Non-steroidal anti-inflammatory drugs in the post-operative treatment of ophthalmic patients

Abstract


Purpose: to analyze the efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) after cataract extraction. To determine the NSAID’s role in post-operative inflammatory processes treatment. Results: the rationale of NSAIDs use before and after cataract surgery was validated. The NSAIDs efficacy in terms of post-op inflammation reduction was confirmed. Among NSAIDs benefits, the convenient and easy-to-use instillation regimen of Bromfenac 0.09% eye drops solution was highlighted.

Любое хирургическое вмешательство на глазном яблоке сопровождается послеоперационным воспалением. Операционная травма (также как и любая другая травма) запускает каскад реакций с участием арахидоновой кислоты, которая метаболизируется с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ), превращаясь в простагландины, являющиеся медиаторами воспаления. Клиническими проявлениями выброса простагландинов со стороны глаза являются: миоз, инъекция глазного яблока, боль, ухудшение зрения, в том числе и вследствие развития кистовидного макулярного отёка. Существует 3 основных вида циклооксигеназ из которых в развитии воспаления участвуют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-3 также участвует в синтезе простагландинов, однако к развитию воспаления прямого отношения не имеет, хотя и играет роль в появлении лихорадки и боли. ЦОГ-1 является конститутивной и работает постоянно, выполняя физиологически важные функции. ЦОГ-2 является индуцибельной и начинает функционировать при воспалении. Простагландины воздействуют на глаз тремя путями. Во-первых, как хорошо известно, они влияют на офтальмотонус. При этом простагландин Е1 (PGE1) и простагландин Е2 (PGE2) повышают внутриглазное давление (ВГД). Это происходит из-за расширения сосудов и увеличения проницаемости гематоофтальмического барьера. В то же время простагландин F2α (PGF2α), снижающего ВГД вследствие увеличения оттока водянистой влаги по увеосклеральному пути. Данное свойство привело к тому, что синтетические аналоги PGF2α стали основными препаратами в лечении глаукомы (кроме, разумеется, увеальной). Во-вторых, простагландины воздействуют на сфинктер радужки, вызывая миоз. И, наконец, вызывая расширение сосудов и увеличение их проницаемости, простагландины приводят к существенному увеличению концентрации белка в водянистой влаге. Различные группы противовоспалительных препаратов воздействуют на разные этапы развития воспаления. Синтез простагландинов можно уменьшить, ингибируя фосфолипазу А2. Именно под действием этого фермента арахидоновая кислота отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны. Затем, под влиянием ЦОГ она превращается в простаноиды, а под действием липооксигеназной ферментной системы - в лейкотриены. Стероидные противовоспалительные препараты ингибируют фосфолипазу А2 и, следовательно, продукцию арахидоновой кислоты и её метаболитов. Альтернативой (или дополнением) кортикостероидам в лечении послеоперационного воспаления все чаще становятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). НПВП представляют собой вещества из разных фармакологических групп, объединённые способностью ингибировать ЦОГ-1 и ЦОГ-2. По химическому составу их можно разделить на несколько больших групп: салицилаты (например - аспирин); пиразолидины (фенилбутазон); фенаматы (нифлурил); производные индолуксусной кислоты (индометацин); производные фенилуксусной кислоты (диклофенак); производные пропионовой кислоты (ибупрофен). Несмотря на то, что первым нестероидным препаратом была выделенная из коры ивы в 1829 году салициловая кислота, ни она, ни пиразолидины с фенаматами в офтальмологии применения не нашли, поскольку считаются слишком токсичными для глаз. Хотя к НПВП относятся и некислотные производные (алканоны и производные сульфонамида), большинство из них являются слабыми кислотами, плохо проникающими через роговицу внутрь глаза и вызывающими его выраженное раздражение. Кроме того, они могут образовывать нерастворимые комплексы в сочетании с наиболее распространенным консервантом - бензалкония хлоридом. Поэтому потребовались значительные усилия для создания глазных капель, инстилляции которых хорошо бы переносились пациентами. НПВП давно начали использовать в хирургии катаракты для предотвращения миоза в время операции. Так за рубежом широко применяли капли Ocufen® (компании Allergan), являющиеся 0,03 % раствором флюрбипрофена - производного фенилпропионовой кислоты. Ocufen® рекомендовали инстиллировать по 1 капле за 2 часа до операции и далее по 1 капле через каждые 30 минут (всего 4 раза). В России это препарат зарегистрирован не был. Для лечения воспаления глаза после экстракции катаракты в США FDA (Food and Drug Administration) разрешила использовать в виде капель четыре вида НПВП: диклофенак 0,1 % (Voltaren Ophthalmic, Novartis Ophthalmics); кеторолак 0,5 % (Acular®, Allergan, Inc.); непафенак 0,1 % (Nevanac®, Alcon Lab., Inc.) и бромфенак 0,09 % (Xibrom, ISTA Pharmaceuticals, Inc.). Из них только бромфенак и непафенак были одобрены также как препараты для лечения болевого синдрома после экстракции катаракты. Рекомендованные FDA режимы инстилляций следующие: диклофенак и кеторолак - по 4 раза в день после операции; непафенак - 3 раза в день за сутки до и столько же в послеоперационном периоде; бромфенак - по 1 капле 2 раза в день [2]. В 2011 году вместо препарата Xibrom компания ISTA Pharmaceuticals стала выпускать препарат Bromday™ - первый 0,09 % раствор бромфенака QD (от лат. Quaque die, что означает 1 в день), который можно инстиллировать 1 раз в сутки. Рекомендованная продолжительность лечения - 2 недели. Клиническая эффективность и безопасность бромфенака хорошо изучена, поскольку применять для лечения глазных заболеваний его стали 15 лет назад. В июле 2000 г. 0,1 % раствор бромфенака под названием Bronuck (Senju Pharmaceutical Company, LTD, Osaka, Japan) стали