Aflibercept treatment in patients with diabetic macular edema

Full Text

Краткий обзор проблемы диабетического макулярного отёка

Распространённость сахарного диабета в настоящее время приобрела во всём мире масштабы эпидемии. Предполагают, что к 2025 году им будут поражены около 300 миллионов человек [24]. Было установлено, что распространённость сахарного диабета среди всех возрастных групп составила 2,8 % в 2000 году, и прогнозируется, что к 2030 году она возрастёт до 4,4 % [56]. Вследствие этого общее число лиц, страдающих диабетом, по прогнозам, увеличится со 171 миллиона в 2000 году до 366 миллионов в 2030 году [56]. В результате этого можно ожидать неизбежный рост распространённости всех осложнений сахарного диабета.

Диабетический макулярный отёк (ДМО) и диа бетическая ретинопатия (ДР) являются часто встречающимися осложнениями сахарного диабета, которые нередко приводят к значительному ухудшению зрительных функций и снижению связанного со зрением качества жизни пациентов. При наличии у пациента сахарного диабета в течение более 20 лет ДР выявляется практически у всех пациентов с диабетом 1-го типа и примерно у 80 % больных диабетом 2-го типа [24]. Именно ДР является ведущей причиной инвалидности по зрению среди взрослых людей молодого и трудоспособного возраста в развитых странах [24, 41]. Тяжёлая потеря зрения может происходить вследствие пролиферативной ДР, но наиболее распространённой причиной снижения зрения у этих больных является ДМО, который развивается почти у 12 % пациентов с ДР и ежегодно приводит к развитию слепоты у более чем 10 000 новых пациентов [27, 36, 40]. Распространённость ДМО напрямую зависит от типа диабета и продолжительности заболевания. У пациентов с диабетом 1-го типа ДМО может развиться в течение первых 5 лет с момента постановки диагноза, а в течение 30 лет этот показатель постепенно достигает 40 % [55]. У пациентов с диабетом 2-го типа ДМО уже имеет место на момент постановки диагноза примерно в 5 % случаев [60].

ДМО может развиваться на любой стадии ДР. Системными факторами риска развития ДМО являются длительность сахарного диабета, протеинурия, пол, наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний, высокий уровень HbA1c, а также использование мочегонных средств [55]. Эпидемиологические исследования показали, что заболеваемость ДМО в течение 10-летнего периода составила: 20,1 % — в группе пациентов, у которых диабет был выявлен в относительно более молодом возрасте, 25,4 % — в группе получавших инсулинотерапию пациентов с диабетом, выявленным в более старшем возрасте, и 13,9 % — в группе таких же пациентов, но без инсулинотерапии [26]. Развитие как ДМО, так и ДР можно предотвратить с помощью жёсткого контроля гипергликемии на близких к норме значениях, чего бывает трудно добиться у многих пациентов. В связи с предполагаемым увеличением числа пациентов, страдающих диабетом, потребность таких больных в офтальмологической помощи будет, вероятно, также экспоненциально расти. В наше время доказательной медицины офтальмологическое лечение пациентов с диабетом должно основываться на результатах хорошо спланированных эпидемиологических и клинических исследований.

Роль VEGF и воспаления в патогенезе диабетического макулярного отёка

Считается, что ДМО развивается в результате нарушения гематоретинального барьера, при котором из сосудов в макулярной области происходит просачивание плазмы крови с образованием твёрдых экссудатов и увеличением толщины сетчатки, но этот процесс является настолько многофакторным, что патогенез ДМО всё ещё остаётся не до конца ясным [60]. Проведённые исследования патогенеза ДМО говорят в пользу того, что ключевое место в развитии данного заболевания занимают сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) и воспалительные цитокины [17, 18, 20]. Известно, что при этом свою роль также играют хроническая гипергликемия, гиперхолестеринемия, активные формы кислорода, конечные продукты усиленного гликозилирования и протеинкиназа С, оксид азота и др. [5].

