также перед началом программы ЭКО у пациенток с СПЯ необходимо осуществление предгравидарной подготовки, включающей коррекцию эндокринных и метаболических нарушений, о которых подробнее сообщалось выше. Данные об использовании метформина в программах ЭКО противоречивы. Так, например, метаанализ, проведенный M. Costello et al. в 2014 г., продемонстрировал, что метформин у пациенток с СПЯ во время индукции овуляции гонадотропинами не повышает частоту наступления беременности [46]. Cheng в своем исследовании (2010) отмечает, что использование метформина при индукции овуляции снижает потребность в гонадотропинах и повышает частоту наступления беременности [47]. В исследовании Christianson (2015) 54 % женщин с СПЯ принимали метформин за 3 месяца до начала стимуляции суперовуляции и 82 % из них продолжали прием препарата в протоколе ЭКО в суточной дозировке 1500–2000 мг. В результате согласно статистическому анализу было отмечено значительное снижение частоты невынашивания беременности у пациенток, принимавших метформин [48]. Таким образом, в клинической практике применение метформина в программе ЭКО еще недостаточно стандартизировано. В связи с чем требуется проведение дальнейших исследований.

До сих пор ведутся активные дискуссии по выбору оптимального протокола стимуляции суперовуляции у женщин с СПЯ. Применяется и короткий протокол стимуляции суперовуляции с антагонистами ГнРГ, и длинный протокол стимуляции суперовуляции с введением а-ГнРГ с середины лютеиновой фазы предыдущего цикла. По данным обзора литературы, часть исследователей видят преимущество в использовании длинного протокола с введением а-ГнРГ у пациенток с СПЯ, так как а-ГнРГ предварительно подавляют функцию гипофиза, создавая более благоприятные условия для формирования пула растущих фолликулов. В итоге при дальнейшем назначении гонадотропинов со 2–3-го дня менструального цикла в фазу aктивного рoста вступaют фoлликулы на однoй и тoй же стaдии рaзвития, что способствует получению зрелых ооцитов и эмбрионов более высокого качества. С другой стороны, при использовании длинных протоколов с а-ГнРГ у женщин с неоперированными яичниками в 1,5 раза чаще развивается синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) средней и тяжелой степеней по сравнению с использованием протоколов с антагонистами ГнРГ [49, 50]. Поэтому в соответствии с приоритетом развития репродуктивных технологий, которым является безопасность лечения, в настоящее время наиболее широко применяются протоколы стимуляции суперовуляции с использованием антагонистов ГнРГ. Во-первых, применение таких протоколов снижает частоту развития СГЯ средней и тяжелой степеней, во-вторых, длительность стимуляции гонадотропинами и общая доза препаратов ФСГ ниже, чем в длинных протоколах с а-ГнРГ [42, 51, 52]. Некоторые специалисты рекомендуют «мягкие» схемы стимуляции, особенностью которых является ослабление эффектов экзогенных ФСГ-содержащих препаратов на фолликулогенез [37].

Следует отметить, что пациентки с СПЯ входят в группу риска по развитию синдрома гиперстимуляции яичников, частота развития которого колеблется от 7,7 до 43 % [53].

Существует достаточно большое количество методов прoфилактики развития СГЯ: уменьшение стартовой дозы гонадoтрoпинов, выбор «мягких» протоколов стимуляции с низкoй курсовой дозой гонадотропинов, выбор «кoрoтких» протоколов с гонадoтропинами и антагонистами ГнРГ, использование метфoрмина как на подготовительном этапе, так и непoсредственнo в прoтоколах ЭКО, замена триггера oвуляции на а-ГнРГ, аспирация максимального числа фолликулов, отказ от перенoса эмбрионов в текущем цикле (их криоконсервация и отдаленный перенос в нестимулированном цикле), перенoс одного единственного эмбриoна и т. д. [54–56].

Синдром поликистозных яичников является распространенной причиной бесплодия. Наиболее эффективным методом преодоления бесплодия у больных СПЯ служит ЭКО. У пациентов с СПЯ необходимо проведение предварительного лечения с целью повышения эффективности ЭКО и профилактики осложнений стимуляции суперовуляции. Выбор протокола стимуляции суперовуляции должен быть индивидуален и строго обоснован в каждом конкретном случае [31].

About the authors

Roza M. Danielyan

St Petersburg State University

Author for correspondence.
Email: roza.danielyan.10@mail.ru

PhD student of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproduction, Medical Faculty

Russian Federation, Saint Petersburg

Alexander M. Gzgzyan

St Petersburg State University

Email: iagmail@ott.ru

MD, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Reproduction, Medical Faculty

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files