использовать в Японии для лечения блефаритов, конъюнктивитов, эписклеритов и послеоперационного воспаления переднего отрезка глаза [3]. Появившийся в США Xibrom и Bronuck являются идентичными офтальмологическими растворами. Существуют и другие препараты бромфенака: Prolensa® (0,07 % раствор, выпускаемый компанией Baush+Lomb) и зарегистрированный в России компанией Sentiss Броксинак® (бромфенак 0,09 %). По своей химической структуре: C15H11BrNNaO3·1,5H2O бромфенак очень похож на амфенак, в который превращается, являющийся пролекарством непафенак, пройдя через роговицу внутрь глаза. Этим свойством непафенак наделили для лучшей проницаемости препарата, которая in vitro в 6 раз выше, чем у диклофенака. Единственная разница между молекулами амфенака и бромфенака - наличие атома брома в положении С4 у последнего. Это ключевое отличие обеспечивает важные преимущества бромфенака перед другими НПВП. Они заключаются в увеличении липофильности молекулы и улучшении проникновения в ткани глаза, что ведёт к усилению ингибирования ЦОГ-2 и увеличению противовоспалительного и анальгезирующего и эффектов. Исследования in vitro показали, что эффект ингибирования ЦОГ-2 у бромфенака в 3,7 раза выше, чем у диклофенака, в 6,5 раза выше чем у амфенака и в 18 раз выше, чем у кеторолака [6]. Конечно результаты подобных исследований не всегда коррелируют с клинической эффективностью, однако разница очевидна. Изучив фармакокинетику 0,09 % раствора бромфенака Т. Ogawa с соавт. (2006) [5] определили, что абсорбция препарата происходит в течение 15 минут после инстилляции, максимальная концентрация в водянистой влаге достигается через 150-180 минут, а эффективная концентрация сохраняется в течение 12 часов после однократной инстилляции. K. Masuda с соавт. [4] выполнив мультицентровое исследование с использованием 0,01 %, 0,1 % и 0,2 % растворов бромфенака, инстиллированых больным после 228 экстракций катаракты, показали, что 0,1 % и 0,2 % растворы обладают наибольшим противовоспалительным действием. И хотя прямой зависимости количества побочных эффектов от концентрации препарата не было, считается, что 0,1 % раствор является оптимальным и сводит к минимуму потенциальную токсичность для роговицы. В 2007 году E. D. Donnenfeld с соавт. опубликовали результаты большого мультицентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, выполненного для оценки эффективности 0,09 % раствора бромфенака для лечения воспаления и болевого синдрома у больных после экстракции катаракты с имплантацией заднекамерной интраокулярной линзы (ИОЛ) [3]. Под наблюдением было 527 больных, которых разделили на 2 группы. В основную группу, получавшую бромфенак, вошло 356 пациентов, в группу плацебо-контроля вошёл 171 больной. Лечение начинали через 16-32 часа после операции и продолжали в течение 14 дней. Инстилляции проводили 2 раза в сутки. Пациентов осматривали в 1, 3 и 8-й день, через 24-48 часов после завершающей лечение инстилляции, а также на 22 и 29-й день. Основой исследования был подсчет клеток во влаге передней камеры (Summed Ocular Inflammation Score - SOIS) с помощью щелевой лампы при 16-кратном увеличении, что, к сожалению, весьма субъективно и потому неточно. Кроме этого, больным было предложено вести своего рода дневник и описывать испытываемый дискомфорт (наличие слёзотечения, светобоязни, чувства инородного тела, отделяемого, боли в глазу, затуманивания зрения и т. п.). В результате исследования оказалось, что количество больных, у которых через 2 недели исчезли признаки воспаления было больше в группе, получавшей бромфенак, по сравнению с группой плацебо: 64 % против 43,3 % соответственно (Р<0,0001). Болевой синдром исчезал в течение 2 дней после операции у больных, получавших бромфенак и через 5 дней в группе плацебо (Р<0,0001). Разница в количестве больных, у которых было выраженное раздражение глаза: 2,5 % в первой группе против 4,7 % во второй, светобоязнь: 2 % и 11 % соответственно. Таким образом, был сделан вывод, что 0,09 % раствор бромфенака быстро и эффективно избавляет больных, перенёсших замену хрусталика от воспаления и боли после операции. Одним из серьёзных послеоперационных осложнений экстракции катаракты считается утолщение центральной области сетчатки вплоть до развития кистозного макулярного отёка. Макулярный отёк (МО) относится к поздним послеоперационным осложнениям и остается одной из главных причин снижения зрения после удаления хрусталика. В 2011 году М. В. Гобеджишвили с соавт. [1] были опубликованы данные о состоянии макулярной зоны сетчатки после факоэмульсификации (ФЭ), выполненной 190 больным катарактой. Всем пациентам проводилась оптическая когерентная томография (ОКТ) макулярной области сетчатки. Через сутки после ФЭ, по данным ОКТ, макулярный отёк был диагностирован в 6,5 % случаев. Возможно, у части больных он существовал и до операции, но не был выявлен в связи с помутнением хрусталика. Максимальное же количество случаев МО (в основном субклинических форм) - 16,5 % (!) было выявлено на 2-й месяц после операции. Наиболее простым и эффективным методом лечения и профилактики послеоперационного макулярного отёка было местное использование НПВП. В настоящее время мы широко используем для этих целей Броксинак® по 1 капле 2 раза в день в течение 2-3 недель и результаты сопоставимы с данными, полученными при использовании инстилляций диклофенака 4 раза в день в течение месяца. Уменьшение количества инстилляций препарата при сохранении эффективности способствует лучшему соблюдению назначений врача. Таким образом, в нашем распоряжении появился препарат, который обеспечивает возможность быстро справиться с послеоперационным воспалением и болевым синдромом после факоэмульсификации и других офтальмохирургических вмешательств. Дальнейшие клинические исследования, вероятно, смогут определить роль бромфенака не только как важного дополнения к инстилляциям кортикостероидных препаратов, но и как альтернативу им.

