Switching of an inhibitor of vascular endothelial growth factor in the treatment of resistant to ranibizumab neovascular form of age-related macular degeneration. Case study

Cover Page

Abstract


Aim: To analyze the spontaneous reattachment of retinal pigment epithelium (RPE) after replacing the anti-VEGF drug - ranibizumab, with aflibercept in the treatment of neovascular AMD based on the example given in our clinical study. Material and methods. We carried out a retrospective analysis of the patient’s history with exudative detachment of RPE due to choroidal neovascularization in age-related macular degeneration. This patient was treated with anti-angiogenic treatment in the form of monthly IVI ranibizumab. At the time of treatment, the visual acuity of the left eye was 0.3 with sph + 1,5D = 0,5, in the fundus of the eye there was a high exudative detachment of RPE in the macular region common to the vascular arcades. The edges were determined by the detachment of the neuroepithelium and abundance of hard drusen. Using optical coherence tomography, (OCT) we saw that the center of the macula of the left eye had a high detachment of RPE, local detachment of the neuroepithelium at the edge of the RPE detachment and an abundance of hard drusen. The foveola was flattened, and beneath it, the RPE was detached in the center - thickness of 247 microns (m). After the seventh injection of ranibizumab, we used OCT to assess the condition of the retina. The retinas condition was almost the same as before. The thickness in the central zone was 251 m, detachment of neuroepithelium was not seen, the dome of the RPE detachment circuit was unchanged and visual acuity improved to 0.7 with a maximum correction. We then replaced ranibizumab with another anti-angiogenic drug - aflibercept. Results and discussion. Two weeks on from our control examination, we noticed there was a smooth bubble detachment of the RPE and a retinal prominence over the choroidal neovascular membrane area (CNM). The OCT scan indicated minimal RPE detachment, resorption of the exudate, presence of subretinal spindle - shaped formation near the temporal side (CNM? Scar?). Retinal thickness was 178 m at the fixation point. Intravitreal injections were stopped. Visual acuity increased to 0.8 and remained stable for 5 months, but there were signs of renewed activity of choroidal neovascularization. According to OCT, the thickness in the central parts of the retina increased to 230 m, there were intraretinal cysts and increased spindle - shaped formation under the RPE. After 10 months of IVI aflibercept, acute vision decreased to 0.5, the thickness at the point of fixing increased to 250 m, subretinal formation increased and oozing of fluid was observed mainly parafoveal, which explains the high visual acuity. We then administered IVI ranibizumab. Two weeks later, the retinal thickness was 169 m, visual acuity improved to 0.8, but 1 month later we found that the retinal thickness had increased once more and decreased to 0.7. After 3 months after IVI ranibizumab, retinal thickness at the fixation point reached 286 m and visual acuity dropped to 0.5. Conclusion. In our practice, we face patients with neovascular AMD, who respond badly to ranibizumab. For such patients, it is important to replace ranibizumab with a better, more therapeutically effective anti-VEGF drug with anti-vaso proliferative properties. Aflibercept is an effective substitute for ranibizumab which was shown in this clinical case.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является ведущей причиной необратимой центральной слепоты в развитых странах. При этом наблюдается постоянное увеличение заболеваемости ВМД в связи с увеличением средней продолжительности жизни населения. По данным литературы, в США 10 % лиц в возрасте от 65 до 75 лет и 30 % старше 75 лет имеют потерю центрального зрения вследствие ВМД. В России заболеваемость ВМД составляет 15 на 1000 населения, в 10-30 % случаев это заболевание переходит во влажную форму, при которой наблюдается стремительная потеря зрительных функций [7, 12]. Применение ингибиторов ангиогенеза является эффективным и патогенетически обоснованным видом лечения неоваскулярной ВМД. На сегодняшний день с этой целью широко применяются блокаторы фактора роста эндотелия сосудов (анти-VEGF-препараты), которые конкурентно связываются с VEGF-A и тем самым не позволяют активировать рецепторы мембран эндотелиальных клеток, что в свою очередь препятствует их пролиферации и миграции, ведёт к прекращению роста новообразованных сосудов и способствует обратному развитию уже сформировавшихся [6]. Исследования семейства VEGF привели к выделению ещё одного белка - плацентарного фактора роста (PlGF), который также участвует в патологическом ангиогенезе и может действовать как хемоаттрактант для воспалительных клеток. В результате увеличивается миграция воспалительных клеток в поражённую сетчатку, высвобождение VEGF и других медиаторов воспаления [9]. Несмотря на высокую эффективность стандартных схем лечения интравитреальными инъекциями ингибиторов ангиогенеза, существуют формы, устойчивые к проводимой терапии [6, 12]. Одной из резистентных форм неоваскулярной ВМД является высокая экссудативная отслойка пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) на фоне скрытой хориоидальной неоваскулярной мембраны (ХНМ) [1]. Скопление большого количества экссудата под ПЭС затрудняет диагностику хориоидальной неоваскуляризации, сопровождается субретинальными и интравитреальными геморрагиями на поздних стадиях заболевания, а также препятствует проникновению анти-VEGF-препарата, введённого интравитреально, в просвет сосудов ХНМ. У пациентов длительное время сохраняются высокие зрительные функции даже при очень большом отслоении ПЭС, им требуется большее количество инъекций ингибиторов ангиогенеза, чем при других формах ВМД. В ходе многократных интравитреальных инъекций может произойти разрыв ПЭС и спонтанное прилегание отслойки, однако также при этом наблюдается резкое снижение центрального зрения вследствие атрофии ПЭС [1, 8]. В связи с этим, учитывая риски каждой неэффективной инъекции, возникает вопрос разработки другого подхода, способного перевесить ангиогенный баланс в сторону регресса неоваскуляризации [1, 9]. Имеются сообщения о дренировании субретинальной жидкости через ретинотомию в ходе витрэктомии с последующей газовой тампонадой. Но, несмотря на удаление субретинальной жидкости и расправление сетчатки, хориоидальная неоваскуляризация продолжается и дальнейшее интравитреальное лечение становится менее эффективным в условиях авитрии [1]. В настоящий момент для лечения влажной формы ВМД официально в России зарегистрированы два ингибитора ангиогенеза: ранибизумаб в дозе 0,5 мг в 0,05 мл и афлиберцепт в дозе 2 мг в 0,05 мл [2-4]. По данным литературы, афлиберцепт имеет ряд преимуществ: большая аффинность к VEGF, способность к связыванию также с PlGF, образование стабильного и инертного комплекса, что усиливает антианиогенный эффект. Замена ингибитора VEGF в случае отсутствия адекватного ответа на терапию является более приемлемым подходом по сравнению с витрэктомией [5, 11, 13]. Цель работы - анализ случаев (на примере из практики) спонтанного прилегания отслойки пигментного эпителия сетчатки после замены анти-VEGF-препарата при отсутствии положительной динамики лечения неоваскулярной формы ВМД ранибизумабом. Материалы и методы Пациентка В., 59 лет, жалобы на снижение зрения на левом глазу в течение двух месяцев, появление метаморфопсий и фотопсий в центре поля зрения. Острота зрения правого глаза 0,4 с sph + 1,5D = 1,0; острота зрения левого глаза 0,3 с sph + 1,5D = 0,5. Объективно оба глаза спокойны, факосклероз. На глазном дне правого глаза офтальмоскопически определялись единичные друзы и перераспределение пигмента в зоне фовеа. На глазном дне левого глаза - высокая экссудативная отслойка пигментного эпителия в макулярной зоне, распространённая до сосудистых аркад, по краям которой определялась также отслойка нейроэпителия и обилие твёрдых друз. При проведении оптической когерентной томографии (ОКТ) получена следующая картина (рис. 1): на правом глазу - множественные друзы, дефекты ПЭС; на скане через центр макулы левого глаза - высокая отслойка пигментного эпителия, локальная отслойка нейроэпителия по краю отслойки ПЭС, обилие твёрдых друз. Фовеола сглажена, под ней - отслойка ПЭС, толщина в центре - 247 мкм. Пациентке проведена флюоресцентная ангиография на левом глазу: в артериальную фазу определяется очаг негомогенной гипофлюоресценции парафовеолярно с назальной стороны от фовеолы, интенсивность свечения постепенно нарастала к поздним фазам. В позднюю фазу видно накопление контраста в зоне этого очага и просачивание в область экссудативной отслойки (рис. 2). По данным УЗИ определяется куполообразная отслойка сетчатки в макулярной зоне, неподвижная при проведении кинетической пробы, с субретинальным скоплением прозрачной жидкости (экссудат) и некоторым утолщением хориоидеи в центральном отделе. Выставлен диагноз: ВМД, влажная форма, экссудативная отслойка ПЭС, скрытая ХНМ левого глаза, ВМД, сухая форма правого глаза. Назначено антиангиогенное лечение левого глаза в виде последовательных ежемесячных интравитреальных инъекций (ИВИ) ранибизумаба 0,5 мг в 0,05 мл. Введение препарата проводилось в условиях операционной по стандартной методике, в ходе процедуры осложнений не наблюдалось. Послеоперационный период протекал без особенностей, на протяжении недели осуществлялось стандартное противовоспалительное лечение в виде инстилляций тобрадекса. Контрольные осмотры с исследованием остроты зрения, внутриглазного давления и выполнения ОКТ проводились каждый раз перед ИВИ и через две недели после ИВИ. Параллельно пациентке были назначены витаминные комплексы с лютеином (внутрь). результаты и обсуждение После первых трёх инъекций ранибизумаба была отмечена слабая положительная динамика, по данным ОКТ: уменьшилась высота отслойки ПЭС, прилегла отслойка нейроэпителия. Улучшилась острота зрения - с коррекцией повысилась до 0,7. Принято решение продолжать терапию ранибизумабом. После седьмой инъекции ранибизумаба состояние сетчатки, по данным ОКТ, не намного отличалось от исходного (рис. 3), толщина в центральной зоне - 251 мкм, отслойка нейроэпителия не определяется, контур купола отслойки ПЭС не изменился. Острота зрения оставалась стабильной на уровне 0,7, и пациентка решила прекратить интравитреальное лечение. Однако нам удалось убедить её продолжить лечение ИВИ при условии замены препарата. Была проведена ИВИ афлиберцепта, технически процедура проходила также по стандартной методике, особенностей в ходе операции и послеоперационном периоде не отмечалось. На контрольном осмотре через две недели офтальмоскопчески отмечено расправление пузыря отслойки ПЭС, проминенция сетчатки над областью ХНМ. На ОКТ (рис. 4) отметили прилегание отслойки ПЭС, резорбцию экссудата. Толщина сетчатки составила 178 мкм в точке фиксации, видно парафовеолярное субретинальное веретенообразное образование с височной стороны (ХНМ? Рубец?). На серии последующих сканов ОКТ мы наблюдали процесс стабилизации толщины сетчатки на уровне 170-180 мкм, ИВИ прекращены. Пациентке назначены курсы консервативного трофического лечения с применением нейропептидов, витаминотерапии и сосудорасширяющих препаратов. Острота зрения оставалась стабильной в течение трёх месяцев - 0,8, затем стала снижаться из-за развития катаракты до 0,5; состояние сетчатки оставалось стабильным, ИВИ не назначались. После проведения факоэмульсификации катаракты с имплантацией интраокулярной линзы острота зрения повысилась до 0,8, однако появились признаки возобновления активности хориоидальной неоваскуляризации: по данным ОСТ - до 230 мкм увеличилась толщина в центральных отделах сетчатки, появились интраретинальные кисты, увеличилось веретенообразное образование под ПЭС. Пациентке была рекомендована последующая ИВИ, но, в силу недоступности в этот момент афлиберцепта, пациентка отказалась от назначенного лечения ранибизумабом. В ходе наблюдения за состоянием сетчатки по ОКТ отмечалась отрицательная динамика в центральной зоне, но зрительные функции оставались стабильными, и пациентка продолжала отказываться от проведения ИВИ ранибизумаба. Через 10 месяцев после ИВИ афлиберцепта острота зрения снизилась до 0,5, толщина сетчатки в точке фиксации увеличилась до 250 мкм, увеличилось субретинальное образование, просачивание жидкости наблюдалось в основном парафовеолярно, что объясняет высокую остроту зрения (рис. 5). Проведена ИВИ ранибизумаба. На этот раз, сетчатка хорошо отреагировала на лечение: через две недели толщина сетчатки составила 169 мкм, острота зрения повысилась до 0,8, но эффект был непродолжительным - через 1 месяц мы вновь обнаружили увеличение толщины сетчатки и снижение остроты зрения до 0,7. Через 3 месяца после ИВИ луцентиса толщина сетчатки в точке фиксации достигла 286 мкм, а острота зрения снизилась до 0,5. В связи с этим рекомендовано продолжение антиангиогенного лечения ранибизумабом в виде ежемесячных ИВИ, от которого пациентка отказалась. выводы 1. В нашей практике мы наблюдаем большое количество пациентов с неоваскулярной ВМД, плохо реагирующих на лечение ранибизумабом. Таким пациентам целесообразно проведение замены анти-VEGF-препарата для усиления антивазопролиферативного воздействия. 2. Афлиберцепт является эффективной заменой ранибизумабу, что мы показали на одном клиническом случае. 3. Необходимо проведение более широких исследований по резистентности различных форм ВМД к различным препаратам.

Nanuli V Ivanova

Vernadsky Crimean Federal University

Email: azarkonf@mail.ru
MD, PhD, Professor, Head of Department of Ophthalmology

Oleg G Rasin

Vernadsky Crimean Federal University

Email: ol61@mail.ru
PhD, Associate Professor, Department of Ophthalmology

Aleksey V Savchenko

Vernadsky Crimean Federal University

Email: sav_07@bk.ru
Assistant of the Department of Ophthalmology

Olga A Litvinenko

“Oko-center” ltd

Email: yasan07@mail.ru
ophthalmologist

  1. Бикбов М.М. Оперативное лечение высокой отслойки пигментного эпителия сетчатки на фоне возрастной макулярной дегенерации // Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - № 1. - С. 38-40. [Bikbov MM. Operativnoe lechenie vysokoj otslojki pigmentnogo jepitelija setchatki na fone vozrastnoj makuljarnoj degeneracii. Sovremennye tehnologii v oftal’mologii. 2016(1):38-40. (In Russ).]
  2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения ЭЙЛЕА ЛП-003544 от 29.03.2016. [Instrukcija po primeneniju lekarstvennogo preparata dlja medicinskogo primenenija JeJLEA LP-003544 ot 29.03.2016. (In Russ).]
  3. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Луцентис № ЛСР-004567/08 от 13.08.2015. [Instrukcija po primeneniju lekarstvennogo preparata dlja medicinskogo primenenija Lucentis No LSR-004567/08, 13.08.2015. (In Russ).]
  4. Диагностика и лечение возрастной макулярной дегенерации: Федеральные клинические рекомендации. - М., 2013. [Diagnostika i lechenie vozrastnoj makuljarnoj degeneracii: Federal’nye klinicheskie rekomendacii. Moscow; 2013. (In Russ).]
  5. Hyung C, et al. Aflibercept for exudative AMD with persistent fluid on ranibizumab and/or bevacizumab. Downloaded from http: //bjo.bmj.com/on March 20, 2016. Published by group.bmj.com.
  6. Brown D, Heier JS, Ciulla T, et al. CLEAR-IT 2 Investigators. Primary endpoint results of a phase II study of vascular endothelial growth factor trap-eye in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2011;118(6):1089-1097. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.02.039.
  7. Congdon N, O’Colmain B, Klaver CC, et al. Eye Diseases Prevalence Research Group. Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States. Arch Ophthalmol. 2004;122 (4):477-485. doi: 10.1001/archopht.122.4.477.
  8. Introini U. Vascularized retinal pigment epithelial detachment in age-related macular degeneration: treatment and RPE tear incidence. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2012;250:1283-1292. doi: 10.1007/s00417-012-1955-2.
  9. Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008;358(24):2606-2617. doi: 10.1056/NEJMra0801537.
  10. Packo KH. Initial experience with aflibercept in the management of patients with persistent exudation due to AMD undergoing chronic ranibizumab therapy. Presented at: American Society of Retina Specialists Annual Scientific Meeting; August 25-29, 2012; Las Vegas, NV.
  11. Papadopoulos N, Martin J, Ruan Q, et al. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. Angiogenesis. 2012;15(2):171-185. doi: 10.1007/s10456-011-9249-6.
  12. Resnikoff S, Pascolini D, Etya’ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2000. Bull World Health Organ. 2004;82(11):844-851.
  13. Shah CP. Aflibercept for exudative AMD suboptimally responsive to ranibizumab and bevacizumab. Presented at: American Society of Retina Specialists Annual Scientific Meeting; August 25-29, 2012; Las Vegas, NV.

Views

Abstract - 288

PDF (Russian) - 292

PlumX


Copyright (c) 2016 Ivanova N.V., Rasin O.G., Savchenko A.V., Litvinenko O.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.