Hypothyroidism and early fetal demise

Full Text

Повышенное внимание ученых к проблеме профилактики репродуктивных потерь обосновано сложностью демографической ситуации, которая остается насущной проблемой, несмотря на достигнутый естественный прирост населения в России. Следует отметить, что снижение коэффициента рождаемости является общемировой тенденцией.

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) имеют причинно-следственную связь с нарушениями в репродуктивной системе женщин: нарушения менструального цикла, бесплодие в случае субклинического течения могут рассматриваться как факторы риска невынашивания беременности или аномалий развития плода. Гипотиреоз относится к одному из самых распространенных функциональных нарушений ЩЖ, частота манифестного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2,0 %, субклинического — до 10 %, а среди беременных гипотиреоз встречается у 2–2,5 % женщин.

Беременность с самых ранних ее сроков явля ется состоянием, провоцирующим изменения функции ЩЖ. Поскольку активность всех биохимических процессов при беременности заметно повышается, даже незначительное снижение уровня тиреоидных гормонов у беременной сопровождается расстройством адаптации материнского организма к беременности. Клинически это проявляется привычным невынашиванием, анэмбрионией, неразвивающейся беременностью. В случае сохранения беременности часто формируется первичная плацентарная недостаточность [1, 2].

Метаболизм тиреоидных гормонов во время беременности изменяется в связи с влиянием хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), повышением продукции эстрогенов и тироксинсвязывающего глобулина, увеличением почечного кровотока и клубочковой фильтрации, которые приводят к усилению экскреции йода с мочой. Есть мнение, что ХГЧ, обладая тирео тропным действием, вызывает гипертрофию и гиперстимуляцию ЩЖ, и, как следствие, повышенный уровень тироксина по механизму отрицательной обратной связи приводит к снижению тиреотропного гормона (ТТГ). Также существует предположение, что колебания ТТГ во время беременности генетически детерминированы [3].

Несмотря на широкое распространение йодного дефицита, практически вся территория России имеет природный дефицит йода, который осложняет течение беременности, отрицательно влияет на ее исходы и здоровье будущего поколения. До настоящего времени в нашей стране отсутствует скриниг для выявления патологии ЩЖ во время беременности. Кроме того, в последние годы пересматриваются нормативные значения тиреоидных гормонов в гестационном периоде. И как следствие, изменяются диагностические критерии, в частности, гипотиреоза и его субклинических форм во время беременности [4, 5].

В этих условиях снижение репродуктивных потерь за счет влияния на когорту пациенток с невынашиванием беременности является приоритетным, так как именно в этих случаях можно говорить о желанной беременности, а значит, о стремлении женщины профилактировать потери беременности, в особенности повторные. Неразвивающаяся беременность представляет собой одну из форм невынашивания беременности и привлекает исследователей в связи с ростом ее доли в структуре невынашивания, а также ввиду многочисленности причин и их комбинаторности. Широкая распространенность йодного дефицита в России, наличие доказанной связи патологии ЩЖ с ослож ненным течением гестационного процесса поддерживает интерес исследователей к данной проблеме.

Целью настоящего исследования было определение частоты встречаемости гипотиреоза, в том числе его субклинических форм, у пациенток с неразвивающейся беременностью.

Материалы и методы

Проведено обсервационное «случай – контроль» ретроспективное исследование на ба зе консультативно-диагностической поликлиники Пермского государственного медицинского университета. В результате отбора сформированы две профильные группы (всего 750  женщин).

I группа: первобеременные, у которых беременность закончилась срочными родами через естественные родовые пути рождением здорового ребенка. Объем выборки составил 375 человек.

II группа: 375 женщин, у которых в анамнезе была неразвивающаяся беременность (НрБ) на сроке до 14 недель. Эта группа была поделена на две подгруппы: IIa — женщины с первой и единственной НрБ (n = 218); IIb — женщины с первой и последующей беременностью, закончившейся внутриутробной гибелью плода (n = 157).

Объем выборки рассчитан по формуле

$n=\frac{I\times q\times t^2\times N}{(N\times {\Delta }^2)+(I\times q\times t^2)}$.

Данная формула применяется для определения размера выборки при известной численности популяции (в нашем случае популяцией выбрана группа женщин, у которых беременность завершилась в 2012 г. — 14 867 чел.): n — искомая численность выборки; N — численность популяции (14 867); t — критерий достоверности (равен 1,96 ≈ 2); I — предполагаемая частота заболеваний (50); q = R – I, где R — используемая размерность показателя I (50); ∆ — выбранная предельно допустимая ошибка показателя (обычно максимально допустимая ошибка составляет не более 25 % от величины показателя (I)).

