The role of genetically determined factors in age-related macular degeneration pathogenesis

Abstract


The article presents a review of studies dedicated to the role of genetic factors in age-related macular degeneration (AMD) pathogenesis. The polymorphisms of Y402H gene of the complement factor Н, HTRA1, ARMS2/LOC387715, and PLEKHA1 increase the risk of AMD development. More detailed description is done also for other genes, involved into this disease, which were identified so far. Possible schemes of influence of mutations in these genes on AMD development and progression

ВВЕДЕНИЕ Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной необратимого снижения зрения среди населения старше 60 лет, как в западных странах, так и в России [1, 7, 40, 42]. Заболевание имеет неуклонно прогрессирующее течение, протекает с поражением макулярной области и вовлечением в патологический процесс пигментного эпителия сетчатки (ПЭС), мембраны Бруха, а также слоя хориокапилляров, которое в конечном итоге приводит к потере центрального зрения [29]. В России частота встречаемости ВМД составляет 15 человек на 1000 населения, причём в 60 % случаев поражаются оба глаза, что ведёт к первичной инвалидности у 11 % лиц трудоспособного возраста и у 28 % пожилых пациентов [2, 5]. В связи с тенденцией последних лет к увеличению продолжительности жизни в мире численность ВМД будет неуклонно расти [28]. Факторы риска развития ВМД На сегодняшний день, несмотря на многочисленные исследования, посвящённые ВМД, этиология и патогенез этого заболевания остаются окончательно не выясненными. Возрастная макулярная дегенерация относится к мультифакториальным заболеваниям. Согласно современным представлениям главным фактором риска развития ВМД является возраст, с которым имеется прямая зависимость частоты возникновения заболевания [1, 15, 43]. Заболеваемость ВМД в исследовании Beaver Dam Eye Study за 10 лет наблюдения увеличилась с 4,2 % у пациентов в возрасте 43-54 лет до 46,2 % среди людей 75 лет и старше [42]. Между тем, известны ещё два фактора риска развития ВМД, значимость которых подтверждена во многих исследованиях, ими являются раса и курение. Распространенность ВМД среди представителей различных этнических групп неодинаковая. Данные, полученные в исследованиях Macular Photocoagulation Study и Baltimore Eye Study, свидетельствуют о том, что поздние стадии ВМД у представителей белой расы обнаруживаются чаще, чем у представителей негроидной расы [12, 27]. Лежащие в основе этого механизмы до сих пор неизвестны, однако существует теория, согласно которой меланин защищает клетки ПЭС от накопления липофусцина, который является маркером клеточного старения и играет одну из ведущих ролей в патогенезе заболевания [8, 37]. Достоверно установлено, что курение удваивает риск развития ВМД. При этом большое значение имеет количество выкуренных «пачко-лет»[1]: чем их больше, тем шансы выше. В то время как, прекращение курения может снижать вероятность развития ВМД [15, 38]. К другим факторам риска, которые могут способствовать возникновению ВМД, относят заболевания сердечно-сосудистой системы (атеросклероз и артериальная гипертензия), несбалансированное питание и гиперлипидемия [36]. По данным T. E. Clemons с соавторами риск развития ВМД выше у людей, чрезмерно употребляющих в пищу продукты богатые насыщенными жирами и холестерином. [15]. Установлено, что повышенное употребление холестерина, как и курение, увеличивает риск развития ВМД в 2 раза [14]. E. F. Cherney также отмечает, что при клинически выраженном атеросклерозе риск поражения макулярной области возрастает в 3 раза, а при наличии гипертонической болезни - в 7 раз. Наличие атеросклеротических бляшек в общей сонной артерии увеличивают частоту встречаемости ВМД в 2,5 раза, а бляшки в области бифуркации сонных артерий - в 4,7 раза [14]. Несбалансированное питание, малоподвижный образ жизни способствуют началу преждевременного клеточного старения. Тенденция к росту числа лиц пожилого возраста в мире приводит к ежегодному увеличению заболеваемости ВМД. В связи с этим, проведение исследований, направленных на определение других факторов влияющих на развитие и течение заболевания, представляет огромный научный и практический интерес. Своевременное выявление первых признаков заболевания, наряду с разработкой новых методов лечения данного заболевания являются актуальной на сегодняшний день социально-экономической проблемой. Патогенез ВМД Основными звеньями патогенеза ВМД являются дегенеративные изменения в клетках сетчатки и межклеточном матриксе, оксидативный стресс, нарушение липидного обмена и развитие патологического ангиогенеза [53]. ВМД подразделяют на сухую и влажную формы. Сухая форма характеризуется появлением друз - отложений между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха. В состав друз входят липиды, фосфолипиды, липофусцин, аполипопротеины В и Е и коллаген. Кроме того, были обнаружены компоненты комплемента, иммуноглобулины, молекулы главного комплекса гистосовместимости (MHC, HLA), белки-регуляторы системы комплемента, и другие компоненты [16, 31, 60]. Обнаружение компонентов системы комплемента в составе друз, послужило поводом для многочисленных работ по определению роли этой системы в развитии ВМД. Недавние исследования показали, что воспаление играет значительную роль в патогенезе заболевания [23, 45, 60]. Хроническое воспаление приводит к ишемизации и дистрофии ПЭС, отложению друз, постепенному росту очагов атрофии, кроме того способствует развитию патологической неоваскуляризации [4, 23]. Также важную роль в возникновении ишемии при ВМД отводят окислительному стрессу, заключающемуся в повреждении тканей глаза вследствие дисбаланса в системе образования свободных радикалов и антиоксидантной защиты [6, 20]. Перекисное окисление липидов приводит к образованию больших молекулярных цепочек, которые не распознаются ферментами клеток пигментного эпителия, не распадаются и накапливаются, образуя друзы [34]. Влажная форма ВМД характеризуется появлением новообразованных сосудов в субретинальном пространстве. В развитии хронической неоваскуляризации большое значение имеет сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF), который в здоровом глазу вырабатывается клетками ПЭС в небольшом количестве. Хроническое воспаление и оксидативный стресс способствуют развитию локальной ишемии, которая индуцирует повышенную выработку фактора VEGF [13]. В настоящее время активно проводятся исследования по выявлению причин, приводящих к активации этих процессов. Благодаря достижениям в области лабораторной диагностики, все больше внимания в последние годы уделяется изучению генетических мутаций, возможно, лежащих в основе развития ВМД. Роль генетические факторов в патогенезе ВМД В течение последних 15 лет ученые пытаются установить генетические изменения, лежащие в основе развития ВМД. Проведенные многочисленные исследования продемонстрировали семейный, наследственный характер процесса развития этого заболевания. По данным J. D. Gass, семейный анамнез является важным фактором риска у 20 % больных ВМД. Установлено трехкратное возрастание риска развития ВМД, если заболевание встречается у родственников в первом поколении [29]. Кроме того, прослеживается строгое соответствие течения заболевания у монозиготных близнецов [33]. Так, например, J. M. Seddon приводит сведения о клинических проявлениях ВМД в нескольких поколениях большой семьи [49]. R. Klein с соавторами описали семью, состоящую из 21 человека, у 10 из которых была диагностирована «сухая» форма возрастной макулярной дегенерации с фенотипическими проявлениями - множественные друзы и географическая атрофия ПЭС [39]. Сложность выявления генетических мутаций обусловлена особенностями развития ВМД. Заболевание возникает у людей пожилого возраста, таким образом, исследовать возможно лишь одно поколение. Родители, как правило, уже умерли, а дети еще слишком молоды для дебюта этого заболевания. Фенотипическая неоднородность ВМД также вызывает трудности. В генетических исследованиях невозможно однозначно установить конкретный ген или группу генов, если в анализ включены все формы ВМД. К настоящему времени известно, что за развитие возрастной макулярной дегенерации могут отвечать около 50 генов. Однако высокодостоверная ассоциация с развитием и прогрессированием заболевания установлена лишь у нескольких из них. Для выявления точной области генома, играющей важную роль в патогенезе ВМД использовались различные подходы. Первоначальная стратегия заключалась в изучении генов, участвовавших в развитии наследственных макулярных дистрофий, имевших сходные с ВМД клинические проявления [9, 52]. Однако достоверно нельзя утверждать, что большинство этих генов каким-либо образом связаны с развитием ВМД. Например, мутации гена ABCA4 (ABCR) приводят к развитию болезни Штаргардта. Пациенты с этой патологией становятся более чувствительными к накоплению липофусцина, в семейном анамнезе у них чаще прослеживается наличие ВМД [48]. По-прежнему остается недоказанным, что мутация именно этого гена приводит к развитию возрастной макулярной дегенерации у таких пациентов [18, 46]. В 2003 году учеными был выявлен первый ген, вероятно играющий роль в развитии возрастной макулярной дегенерации. Это ген - Hemicentin-1 (HMCN1)/Fibulin-6 (FBLN6), расположенный на длинном плече 1 хромосомы (1q25.3-31.1) [47]. В 2004 году был обнаружен еще один ген, возможно участвующий в развитии ВМД. Он также относится к фибулинам - Fibulin-5 (FBLN5) [54]. Фибулины - это шапероны[2] межклеточного матрикса, участвующие в формировании белковых сетей базальных мембран и устанавливающие связи между коллагеном и эластином. Мутации FBLN5, находящегося в мембране Бруха и участвующего в формировании эластических волокон, ведут к изменению его функции и, как следствие, нарушению фагоцитарной и лизисной способности ПЭС. Этот процесс приводит к избыточному накоплению липофусцина, появлению друз и впоследствии к формированию дефектов в мембране Бруха и атрофии ПЭС [3]. HMCN1/FBLN6 схожим образом участвует в формировании друз. Таким образом, мутации в этих генах могут способствовать развитию и прогрессированию сухой формы ВМД. После обнаружения в составе мягких друз аполипопротеина Е (AРОE), начались исследования о роли мутаций гена АроЕ (1q13.2) в развитии ВМД. АроЕ - аполипопротеин плазмы крови, входящий в состав хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности [10]. Полиморфизм гена АроЕ (rs429358, rs7412) кодируют 3 основных аллеля[3]: нормальная АроЕ ε3, АроЕ ε2, не способная связываться с ЛПНП-рецептором и АроЕ ε4. Наличие аллели АроЕ ε4 существенно снижает риск развития и прогрессирования ВМД, по сравнению с носителями аллелей АроЕ ε2 и ε3. В группе пациентов с поздней стадией ВМД у носителей АроЕ ε2ε3 генотипа был значительно моложе средний возраст начала заболевания, по сравнению с пациентами с АроЕ ε3ε3 генотипом (разница составила 3,4 года). P. N. Baird с соавторами также показали, что наличие ε4 аллеля подавляет выработку VEGF и снижает риск развития ВМД, а у носителей ε2 аллеля заболевание протекает наоборот более агрессивно [11]. В настоящее время определены участки хромосом, достоверно вызывающие предрасположенность к развитию ВМД. В 2005 году одновременно три независимые исследовательские группы сообщили о мутациях в одном из таких участков, расположенном на длинном плече 1 хромосомы (1q32) [24, 43]. Анализ вариантов полиморфизма участка 1q25-32 показал, что наибольшее сцепление с заболеванием наблюдалось для полиморфизма Y402H (Tyr402His) гена фактора комплемента Н (complement factor H, CFH), расположенного в этом локусе[4] [32]. Ген фактора комплемента Н участвует в работе системы комплемента, которая регулирует атаку иммунной системы против инфекционных агентов и патологически измененных клеток, причём нормальные клетки при этом не повреждаются [17]. Ген фактора комплемента Н является главным ингибитором альтернативного пути активации системы комплемента. Полиморфизм Y402H (rs1061170, T > C) приводит к замене аминокислоты тирозина на гистидин в участке связывания фактора комплимента Н с С-реактивным белком. В результате из-за сниженной способности связывания фактора комплимента Н с С-реактивным белком при инфекционном воздействии происходит гиперактивация системы комплимента по неспецифическому пути. При этом наблюдается накопление активированных факторов системы комплимента в очаге воспаления [25, 43]. Постепенно развивается хроническое воспаление, которое приводит к ишемии и дистрофии ПЭС, а также способствует развитию хориоидальной неоваскуляризации. Эти данные подтверждают теорию последних лет о роли хронической воспалительной реакции в патогенезе ВМД [23]. Мета-анализ 7 исследований, в ходе которых были определены варианты полиморфизма Y402H, показал, что риск развития заболевания в 2,5 раза выше у лиц с одним аллелем Н и в 6 раз выше у лиц с 2 аллелями Н по сравнению с теми, кто не имеет этого аллеля [55]. В проспективном исследовании 5681 жителей Роттердама старше 55 лет у 36 % была выявлена ВМД. Было показано, что наличие аллеля Н увеличивает риск развития как сухой, так и влажной форм заболевания. Причём в наибольшей степени увеличивается вероятность развития поздних стадий ВМД: атрофии ПЭС и субретинального фиброза. У носителей двух аллелей Н риск развития ВМД к 95 годам составлял 48 %, в то время как он не превышал 22 % у людей, не имеющих аллеля Н. [21]. Кроме того, у гомозиготных по аллелю Н пациентов риск развития заболевания увеличивается в 12,5 раз, а в сочетании с курением - возрастает до 34 раз [51]. Иммуногистохимический анализ показал, что уровень С-реактивного белка в сетчатке людей, гомозиготных по аллелю Н, в 2,5 раза выше чем у лиц, не имеющих этого аллеля. У носителей аллеля значительно увеличивается риск развития заболевания при повышенном уровне СОЭ и С-реактивного белка [21, 50]. Таким образом, можно предположить, что развитие заболевания у людей с аллелем риска Н связано с накоплением С-реактивного белка и избыточной активацией факторов системы комплемента. При полном сканировании генома, был выявлен локус на 10q26 (длинное плечо 10 хромосомы 26 полоса) достоверно ассоциированный с риском развития ВМД. В локусе 10q26 идентифицированы гены HTRA1, ARMS2/LOC387715 и PLEKHA1 [26]. Ген HTRA1 (high temperature requirement serine peptidase A1) кодирует сериновую протеазу, которая, взаимодействуя с факторами роста системы TGF-β[5], определяет степень васкуляризации тканей. Сериновая протеаза была обнаружена в составе друз. Полиморфизм G (-625)A гена HTRA1 изменяет последовательность участка связывания с транскрипционными факторами. При анализе экспрессии гена HTRA1 у лиц с разными генотипами по этому полиморфизму было обнаружено, что уровень мРНК этого гена у пациентов гомозиготных по аллелю А был в 2,7 раза выше, чем у гомозиготных по аллелю G, а уровень белка сериновой протеазы - больше в 1,7 раза соответственно. Наряду с этим, было установлено, что экспрессия гена HTRA1 резко возрастает у пациентов с ВМД. В 49 % случаев заболевание было обусловлено наличием аллелей риска по полиморфизму G (-625)A гена HTRA1 [22, 30, 58]. При исследовании полиморфизма G (-625)A гена HTRA1 было показано, что риск развития ВМД был в 2,5 раз выше у носителей гетерозиготных по аллелю А и в 7,9 раз выше у гомозиготных по этому аллелю [57]. M. Weger с соавторами обследовали 242 пациента с влажной формой ВМД и 157 здоровых добровольцев. Было выявлено, что у лиц гетерозиготных по полиморфизму Y402H гена фактора комплемента Н и полиморфизму G (-625)A гена HTRA1 риск развития заболевания увеличивается в 2,7 раза, а у пациентов гомозиготных по этим аллелям - более чем в 10 раз [56]. Ген PLEKHA1 экспрессируется в макулярной области сетчатки. Он кодирует белок, который играет важную роль в активации лимфоцитов, а также регулирует клеточную пролиферацию [35]. Несмотря на то, что обнаружена связь между гомозиготными по аллелю А в гене PLEKHA1 носителями и влажной формой ВМД, нет однозначных доказательств, что предрасположенность к данному заболеванию не вызвана также и наличием изменений в генах HTRA1 и ARMS2/LOC387715, расположенных в этом же локусе [19]. Ген ARMS2/LOC387715 (age-related maculopathy susceptibility 2) кодирует белок, функция которого на сегодняшний день остается неизвестной. Исследования показали, что полиморфизм гена ARMS2 (rs10490924) ассоциирован с развитием поздних стадий ВМД. Однако остается неясным связан ли этот эффект только с мутацией в гене ARMS2, или он вызван сцеплением с генами HTRA1 и PLEKHA1 [19, 30]. В результате ретроспективного исследования 275 пациентов с ВМД было установлено, что у носителей 4 аллелей риска гена фактора комплемента Н и гена ARMS2/LOC387715 влажная форма ВМД развивается на 12,2 года раньше, чем у людей не имеющих этих аллелей [44]. В августе 2008 года the New England Journal of Medicine опубликовал данные, полученные K. Zhang с коллегами, об обнаружении гена TLR3 (L412F), участвующего в развитии поздней стадии сухой формы возрастной макулярной дегенерации. Полиморфизм L412F (rs377529) приводит к замене лейцитина-412 фенилаланином [59]. Toll-Like Receptor 3 (TLR3) - мембранный белок, относится к группе рецепторов, обеспечивающих функционирование врождённого иммунитета. TLR3 связывает двухцепочечную РНК вирусов и, таким образом, играет важную роль в противовирусной защите организма. При активации TLR3 начинает атаковать инфицированные клетки, а в случае с сухой формой ВМД, атаке подвергаются клетки ПЭС. Мутация гена TLR3, в результате которой происходит инактивация TLR3, помогает предупредить гибель клеток сетчатки и достоверно снижает риск развития географической атрофии ПЭС [59]. Эти данные открывают новые возможности в поисках альтернативных методов лечения ВМД. Выводы Благодаря высокому уровню развития современной медицины и генетики, появилась возможность по-новому взглянуть на патогенез многих заболеваний, включая ВМД. На сегодняшний день известно более 50 генов, ответственных за нарушения нормального течения метаболических процессов в сетчатке и пигментном эпителии. Роль многих из них в патогенезе ВМД до конца неясна. Однако установлен факт их непосредственного участия во многих патологических процессах, включая нарушение липидного обмена, развитие оксидативного стресса, хронического воспаления, а также хориоидальной неоваскуляризации. Особый интерес вызывает нарушение мутаций ряда генов, способных приостановить прогрессирование ВМД или снизить вероятность её развития. В век стремительно развивающейся генной инженерии это является перспективным направлением для поиска новых методов лечения и профилактики заболевания.

Svetlana Georgievna Belekhova

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: beleksv@yandex.ru
MD, aspirant. Ophthalmology Department

Yury Sergeevich Astakhov

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: astakhov73@mail.ru
MD, PhD, Doc. Med. Sci., professor. Ophthalmology Department

  1. Астахов Ю. С., Лисочкина А. Б., Шадричев Ф. Е. Возрастная макулярная дегенерация. В кн.: Офтальмология. Клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2006: 164-88.
  2. Балашевич Л. И., Измайлов А. С. Модифицированная клиническая классификация ВМД. Офтальмологические ведомости. 2011; 4 (4): 41-7.
  3. Болбас З. В., Василевская Н. А., Чикун Е. А. Возрастная макулярная дегенерация: фактор роста эндотелия сосудов VEGF, шаперон RpE65 и рецепторы семейства ppAR как перспективные мишени лекарственной терапии. Российские медицинские вести. 2010; 15 (3): 37-46.
  4. Егорова А. А., Нечипоренко П. А. Роль системы комплемента в патогенезе возрастной макулярной дегенерации. Методы медикаментозного воздействия (литературный обзор). Офтальмологические ведомости. 2012; 5 (2): 77-82.
  5. Измайлов А. С. Новые методы диагностики и лечения возрастной макулодистрофии. Офтальмология. 2010; 7 (3): 32-5.
  6. Кравчук Е. А. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе заболеваний глаз. Вестник офтальмологии. 2004; 120 (5): 48-51.
  7. Лимбман Е. С., Толмачев Р. А., Шахова Е. В. Эпидемиологическая характеристика инвалидности вследствие основных форм макулопатий. В кн.: Материалы II-го Всероссийского семинара-круглого стола «Макула». Ростов-на-Дону; 2006: 15-22.
  8. Миронова Э. М. Роль пигментного эпителия и взаимодействующих с ним структур в патогенезе глазных заболеваний. Автореф. дис. докт. биол. наук. М.; 1990.
  9. Allikmets R., Shroyer N. F., Singh N., et al. Mutation of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Science 1997; 277 (5): 1805-7.
  10. Anderson D. H., Ozaki S., Nealon M., et al. Local cellular sources of apolipoprotein E in the human retina and retinal pigmented epithelium: implications for the process of drusen formation. Am J Ophthalmol. 2001; 131 (6): 767-81.
  11. Baird P. N., Guida E., Chu D. T. et al. The epsilon2 and epsilon4 alleles of the apolipoprotein gene are associated with age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004; 45: 1311-5.
  12. Bressler S. B., Maguire M. G., Bressler N. M., Fine S. L. Relationship of drusen and abnormalities of the retinal pigment epithelium to the prognosis of neovascular macular degeneration. The Macular Photocoagulation Study Group. Arch Ophthalmol. 1990; 108: 1442-7.
  13. Byeon S. H., Lee S. C., Choi S. H., Lee H. K., Lee J. H., Chu Y. K., Kwon O. W. et al. Vascular endothelial growth factor as an autocrine survival factor for retinal pigment epithelial cells under oxidative stress via the VEGF-R2/PI3K/Akt. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51 (2): 1190-7.
  14. Cherney E. F. Патогенез сосудистой макулодистрофии. Офтальмологический конгресс «Белые ночи»: тез. докл. СПб.; 2001: 3-5.
  15. Clemons T. E., Milton R. C., Klein R., Seddon J. M., Ferris F. L. 3rd. Risk factors for the incidence of Advanced Age-Related Macular Degeneration in the Age-Related Eye Disease Study (AREDS) AREDS report no. 19. Ophthalmology. 2005;112 (4): 33-99.
  16. Crabb J. W., Miyagi M., Gu X., et al. Drusen proteome analysis: an approach to the etiology of age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci. 2002; 99 (23): 14682-7.
  17. De Cordoba S. R., de Jorge E. G. Translational mini-review series on complement factor H: genetics and disease associations of human complement factor H. Clin Exp Immunol. 2008; 151 (1): 1-13.
  18. De La Paz M. A., Guy V. K., Abou-Donia S., Heinis R., Bracken B., Vance J. M. et al. Analysis of the Stargardt disease gene (ABCR) in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 1999; 106: 1531-6.
  19. Deangelis M. M., Ji F., Adams S., Morrison M. A., Harring A. J., Sweeney M. O. et al. Alleles in the HtrA serine peptidase 1 gene alter the risk of neovascular age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2008; 115: 1209-15.
  20. Delcourt C., Michel F., Colvez A., et al. Associations of cardiovascular disease and its risk factors with age-related macular degeneration: the POLA Study. Ophthalmic Epidemiol. 2001; 8: 237-49.
  21. Despriet D. D., Klaver C. C., Witteman J. C., et al. Complement factor H polymorphism, complement activators, and risk of age-related macular degeneration. JAMA. 2006; 296 (3): 301-9.
  22. Dewan A., Liu M., Hartman S., Zhang S. S., Liu D. T., Zhao C., Tam P. O., Chan W. M., Lam D. S., Snyder M., Barnstable C., Pang C. P., Hoh J. HTRA1 promoter polymorphism in wet age-related macular degeneration. Science. 2006; 10: 989-92.
  23. Donoso L. A., Kim D., Frost A., Callahan A., Hageman G. The role of inflammation in the pathogenesis of age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol. 2006; 51 (2): 137-52.
  24. Edwards A. O., Ritter R. III, Abel K. J., Manning A., Panhuysen C., Farrer L. A. Complement factor H polymorphism and age-related macular degeneration. Science. 2005; 308: 421-4.
  25. Feng X. Complement factor H Y402H and C-reactive protein polymorphism and photodynamic therapy response in age-related macular degeneration. Ophthalmology 2009; 116 (10): 1908-12.
  26. Fisher S. A., Abecasis G. R., Yashar B. M., Zareparsi S., Swaroop A., Iyengar S. K. et al. Meta-analysis of genome scans of age-related macular degeneration. Hum. Mol. Genet. 2005; 14: 2257-64.
  27. Friedman D. S., Katz J., Bressler N. M., Rahmani B., Tielsch J. M. Racial differences in the prevalence of age-related macular degeneration: the Baltimore Eye Survey. Ophthalmology. 1999; 106: 1049-55.
  28. Friedman D. S., O’Colmain B. J., Mun˜oz B. et al. Prevalence of age-related macular degeneration in the United States. Arch Ophthalmol. 2004; 122: 564-72.
  29. Gass D. J. Drusen and disciform macular detachment and degeneration. Trans Am Ophthalmol Soc. 1972; 70: 409-36.
  30. Haddad S., Chen C. A., Santangelo S. L., Seddon J. M. The genetics of age-related macular degeneration: a review of progress to date. Surv Ophthalmol. 2006; 51: 316-63.
  31. Hageman G. S., Luthert P. J., Victor Chong N. H., Johnson L. V., Anderson D. H., Mullins R. F. An integrated hypothesis that considers drusen as biomarkers of immune-mediated processes at the RPE-Bruch’s membrane interface in aging and age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res. 2001; 20 (6): 705-32.
  32. Haines J. L., Hauser M. A., Schmidt S., et al: Complement factor H variant increases the risk of age-related macular degeneration. Science. 2005; 308: 419-21.
  33. Hammond C. J., Webster A. R., Snieder H., et al. Genetic influence on early age-related maculopathy: a twin study. Ophthalmology. 2002; 109: 730-6.
  34. Holz F. G., Schütt F., Pauleikhoff D., Bird A. C. Pathophysiology. In: Holz F. G., Pauleikhoff D., Spaide R. F., Bird A. C. Age-related macular degeneration. Springer Berlin Heidelberg; 2004: 31-46.
  35. Jakobsdottir J., Conley Y. P., Weeks D. E., Mah T. S., Ferrell R. E., Gorin M. B. Susceptibility genes for age-related maculopathy on chromosome 10q26. Am J Hum Genet. 2005; 77 (3): 389-407.
  36. Kabasawa S., Mori K., Horie-Inoue K. et al. Associations of cigarette smoking but not serum fatty acids with age-related macular degeneration in a Japanese population. Ophthalmology. 2011; 118: 1082-88.
  37. Kawasaki R., Wang J. J., Ji G. J., Taylor B., Oizumi T., Daimon M. et al. Prevalence and risk factors for age-related macular degeneration in an adult Japanese population. The Funagata Study. Ophthalmology. 2008; 115: 1376-81.
  38. Khan J. C., Thurlby D. A., Shahid H., et al. Smoking and age related macular degeneration: the number of pack years of cigarette smoking is a major determinant of risk for both geographic atrophy and choroidal neovascularisation. Br J Ophthal. 2006; 90: 75-80.
  39. Klein M. L. Progression of geographic atrophy and genotype in age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2010; 117: 10: 1554-9.
  40. Klein R. J., Klein B. E., Jensen S. C., Cruickshanks K. J. The relationship of ocular factors to the incidence and progression of age-related maculopathy. Arch. Ophthalmol. 1998; 116: 278-82.
  41. Klein R. J., Klein B. E., Linton K. L. Prevalence of age-related maculopathy. The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology. 1992; 99: 933-43.
  42. Klein R. J., Klein B. E., Tomany S. C., et al. Ten-year incidence and progression of age-related maculopathy: The Beaver Dam Eye Study. Ophthalmology 2002; 109: 1767-79.
  43. Klein R. J., Zeiss C., Chew E. Y., et al. Complement factor H polymorphism in age-related macular degeneration. Science. 2005; 308: 385-9.
  44. Lechanteur Y. T., van de Camp P. L., Smailhodzic D., van de Ven J. P., Buitendijk G. H., Klaver C. C., Groenewoud J. M., den Hollander A. I., Hoyng C. B., Klevering B. J. Association of Smoking and CFH and ARMS2 risk variants with younger age at onset of neovascular age-related macular degeneration. JAMA Ophthalmol. 2015; 133 (5): 533-41.
  45. Mullins R. F., Russell S. R., Anderson D. H., Hageman G. S. Drusen associated with aging and age-related macular degeneration contain proteins common to extracellular deposits associated with atherosclerosis, elastosis, amyloidosis, and dense deposit disease. Faseb J. 2000; 14 (7): 835-46.
  46. Schmidt S., Postel E. A., Agarwal A. et al. Detailed analysis of allelic variation in the ABCA4 gene in age-related maculopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44 (7): 2868-75.
  47. Schultz D. W., Klein M. L., Humpert A. J. et al. Analysis of the ARMD1 locus: evidence that a mutation in HEMICENTIN-1 is associated with age-related macular degeneration in a large family. Hum Mol Genet. 2003; 12: 3315-23.
  48. Shroyer N. F., Lewis R. A., Yatsenko A. N., Wensel T. G., Lupski J. R. Cosegregation and functional analysis of mutant ABCR (ABCA4) alleles in families that manifest both Stargardt disease and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2001; 10 (23): 2671-8.
  49. Seddon J. M., Ajani U. A., Mitchel B. D. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am. J. Ophthalmol. 1997; 123: 199-204.
  50. Seddon J. M., Gensler G., Milton R. C., Klein M. L., Rifai N. Association between C-reactive protein and age-related macular degeneration. JAMA. 2004; 291 (6): 704-10.
  51. Sepp T., Khan J. C., Thurlby D. A. et al. Complement factor H variant Y402H is a major risk determinant for geographic atrophy and choroidal neovascularization in smokers and nonsmokers. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2006; 47 (2): 536-40.
  52. Souied E. H., Ducroq D., Rozet J. M. et al. ABCR gene analysis in familial exudative age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41 (1): 244-7.
  53. Stone E. M. Macular Degeneration. Ann Rev Med. 2007; 58: 477-90.
  54. Stone E. M., Braun T. A., Russell S. R., Kuehn M. H., Lotery A. J., Moore P. A. Missense variations in the fibulin 5 gene and age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004; 351 (4): 346-53.
  55. Thakkinstian A., Han P., McEvoy M., Smith W., Hoh J., Magnusson K., Zhang K., Attia J. Systematic review and meta-analysis of the association between complement factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2006; 15 (18): 2784-90.
  56. Weger M., Renner W., Steinbrugger I., Köfer K., Wedrich A., Groselj-Strele A., El-Shabrawi Y., Schmut O., Haas A. Association of the HTRA1-625G>A promoter gene polymorphism with exudative age-related macular degeneration in a Central European population. Mol Vis. 2007; 13: 1274-9.
  57. Xu Y., Guan N., Xu J., Yang X., Ma K., Zhou H., Zhang F., Snellingen T., Jiao Y., Liu X., Wang N., Liu N. Association of CFH, LOC387715, and HTRA1 polymorphisms with exudative age-related macular degeneration in a northern Chinese population. Mol Vis. 2008; 14: 1373-81.
  58. Yang Z., Camp N. J., Sun H., Tong Z., Gibbs D., Cameron D. J., Chen H., Zhao Y., Pearson E., Li X., Chien J., Dewan A., Harmon J., Bernstein P. S., Shridhar V., Zabriskie N. A., Hoh J., Howes K., Zhang K. A variant of the HTRA1 gene increases susceptibility to age-related macular degeneration. Science. 2006; 314 (5801): 992-3.
  59. Yang Z., Stratton C., Francis P. J., Kleinman M. E., Tan P. L., Gibbs D., Tong Z., Chen H., Constantine R., Yang X., Chen Y., Zeng J., Davey L., Ma X., Hau V. S., Wang C., Harmon J., Buehler J., Zhang K. Toll-like receptor 3 and geographic atrophy in age-related macular degeneration N Engl J Med. 2008; 359 (14): 1456-63.
  60. Zarbin M. A. Current concepts in the pathogenesis of age- related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2004; 122 (4): 598-614.

Views

Abstract - 1798

PDF (Russian) - 301

PDF (English) - 104

PlumX


Copyright (c) 2015 Belekhova S.G., Astakhov Y.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.