Sergey Yurievich Astakhov

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: astakhov73@mail.ru
MD, PhD, Doc.Med.Sci., professor, head of the department. Ophthalmology Department

Medeya Vakhtangovna Gobedzhishvili

First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Email: astakhov73@mail.ru
MD, PhD. Ophthalmology Department

  1. Гобеджишвили М. В., Астахов С. Ю., Куглеев А. А. Макулярный отёк при псевдофакии. Офтальмологические ведомости, 2011; IV (4): 57-59.
  2. Cho H., Wolf K. J., Wolf E. J. Management of ocular inflammation and pain following cataract surgery: focus on bromfenac ophthalmic solution. Clinical Ophthalmology, 2009; 3: 199-210.
  3. Donnenfeld E. D., Holland E. J., Stewart R. H., et al. Bromfenac ophthalmic solution 0,09 % (Xibrom) for postoperative ocular pain and inflammation. Ophthalmology, 2007; 114 (9): 1653-1662.
  4. Masuda K., Fukado Y., Shimizu H., et al. Effect of bromfenac sodium ophthalmic solution on inflammation following intraocular lens implantation. Ganka Rinsho Iho (Japanese Rev. of Clin. Ophthalmolol.), 1997; 91: 745-750.
  5. Ogawa T., Miyake K., McNamara T. R., et al. Pharmacokinetic profile of topically applied bromfenac sodium ophthalmic solution 0,1 % in subjects undergoing cataract surgery. ARVO Annual Meeting, 2006. A687.
  6. Waterbury L. D., Silliman D., Jolas T. Comparison of cyclooxygenase inhibitory activity and ocular anti-inflammatory effects of ketorolac tromethamine and bromfenac sodium. Curr. Med. Res. Opin., 2006; 22: 1133-1140.

Views

Abstract - 687

PDF (Russian) - 333

Cited-By


PlumX


Copyright (c) 2015 Astakhov S.Y., Gobedzhishvili M.V.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies