Eye microcirculation in glaucoma. Part 3. Hypotensive therapy effect

Sergey Yu. Petrov; Петров Сергей Юрьевич; Elena N. Orlova; Орлова Елена Николаевна; Tatyana N. Kiseleva; Киселева Татьяна Николаевна; Tatiana D. Okhotsimskaya; Охоцимская Татьяна Дмитриевна; Oksana I. Markelova; Маркелова Оксана Игоревна; Andrei A. Glushchuk; Глущук Андрей Александрович

doi:10.17816/OV632510

Микроциркуляция глаза при глаукоме. Часть 3. Влияние гипотензивного лечения

Авторы: Петров С.Ю.¹, Орлова Е.Н.¹, Киселева Т.Н.¹, Охоцимская Т.Д.¹, Маркелова О.И.¹, Глущук А.А.¹
Учреждения:
1. Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца
Выпуск: Том 18, № 2 (2025)
Страницы: 95-102
Раздел: Научные обзоры
Статья получена: 22.05.2024
Статья одобрена: 30.04.2025
Статья опубликована: 18.07.2025
URL: https://journals.eco-vector.com/ov/article/view/632510
DOI: https://doi.org/10.17816/OV632510
EDN: https://elibrary.ru/WWIRXD
ID: 632510

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Глаукома — основная причина необратимой потери зрения в развитых странах. В настоящее время под глаукомой понимают группу полиэтиологических заболеваний, объединённых общими клиническими и морфофункциональными проявлениями. Основная причина слепоты — прогрессивная гибель ганглиозных клеток сетчатки, приводящая к оптической нейропатии. Согласно современным представлениям, в развитии первичной глаукомы ключевую роль играют механический и сосудистый компоненты. Механический компонент патогенеза глаукомы подразумевает компрессию аксонов из-за повышенного внутриглазного давления. Сосудистый компонент включает дефицит глазного кровотока и снижение перфузионного давления. Методы исследования состояния сосудистой системы глаза при глаукоме постоянно совершенствуются — от инвазивных, включающих ангиографию с внутривенным введением флуоресцеина и индоцианина, до высокотехнологичных бесконтактных — ультразвуковое исследование в режимах цветового допплеровского картирования и импульсной допплерографии, оптическая когерентная томография с функцией ангиографии и лазерная спекл-флоуграфия. В настоящем обзоре представлены результаты оценки ретробульбарного кровотока и интраокулярной гемоциркуляции при глаукоме и офтальмогипертензии на фоне различных методов лечения. Благодаря стремительному развитию технологий создаются и изучаются высоко информативные методы оценки глазного кровотока, способствующие расширению знаний о глазной микроциркуляции и разработке новых подходов к эффективному лечению глаукомы.

Ключевые слова

глаукома, микроциркуляция глаза, ретробульбарный кровоток, перфузионное давление, гипотензивная терапия, глаукомная хирургия, трабекулэктомия, ангиография, оптическая когерентная томография, лазерная спекл-флоуграфия

Полный текст

Введение

В настоящее время глаукома является одной из ведущих причин слепоты в мире, а число пациентов составляет около 65 млн человек, что позволяет говорить о глаукоме как о социально значимом заболевании [1, 2]. По прогнозам, количество больных к 2040 г. может вырасти до 111,8 млн [3]. В Российской Федерации в 2022 г. было зарегистрировано 1 250 558 больных глаукомой.

В настоящее время под глаукомой понимают группу полиэтиологических заболеваний, объединённых общими клиническими и морфофункциональными проявлениями. Основная причина необратимой потери зрения при глаукоме — прогрессивная гибель ганглиозных клеток сетчатки, приводящая к оптической нейропатии. В качестве ведущих факторов риска отмечают возраст, повышение внутриглазного давления (ВГД) и наследственность. В этиологии первичной глаукомы обычно выделяют механическое и сосудистое повреждение. Механический компонент патогенеза глаукомы подразумевает компрессию аксонов из-за повышенного ВГД, сосудистый компонент включает дефицит глазного кровотока и снижение перфузионного давления [4]. Исследования сосудистой патологии при глаукоме ведутся с начала прошлого века с непрерывным совершенствованием методов диагностики — от инвазивных до высокотехнологичных бесконтактных. В России ведущими исследователями микроциркуляции глаза при глаукоме являются такие ученые, как В.В. Волков, А.М. Водовозов, Ю.С. Астахов и Н.И. Курышева. В настоящем обзоре проанализированы изменения гемодинамики глаза на фоне проводимого лечения — как терапевтического, так и хирургического.

Местная гипотензивная терапия

Бета-блокаторы

Картеолол, неселективный антагонист β-адренорецепторов, получил ограниченное распространение в качестве местного гипотензивного средства в терапии глаукомы и офтальмогипертензии. Гипотензивная эффективность 1 и 2% картеолола при двукратном применении аналогична эффективности 0,25 и 0,5% тимолола. При местном применении у здоровых добровольцев картеолол не влиял на дыхательную функцию, хотя у пациентов с астмой отмечался бронхоспазм [5]. Потенциальным побочным эффектом антагонистов β-адренорецепторов является снижение глазной перфузии за счёт местной вазоконстрикции, однако антагонисты β-адренорецепторов с симпатомиметической активностью, как картеолол, способны сохранить или даже улучшить перфузию глаза за счёт сосудорасширяющего эффекта или минимизации вазоконстрикции [5]. Среди всех β-блокаторов для местного применения при глаукоме именно картеололу и его сравнительному вазоактивному действию посвящено большинство исследований.

Через 3 нед. применения β-блокаторов у здоровых добровольцев с помощью лазерной спекл-флоуграфии было выявлено улучшение перфузии диска зрительного нерва (ДЗН), более выраженное под влиянием картеолола в сравнении с тимололом [6]. У здоровых лиц, получавших картеолол местно, скорость кровотока в ДЗН также значительно увеличивалась и в контрлатеральных глазах на фоне плацебо, что объяснялось авторами не антагонистической активностью картеолола в отношении β-адренорецепторов, а симпатомиметическим эффектом [6, 7].

По результатам цветового допплеровского картирования ретробульбарного кровотока при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) P. Montanari с соавторами предположили, что симпатомиметическая активность картеолола может снижать периферическое сосудистое сопротивление в задних коротких цилиарных артериях, улучшая перфузию ДЗН [8]. K. Mizuki и Y. Yamazaki отметили у здоровых лиц достоверное увеличение скорости кровотока в глазной артерии, а также объёмного кровотока в перипапиллярной зоне после 7 дней инстилляций картеолола [9]. По данным R. Altan-Yaycioglu и соавт. [10], через месяц от начала применения картеолола у пациентов с ПОУГ наблюдалось снижение индекса периферического сопротивления в центральной артерии сетчатки (ЦАС), при инстилляциях бетаксолола было выявлено снижение этого показателя как в ЦАС, так и в задних коротких цилиарных артериях. Тимолол, напротив, оказывал незначительный сосудосуживающий эффект. По результатам исследования M. Chen и соавт. [11] инстилляции картеолола в течение 12 нед. у пациентов с нормотензивной глаукомой способствовали снижению сосудистого сопротивления.

В работе J.E. Grunwald и J. Delehanty [12] спустя 2 ч после инстилляции 1% картеолола не было отмечено влияния препарата на калибр ретинальных сосудов, скорость эритроцитов и объемную скорость кровотока в височной ветви центральной вены сетчатки. М. Kawai и соавт. [13] также не обнаружили эффекта картеолола на диаметр, скорость кровотока и глазное перфузионное давление в ЦАС на 30, 60, и 90-й день терапии ПОУГ. Спустя 6 мес. применения картеолола при нормотензивной глаукоме Y. Lin и соавт. [14] выявили снижение сосудистой плотности (VD) в нижневисочном секторе перипапиллярной области сетчатки.