∆ определена путем расчета числа новых случаев. Так, в 2012 г. число новых случаев НБ по сравнению с 2011 г. составило 79 чел., число случаев с завершившейся беременностью — 14 867 (∆2 = 28,1). Расчет выборки — 347,6. С учетом того что исследование носило наблюдательный характер и протекало с учетом большого количества изучаемых параметров, оно не было основано на оценке статистической мощности.

Изучали концентрацию в крови ТТГ (нормативные значения — 0,4–4,0 мМЕ/мл), уровень антител к тиреоидной пероксидазе (ТПО, 0–35МЕ/мл). Мы не определяли уровень свободного Т4, принимая во внимание то, что уровень Т4 значительно варьирует во время беременности, при этом отсутствуют триместрспецифичные референсные диапазоны для данного гормона, не внедрены в широкую практику лабораторные методы, которые позволяют получать достоверные результаты [5].

Ультразвуковое исследование ЩЖ проводили на ультразвуковом сканере SONY videographicprinter UP-895 MD (производство Корея) с применением линейного электронного датчика с рабочей частотой 7,5–10 МГц вне зависимости от дня менструального цикла. При этом оценивали анатомические структуры железы и рядом расположенных органов, объем органа, наличие аутоиммунного симптомокомплекса, узловых образований.

Для анализа динамики изменений и сравнения показателей в вариационных рядах вычисляли среднюю арифметическую величину (М), стандартную ошибку (m). Для определения достоверности данных использовали критерий Стьюдента при количественных нормально распределенных данных. Для оценки достоверности различий в распределении качественных показателей вычисляли критерий χ2 (хи-квадрат). Разницу считали достоверной при уровне значимости p < 0,05, то есть когда вероятность различия была  более 95 %.

Для оценки частоты воздействия фактора использовали отношение шансов (ОШ). ОШ позволяет ретроспективно сравнивать влияние данного фактора риска на две группы лиц.

Полученные результаты и их обсуждение

Все пациентки находились в зрелом возрасте, выявлены достоверные различия в исследуемых группах (p < 0,05): средний возраст в Ι группе составил 27,6 ± 0,14 года, во II группе — 31,8 ± 0,73. В возрастной категории 35 лет и старше находились только 8 пациенток Iгруппы (2,1 %) и 73 пациентки II группы (19,5 %). Пациентки IIb подгруппы были достоверно старше (p < 0,05): IIа — 30,1 ± 0,19; IIb — 33,6 ± 0,27.

При анализе данных о наличии перенесенных заболеваний отмечено, что в I группе значительно меньшее число пациенток (p < 0,05) имели соматические заболевания — 267 чел. (71,2 %), во II группе — 334 чел. (89,1 %); достоверно ниже было и среднее число заболеваний на одну пациентку — 1,4 ± 0,05 и 2,1 ± 0,06 (p < 0,05) соответственно.

Гипотиреоз в анамнезе достоверно чаще (χ2 = 16,67, p < 0,0006) отмечен у пациенток II группы (I группа — 8 чел. (2,1 %); II группа — 35 чел. (9,3 %)). Такая же ситуация наблюдалась по аутоиммунному тиреоидиту (АИТ; χ2 = 41,15, p < 0,0005): 2 чел. (0,5 %) и 46 чел. (12,3 %) соответственно. Следует отметить, что все пациентки I группы с установленным диагнозом «гипотиреоз» применяли препараты левотироксина до беременности и находились на учете у врача-эндокринолога. Эта группа пациенток была обследована в ранние сроки гестации, до 8 недель, уровень ТТГ не превышал 2,5 мЕД/л.

Важным является обследование при планировании беременности. В нашем исследовании до беременности ни одна из пациенток I группы не была обследована на предмет оценки тиреоидного статуса, кроме тех пациенток, которые уже имели в анамнезе патологию ЩЖ. Во II группе ситуация не была однозначной. Так, во IIа подгруппе после эпизода НрБ были обследованы 29 чел. (8,7 %), из них у 8 выявлен субклинический гипотиреоз (27,6 % от обсле дованных). Во IIb подгруппе обследована только каждая четвертая пациентка, несмотря на повторный эпизод потери беременности (41 чел. (26,1 %)). При этом субклинический гипотиреоз диагностирован у 27 чел. (65,9 % от числа обследованных).