Ингибиторы карбоангидразы

Открытый в 1950-х годах ацетазоламид представляет первое поколение ингибиторов карбоангидразы, применяемых системно [15]. Ацетазоламид — это сильный ингибитор большинства изоформ карбоангидразы (из 15 описанных в настоящее время у человека) [16], замедляет секрецию водянистой влаги, что приводит к снижению ВГД до 30% [17]. Ингибирование различных изоформ карбоангидразы, присутствующих в других тканях, приводит к ряду системных побочных эффектов, ограничивая применение ацетазоламида [17]. Ацетазоламид плохо проникает через роговицу, что делает невозможным его местное применение. Это способствовало синтезу ингибиторов карбоангидразы второго поколения: дорзоламида и бринзоламида. В 1995 г. компания Merck выпустила дорзоламид в виде 2% глазных капель, а в 1996 г. компания Alcon Laboratories получила одобрение для терапии 1% бринзоламидом [18, 19]. Оба препарата эффективны в снижении ВГД и имеют меньше побочных эффектов по сравнению с препаратами, применяемыми системно.

В 2004 г. M. Iester и соавт. [20] исследовали влияние бринзоламида на ретинальный кровоток у пациентов с глаукомой спустя 1 мес. терапии. Значимое увеличение кровотока было отмечено в височном и назальном секторах. В 2021 г. Y. Lin и соавт. [14] проанализировали итоги 6-месячного применения дорзоламида у 24 пациентов с нормотензивной глаукомой по данным ОКТ и ОКТ в ангиорежиме, отметив повышение сосудистой плотности перипапиллярной сетчатки преимущественно в верхненазальном сегменте, толщина слоя нервных волокон сетчатки при этом не изменилась.

Альфа-адреномиметики

В 1960-х годах компанией Boehringer Ingelheim был открыт предшественник селективных агонистов α2-адренергических рецепторов клонидин [21]. Разработанные в концентрациях 0,125 и 0,25% глазные капли показали эффективность в снижении ВГД, но отличались выраженными системными побочными эффектами, включая систолическую и диастолическую гипотензию, брадикардию и седацию. Важно отметить, что после инстилляции клонидина было обнаружено снижение глазной перфузии [22]. Добавление парааминогруппы к клонидину привело к разработке α-агониста второго поколения апраклонидина* с меньшей выраженностью побочных эффектов [23]. Одобренный для клинического применения в 1996 г. α-агонист третьего поколения бримонидина тартрат отличается хиноксалиновым бициклическим кольцом и заменой брома, что повышает селективность α2-рецепторов [24]. Гипотензивное действие бримонидина осуществляется посредством активации пресинаптических α2-рецепторов со снижением высвобождения катехоламинов, аденилатциклазы и циклического аденозинмонофосфата, что в эпителии цилиарного тела приводит к снижению продукции влаги [25]. Альфа-рецепторы могут вызывать сокращение гладких мышц, что приводит к сужению сосудов и ограничению притока крови к цилиарной мышце и выработке жидкости [26].

Влиянию α2-адреномиметика бримонидина на кровоснабжение сетчатки при глаукоме посвящено исследование Y. Lin и соавт. [14], в котором после 6 мес. инстилляций каких-либо изменений сосудистой плотности перипапиллярной сетчатки выявлено не было.

Аналоги простагландинов

Первым препаратом группы простагландинов, появившимся в клинической практике в 1996 г., стал разработанный в Швеции 0,005% латанопрост [27]. Он представляет собой пролекарство в форме сложного изопропилового эфира — аналога простагландина F2α, обладающего высокой селективностью по отношению к FP-подтипу простаноидных рецепторов. Препарат имеет низкую тропность к простаноидным рецепторам, отвечающим за воспалительные реакции, и высокую тропность к рецепторам, обеспечивающим снижение ВГД [28]. Гипотензивный эффект аналогов простагландинов осуществляется путём активации увеосклерального пути оттока внутриглазной жидкости за счёт расслабления цилиарной мышцы, деградации её внеклеточного матрикса и изменения структурной организации содержащегося в нём коллагена [28]. Позднее были представлены другие аналоги простагландинов с сопоставимым гипотензивным эффектом: 0,004% травопрост, 0,03% биматопрост и 0,0015% тафлупрост, однако латанопрост по-прежнему остаётся самым назначаемым простагландином, занимая порядка 65% назначений аналогов простагландинов [29].

Исследование, посвящённое влиянию монотерапии латанопростом на состояние ретинального кровотока, было проведено в 2021 г. C. Liu и соавт. [30], которые использовали метод ОКТ-ангиографии до лечения и через 3 нед. после начала терапии. Они отметили достоверную корреляцию между снижением ВГД и увеличением сосудистой плотности в области ДЗН и перипапиллярной сетчатки [30].

Н.И. Курышева, применяя тафлупрост в качестве стартовой терапии пациентов с впервые выявленной глаукомой, обнаружила значимое увеличение глазного перфузионного давления, в то время как показатели сосудистой плотности в области ДЗН, напротив, оказались сниженными при отсутствии их изменений в перипапиллярной и макулярной зонах [31].

S. Tsuda и соавт. [32] определяли кровоток ДЗН у пациентов с нормотензивной глаукомой методом лазерной спекл-флоуграфии. Было выявлено, что местное применение тафлупроста способствовало повышению показателя объёмной скорости кровотока (MBR) в области ДЗН, свидетельствующему о существенном улучшении гемодинамики глаза.

Комбинированная терапия

Учитывая отсутствие выраженной клинической симптоматики глаукомы на ранних стадиях, зачастую пациенты обращаются за помощью на тех стадиях заболевания, когда эффективность монотерапии препаратами первого выбора недостаточна. Поэтому большинству пациентов с выявленной глаукомой требуются дополнительные лекарственные средства, чтобы добиться более низких цифр ВГД и не допустить дальнейшего прогрессирования заболевания [33]. В таких случаях рекомендовано применять фиксированные комбинации, большинство из которых содержат β-блокатор в сочетании с аналогом простагландина или ингибитором карбоангидразы. Использование фиксированных комбинаций улучшает комплаентность пациентов, снижает количество инстиллируемых консервантов, обеспечивает лучшую переносимость и меньшую стоимость [34]. Комбинации могут содержать препараты, отличающиеся по механизму действия, что обеспечивает потенциально аддитивный гипотензивный эффект, но затрудняет оценку влияния препарата на состояние глазного кровотока.

T. Sugiyama и соавт. [35] провели сравнительную оценку состояния гемодинамики в области ДЗН при нормотензивной глаукоме спустя 3 мес. терапии комбинацией латанопрост/картеолол и латанопрост/тимолол. В случае с картеололом было отмечено улучшение гемоперфузии, связанное, предположительно, с его сосудорасширяющим эффектом, на фоне тимолола изменений не произошло. J. Karaśkiewicz и соавт. [36] описали увеличение глазного перфузионного давления у пациентов с ПОУГ на 14% на фоне применения фиксированной комбинации биматопрост/тимолол спустя месяц терапии. На фоне терапии фиксированной комбинацией тафлупрост/тимолол Н.И. Курышева отметила увеличение глазного перфузионного давления на 43% и снижение сосудистой плотности головки зрительного нерва на 30% при неизменной сосудистой плотности в макуле и перипапиллярно [31]. По данным G.T. Feke и соавт. [37], 6-недельная комбинированная терапия дорзоламидом/тимололом при ПОУГ в значительной степени увеличила глазное перфузионное давление в сравнении с лечением бримонидином/тимололом. Улучшение глазного кровотока в области нейроретинального пояска на фоне 4-недельного применения фиксированной комбинации дорзоламид/тимолол отметили также T. Rolle и соавт. [38].

Хирургическое лечение

Как было сказано ранее, глазное перфузионное давление играет важную роль в кровоснабжении заднего отрезка глаза и, соответственно, в развитии и прогрессировании глаукомы. В свою очередь, глазное перфузионное давление зависит от внутриглазного и артериального давления, а, значит, любой метод, направленный на снижение офтальмотонуса, так или иначе будет способствовать улучшению глазного кровотока [39]. И если монотерапия способна снизить ВГД до 30% от исходного уровня, фиксированные комбинации — до 40%, то гипотензивная эффективность хирургического лечения не определяется процентным снижением офтальмотонуса, обеспечивая более низкие показатели ВГД.

Значительное снижение ВГД хирургическим методом может привести к последующему изменению глазного кровотока как в макулярной, так и в перипапиллярной областях [40]. Исследование K. Gillmann и соавт. 2022 г. [41] показало увеличение сосудистой плотности в перипапиллярной и макулярной зонах после селективной лазерной трабекулопластики, вернувшееся к исходным показателям спустя 6 мес., что подтверждает тензиозависимость состояния сосудистой системы.

Среди различных хирургических вмешательств наиболее изучена корреляция между сосудистыми изменениями и трабекулэктомией. Исследования выявили увеличение кровотока в ДЗН, показателя конечной диастолической скорости в ЦАС и задних коротких цилиарных артериях. Оценивая в послеоперационном периоде пульсовой глазной кровоток, C. James зафиксировал его прирост на 29%, объяснив эти изменения существенным снижением ВГД, в то время как Y.C. Yang и M.F. Hulbert считали это следствием изменения ригидности глаза при глаукомной хирургии [42, 43]. F. Berisha и соавт. [44] отметили увеличение перфузионного давления на 19% спустя 2–10 нед. после трабекулэктомии. Существенное увеличение показателей скорости кровотока в ЦАС в отдалённом периоде после трабекулэктомии, коррелирующее с изменениями офтальмотонуса, описали D. Kuerten и соавт. [45]. С появлением ОКТ-ангиографии ряд исследований продемонстрировал улучшение микрососудистой циркуляции после трабекулэктомии в виде повышения плотности перипапиллярных сосудов [46, 47]. Впрочем, несмотря на гипотензивный эффект хирургических вмешательств, ряд исследований не выявил значительных изменений плотности сосудистой сети в макулярной или перипапиллярной областях сетчатки [48, 49]. S. Takeshima и соавт. [5] изучили влияние трабекулэктомии на показатели кровотока с помощью лазерной спекл-флоуографии в области ДЗН нерва у больных ПОУГ. В ходе исследования в послеоперационном периоде (1–6 мес.) выявлено значительное изменение ряда исследуемых параметров пульсовой волны при неизменной объёмной скорости кровотока. Таким образом, снижение ВГД вследствие трабекулэктомии может способствовать стабилизации состояния кровотока микроциркуляторного русла ДЗН [50].

Заключение

Изменения глазного кровотока играют важную роль в развитии и прогрессировании глаукомы. Однако, чтобы определить, являются ли нарушения кровообращения в области ДЗН первичными или вторичными относительно глаукомной оптической нейропатии, необходимы дальнейшие исследования гемодинамики глаза. В настоящее время благодаря стремительному развитию технологий создаются и изучаются высоко информативные методы оценки глазного кровотока, способствующие расширению знаний о гемоциркуляции и разработке новых подходов к эффективному лечению глаукомы.

Дополнительная информация

Вклад авторов. С.Ю. Петров, Е.Н. Орлова, Т.Н. Киселева, Т.Д. Охоцимская, О.И. Маркелова, А.А. Глущук — формулирование замысла/идеи исследования, целей и задач, создание и подготовка рукописи: написание черновика рукописи, включая его перевод на иностранный язык, критический анализ черновика рукописи, внесение замечаний и исправлений членами исследовательской группы, в том числе на этапах до и после публикации. Авторы одобрили версию для публикации, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional info

Author contributions: S.Yu. Petrov, E.N. Orlova, T.N. Kiseleva, T.D. Okhotsimskaya, A.A Glushchuk: conceptualization, writing—original draft, including translation into English, writing—review & editing before and after publication. All the authors approved the final version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities or interests for the last three years related with for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data generated during this study are available in this article.

Generative AI: Generative AI technologies were not used for this article creation.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

* ЛС не зарегистрировано в РФ.