При изучении данных анамнеза в подгруппах выявлено, что гипотиреоз и АИТ достоверно чаще встречаются у пациенток с повторными потерями беременности: гипотиреоз в подгруппе IIa — у 8 чел. (3,7 %), в подгруппе IIb — у 27 чел. (17,2 %) (χ2 = 18,17, р < 0,0005); аутоиммунный тиреоидит в подгруппе IIa — у 14 чел. (6,4 %), в подгруппе IIb — у 32 чел. (20,4 %) (χ2 = 15,26, р < 0,0007).

Проанализированы результаты лабораторных данных (табл. 1) и данные УЗИ ЩЖ в изучаемых группах (табл. 2). В настоящее время критерии постановки диагноза «гипотиреоз» у беременных и небеременных женщин остаются крайне неоднозначными. Так, например, рекомендации Американской тиреоидной ассо циации 2011 г. [6] говорят о том, что необходимо использовать референсный диапазон для уровня ТТГ в I триместре 0,1–2,5 мЕД/л. Однако данная рекомендация имеет I уровень — нет оснований рекомендовать или не рекомендовать, при этом доказательность этого вмешательства отсутствует, данные противоречивы, имеют низкое качество и соотношение пользы и риска от него противоречиво. Такие же рекомендации (референсный диапазон для уровня ТТГ в I триместре — 0,1–2,5 мЕД/л) даны и в клиническом протоколе «Прегравидарная подготовка» (2016), причем в данном документе аналогичные критерии постановки диагноза предложено использовать у женщин, планирующих беременность [4]. А в рекомендациях Американской тиреоидной ассоциации 2017 г. [5] отмечено, что верхняя граница должна быть 4,0 мЕД/л, но в то же время сказано, что диапазоны для ТТГ во время беременности должны определяться с учетом данных для местной популяции. Учитывая отсутствие четких критериев постановки диагноза, мы провели расчеты, используя два диапазона с целью определения верхней границы нормы для ТТГ до 2,5 и 4,0 мЕД/л в обеих группах (рис. 1, 2).

 

Таблица 1 / Table 1. Оценка функции щитовидной железы (M ± m)

Assessment of thyroid function (M ± m)

Группа		ТТГ (0,4–4,0 мкМЕ/мл)	Т4 свободный (0,7–1,9 нг/дл)	Антитела к ТПО (0–35 МЕ/мл)
I группа (n = 375)		1,7 ± 0,04	1,2 ± 0,01	119,7 ± 21,4
II группа	Всего (n = 375)	2,1 ± 0,05*	1,2 ± 0,02	177,2 ± 24,67*
	IIа (n = 218)	1,8 ± 0,06	1,2 ± 0,02	124,9 ± 25,58
	IIb (n = 157)	2,1 ± 0,08**	1,3 ± 0,02	337,2 ± 46,84**

Примечание: * достоверность различий между группами; ** достоверность различий в подгруппах.

 

Таблица 2 / Table 2. Сравнительный анализ структуры щитовидной железы по данным УЗИ

Comparative analysis of thyroid gland structure according to ultrasound

Группа		Объем  (см3, M ± m)	Увеличение объема  (более 18 см3, P % ± m)	Пониженная эхогенность (P % ± m)	Средняя эхогенность (P % ± m)	Повышенная эхогенность (P % ± m)	Однородная (P % ± m)	Неоднородная (P % ± m)	Кисты  (P % ± m)	Узловые образования (P % ± m)
Группа I  (n = 375)		9,9 ± 0,16	1,9 ± 0,70	3,2 ± 0,91	88,8 ± 1,63	8,0 ± 1,40	83,5 ± 1,92	16,5 ± 1,92	2,9 ± 0,87	2,4 ± 0,79
Группа II	Всего (n = 375)	11,8 ± 0,34*	10,4 ± 1,58*	17,6 ± 1,97*	74,4 ± 2,25*	8,0 ± 1,40	70,7 ± 2,35*	29,3 ± 2,35*	5,1 ± 1,13	5,6 ± 1,19*
	IIа  (n = 218)	10,9 ± 0,26	6,4 ± 1,66	15,6 ± 2,46	74,8 ± 2,94	9,6 ± 2,00	77,5 ± 2,83	22,5 ± 2,83	3,2 ± 1,19	5,5 ± 1,54
	IIb  (n = 157)	12,9 ± 0,72**	15,9 ± 2,92**	20,4 ± 3,21**	73,9 ± 3,51	5,7 ± 1,86	61,2 ± 3,89**	38,9 ± 3,89**	7,6 ± 2,12	5,73 ± 1,86

Примечание: * достоверность различий между группами; ** достоверность различий в подгруппах.

 

Рис. 1. Распределение пациенток в группах по уровню ТТГ

 

Рис. 2. Распределение пациенток в подгруппах по уровню ТТГ

 

В I группе гипотиреоз установлен у 41 чел. (10,9 %), во II группе — у 23 чел. (6,1 %). Следует отметить, что все случаи были выявлены впервые. При анализе данных с использованием критерия верхней границы нормы до 2,5 мЕД/л для II группы превышение референсных значений зарегистрировано у 17,1 % (χ2 = 17,29, р = 0,0006).

Средний уровень ТТГ во II группе достоверно выше (см. рис. 1). Учитывая данные анамнеза, можно говорить о том, что при условии проведения скрининга на патологию ЩЖ до беременности диагноз «гипотиреоз» мог бы быть установлен у 4 % пациенток в I группе и 6,1 % во II группе, а если применить критерии постановки диагноза «гипотиреоз», регламентированные для I триместра беременности на этапе прегравидарной подготовки, то уровень заболеваемости значительно вырастет и составит 13,1 % пациенток в I группе и 26,4 % во II группе.

Получены значительные отличия в подгруппах: средний уровень ТТГ был достоверно выше во IIb подгруппе (р < 0,05), а показатели IIа подгруппы соответствовали I группе (см.  рис. 2).

По результатам УЗИ ЩЖ (см. табл. 2) у пациенток с НрБ достоверно чаще встречаются увеличение объема (χ2 = 22,26, р = 0,0005), неоднородность структуры (χ2 = 16,67, р = 0,0006) и изменение эхогенности (χ2 = 40,19, р = 0,0005), что в большинстве случаев является признаками АИТ. Статистические различия получены в подгруппах по тем же параметрам. У ряда пациенток впервые обнаружены узловые образования ЩЖ.

Фактор риска — это какое-либо свойство или особенность человека или какое-то воздействие на него, повышающие вероятность развития болезни. Определение факторов риска, влияющих на течение беременности, позволяет выделить наиболее значимые, что может послужить основанием для разработки способа индивидуального прогнозирования осложненного течения гестации, в том числе НрБ [7]. Для оценки гипотиреоза и АИТ, как фактора риска НрБ, был рассчитан показатель ОШ. Для гипотиреоза ОШ составило 2,48 (ДИ 95 % 1,659–3,716) в случае НрБ, а для повторных эпизодов НрБ ОШ — 2,15 (ДИ 95 % 1,322–3,495). ОШ для «чистого» АИТ, без сочетания с гипотиреозом, не выявило влияния на шанс развития НрБ (ОШ 1,109, ДИ 95 % 0,899–1,366).

Заключение

Неразвивающаяся беременность, в особенности повторная, возникает на фоне тиреопатии, так как каждая четвертая пациентка имеет тот или иной вид патологии ЩЖ. Преобладающим является гипотиреоз (до 80 % случаев). Несмотря на большое число научных исследований, проводящихся в направлении изучения влияния патологии ЩЖ на частоту осложнений беременности и родов, многие вопросы остаются до конца не решенными. Отсутствуют скрининговые программы по обсле дованию функции ЩЖ во время беременности. Хотя, справедливости ради, стоит сказать, что в Порядке оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология» № 572н регламентировано изучение функции ЩЖ у пациенток с привычным невынашиванием беременности, при многоплодной беременности и др.

На основании полученных данных мы поддерживаем мнение коллег о целесообразности обследования всех женщин, планирующих беременность, но заостряем внимание на необходимости обследования у пациенток с эпизодом невынашивания беременности. Также считаем, что для обоснования применения норматива ТТГ (верхняя граница нормы менее 2,5 мЕД/л) для женщин, планирующих беременность, требуется проведение популяционных исследований с учетом регистрации исходов беременности.

About the authors

Anna A. Olina

Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology named after D.O. Ott

Author for correspondence.
Email: olina29@mail.ru

MD, PhD, DSci (Medicine), Deputy Director for Developmen

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files