Существует множество доказательств тому, что на микроскопическом уровне ДР и ДМО представляют собой субклиническое воспаление. Микроскопические признаки воспаления, имеющие место при ДР и ДМО, например, включают: расширение сосудов сетчатки и изменение кровотока в них, экссудацию белков плазмы крови, а также адгезию, скопление и миграцию лейкоцитов [1, 22, 25, 32, 42]. При этом также наблюдается повышение образования фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α), VEGF и PlGF, простагландинов, усиление экспрессии молекулы межклеточной адгезии 1-го типа (ICAM-1) на стенке сосудов и β2-интегринов на лейкоцитах, активация молекул адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа (VCAM-1) и окислительного стресса [1, 8, 22, 25, 32, 42–44, 47]. Все эти провоспалительные факторы приводят к усилению адгезии лейкоцитов и макрофагов и их накоплению в сосудах сетчатки, что предшествует возникновению ДР и ДМО [34]. Адгезия и миграция лейкоцитов и макрофагов может быть пусковым толчком сосудистой дисфункции в результате повышенной продукции активных форм кислорода и перекисного окисления липидов, что способствует локальному нарушению гематоретинального барь ера, преждевременной гибели эндотелиальных клеток и капиллярной ишемии/реперфузии [22]. Хемотаксис лейкоцитов усугубляет дисфункцию эндотелия и может приводить к нарушению перфузии капилляров путём повреждения плотных межклеточных соединений и образования активных форм кислорода. При ДР происходит повышение экспрессии молекул межклеточной адгезии, которые усиливают хемотаксис воспалительных клеток; считается, что этот процесс активизируется при повышении образования VEGF [33]. Увеличение концентрации VEGF и хемотаксис лейкоцитов к эндотелию сосудов вызывают повреждение гематоретинального барьера, что приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки и накоплению интра- и субретинальной жидкости, которая, в свою очередь, является непосредственной причиной нарушения структуры и функций сетчатки в макулярной зоне [30, 59]. Также отмечалось, что VEGF может вызывать апоптоз нейронов [39].

VEGF является мощным эндотелий-специфичным митогеном и включает в себя семейство белков, играющих важную роль в регуляции ангиогенеза. Существует пять типов VEGF, которые были выделены в организме человека: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D и плацентарный фактор роста (PlGF), причём именно VEGF-A является основной причиной неоангиогенеза при заболеваниях глаз [31]. Белки семейства VEGF связываются в основном с двумя тирозинкиназными рецепторами и приводят к их активации: VEGF-рецептором 1-го типа (VEGFR-1), который играет ключевую роль в развитии воспаления, ишемии и рака, и рецептором 2-го типа (VEGFR-2), регулирующим сигнальные системы эндотелиальных клеток [15]. VEGF ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток, что приводит к образованию незрелых сосудистых структур, которые являются хрупкими и, следовательно, легко кровоточат, что способствует образованию отслоек нейро- и пигментного эпителия и последующему нарушению зрения [3, 21]. Образование VEGF индуцируется гипоксией [19, 51]. Гипергликемия также является мощным стимулятором секреции VEGF [2, 49]. Была обнаружена прямая корреляция между концентрацией VEGF в стекловидном теле и выраженностью макулярного отёка макулы и ретинопатии [4, 45].

Исследования in vitro продемонстрировали повышение проницаемости сосудов сетчатки, пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток вследствие воздействия VEGF-A [57, 61]. Исследования, проведённые на животных моделях, свидетельствуют в пользу того, что PlGF также может играть важную роль в развитии ДР [37]. Генетическое прерывание синтеза PlGF у мышей с диабетом обеспечило предотвращение вызываемой диабетом гибели клеток сетчатки, дегенерации капилляров, потери перицитов и повреждения гематоэнцефалического барьера, что говорит о достижении защитного эффекта в отношении сетчатки при блокировании действия данного белка [37]. По данным многих исследований, считается, что PlGF может играть важную роль в запуске процесса неоваскуляризации в глазу человека [29, 35, 46, 48]. При этом учитывается как его прямое проангиогенное действие за счёт связывания с VEGFR-1 на эндотелиальных клетках и усиления эффекта VEGF путём перекрёстного действия на рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2, так и непрямое действие за счёт стимуляции пролиферации воспалительных клеток (моноцитов, макрофагов) и увеличения выброса VEGF и других цитокинов.

Современное понимание патогенеза ДМО и обширный мировой опыт его лечения привели к тому, что инравитреальные инъекции ингибиторов VEGF стали терапией первой линии для лечения этого состояния, отодвинув на второй план лазеркоагуляцию сетчатки, терапию стероидами и витреоретинальную хирургию [55]. Однако опыт применения анти-VEGF-препаратов у пациентов с ДМО показал, что около 30 % больных могут быть недостаточно восприимчивы к такой интравитреальной терапии [54]. Такая распространённая резистентность позволяет предположить, что патогенез ДМО может зависеть и от иных физиологических механизмов, в большей или меньшей степени связанных с VEGF. Выше уже было сказано, что хроническое субклиническое воспаление наряду с факторами ангиогенеза является одной из возможных причин ДМО, но при этом остаётся неясным, является вызванный чрезмерной продукцией VEGF ангиогенез причиной или следствием воспаления.

Афлиберцепт (Эйлеа) представляет собой гибридный рекомбинантный белок с молекулярной массой 115 кДа, состоящий из частей человеческих VEGFR-1 и VEGFR-2 и Fc-домена человеческого иммуноглобулина G1 [10]. Афлиберцепт связывает все изоформы VEGF-A, VEGF-B и плацентарный фактор роста (PlGF) [10, 38]. Благодаря этому, и в особенности подавлению PlGF, от афлиберцепта потенциально можно ожидать более выраженного подавляющего эффекта на процессы субклинического воспаления, чем от только анти-VEGF-A-препаратов. В настоящее время афлиберцепт одобрен для лечения неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации, макулярного отёка вследствие окклюзий вен сетчатки и ДМО.

Краткий обзор основных клинических исследований афлиберцепта

Значимым событием в изучении эффективности и безопасности интравитреальных инъекций афлиберцепта при ДМО было рандомизированное контролируемое исследование II фазы DA VINCI, включавшее 221 пациента [14]. В рамках этого исследования проводилась оценка четырёх различных дозировок и режимов введения афлиберцепта по сравнению с лазеркоагуляцией сетчатки (фокальной или по типу решётки) в глазах с ДМО, затрагивающим центр макулы. После 12 месяцев лечения улучшение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) в группах, получавших терапию афлиберцептом, составило от 9,7 до 13,1 буквы, в то время как в группе лазера МКОЗ уменьшилась на 1,3 буквы (р < 0,0001). Исследование DA VINCI показало, что по сравнению с лазерной терапией (которая в то время являлась стандартом лечения первой линии при ДМО), интравитреальная терапия афлиберцептом гораздо более эффективна в плане повышения МКОЗ и уменьшения центральной толщины сетчатки (ЦТС) по данным оптической когерентной томографии (ОКТ). Также было отмечено, что афлиберцепт хорошо переносится пациентами, а наиболее частые нежелательные явления, которые у них встречались, были связаны с процедурой выполнения интравитреальных инъекций и являлись характерными для них. При оценке через 12 месяцев после начала лечения было установлено, что доля глаз, в которых удалось добиться улучшения МКОЗ на 15 и более букв (три строки таблицы ETDRS и более), в группах афлиберцепта была значительно большей, чем в группе лазерного лечения (р < 0,0031), за исключением группы, получавшей афлиберцепт в дозе 2 мг через каждые 8 недель (следует отметить, что данное исследование не было достаточно мощным, чтобы достоверно выявить возможные различия в эффективности разных дозировок препарата) [13]. Данные об эффективности разных дозировок и режимов введения афлиберцепта были уточнены в последующих исследованиях, краткое резюме которых представлено ниже.

Афлиберцепт был одобрен FDA (в США) для лечения ДМО по результатам двух однотипных параллельных двойных слепых, активно контролируемых рандомизированных клинических исследований III фазы (исследования VIVID-DME и VISTA-DME, проведённые соответственно в Европе и США), включавших 872 пациента [28]. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие интравитреальную терапию афлиберцептом в дозе 2 мг через каждые 4 недели или 2 мг через каждые 8 недель (после 5 начальных ежемесячных инъекций загрузочной фазы) либо лазеркоагуляцию сетчатки (фокальную или по типу решётки). После 12 месяцев лечения среднее улучшение МКОЗ (+12,5 против +0,2 буквы; р < 0,0001) и среднее уменьшение ЦТС (–185,9 против –73,3 мкм; р < 0,0001) были значительно более выражены у пациентов, получавших афлиберцепт (по сравнению с группой лазерного лечения). Статистически значимых различий между показателями эффективности в группах, получавших афлиберцепт ежемесячно или раз в два месяца (после загрузочной фазы), выявлено не было. Кроме того, среди получавших афлиберцепт пациентов было отмечено значительно больше случаев уменьшения степени тяжести ретинопатии по шкале DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale, которая использовалась и в исследовании ETDRS) на 2 и более ступени по сравнению с группой лазера (33,8 % против 14,3 %; p < 0,01). Общая частота встречаемости глазных и не глазных нежелательных явлений во всех группах была одинаковой [28].

Результаты исследований VIVID и VISTA через 100 недель (2 года) после начала лечения подтвердили стабильное преимущество интравитреальных инъекций афлиберцепта перед лазеркоагуляцией сетчатки в плане достигнутых анатомических и функциональных результатов. Среднее улучшение МКОЗ в группе афлиберцепта 2 мг через каждые 4 недели составило +11,4 и +11,5 буквы в исследованиях VIVID и VISTA соответственно. В то же время среднее улучшение МКОЗ в группах лазерной терапии в этих же исследованиях составило только +0,9 и +0,7 буквы (р < 0,0001). Кроме того, помимо уменьшения ДМО, терапия афлиберцептом обеспечивала значимое и длительное уменьшение степени выраженности ретинопатии (по шкале DRSS) у большего числа пациентов, чем в группе лазера (р < 0,0004) [7].

Клинический признак воспаления: гиперрефлективные точки на оптической когерентной томограмме

Выше мы говорили о роли хронического субклинического воспаления в патогенезе ДМО, а также о том, что высокая эффективность афлиберцепта может отчасти быть объяснена его пан-VEGF-подавляющим действием, включающим связывание PlGF. Следовательно, выявление тех пациентов с ДМО, у которых воспалительные процессы в сетчатке выражены в большей степени, может быть полезным в клинической практике. Имеются сведения о том, что в этом вопросе практическому врачу может помочь такой распространённый диагностический метод, как ОКТ.

1. Coscas et al. были одними из первых, кто обратил внимание на гиперрефлективные точки (ГРТ) на оптических томограммах сетчатки (см. рис. 6) [11]. Авторы описали мелкие гиперрефлективные очажки во всех слоях сетчатки, но с преимущественным расположением в наружных слоях нейроэпителия и вблизи интраретинальных кист, а также предположили, что ГРТ являются следствием активации и скопления клеток микроглии [12]. Активация астроцитов при этом происходит вследствие повышения внутриклеточного содержания кальция под воздействием глутамата. Другие возможные объяснения этого феномена включают предположение, что ГРТ представляют собой экстравазацию липопротеинов, предшествующую образованию твёрдых экссудатов [6], либо что ГРТ являются скоплениями дегенерировавших фоторецепторов или поглотивших их макрофагов [50]. C. Framme et al. описали исчезновение ГРТ на фоне анти-VEGF-терапии у пациентов с ДМО и вслед за G. Coscas сочли их клиническим маркером воспалительной реакции [16]. Было установлено, что количество ГРТ у пациентов с диабетом увеличивается по мере развития ретинопатии [53]. На ранней стадии диабетической ретинопатии ГРТ в основном располагаются в тех же внутренних слоях сетчатки, что и микроглия. По мере прогрессирования заболевания основное скопление ГРТ постепенно смещается к наружным слоям сетчатки, как это происходит и с микроглией при вовлечении этих слоёв в патологический процесс при диабетической ретинопатии [9, 58].

В недавнем небольшом исследовании у пациентов с сахарным диабетом было показано, что уменьшение количества ГРТ коррелирует с улучшением функциональных параметров, а именно с повышением светочувствительности сетчатки [52]. Любопытно, что имевшееся исходно количество ГРТ в наружных слоях сетчатки (так же как и длина участка повреждения эллипсоидной зоны и длина зоны повреждения наружной пограничной мембраны) оказалось связано с уровнем остроты зрения, достигнутой после анти-VEGF-терапии [23].

Клинический случай № 1

Пациент Г., 1954 года рождения (возраст на момент обращения составил 60 лет), со стажем диабета около 5 лет, обратился в феврале 2014 года с жалобами на снижение центрального зрения. Сахарный диабет и ДР были выявлены в 2008 году, диагноз ДМО установлен в 2009 году. Начиная с 2008 года пациент постоянно получал внутрь Сиофор 1000 мг 2 раза в день. Четыре года назад (в 2009 году) пациент получал лазеркоагуляцию сетчатки (ЛКС) по типу решётки по поводу ДМО, а около года назад (в 2013 году) перенёс панретинальную ЛКС. К моменту обращения диабет был в достаточной степени стабилизирован, но имел место клинически значимый ДМО на фоне непролиферативной ДР. Картина глазного дна и флюоресцентная ангиограмма поздней фазы перед началом лечения представлены на рис. 1, ОКТ — на рис. 2, а.

 

Рис. 1. Состояние глазного дна пациента Г. перед началом анти-VEGF-терапии: a — фотография глазного дна; b — флюо ресцентная ангиограмма поздней венозной фазы

 

Рис. 2. Данные оптической когерентной томографии и визометрии в динамике на фоне лечения у пациента Г.: МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения; ЦТС — центральная толщина сетчатки

 

Пациент был рандомизирован в одну из групп в клиническом исследовании VIVID EAST, в котором наш исследовательский центр принимал участие в 2013–2015 годах. После завершения исследования и раскрытия рандомизационного кода оказалось, что данный пациент был рандомизирован в группу, получавшую лечение афлиберцептом в режиме 2q8, то есть он получил 5 ежемесячных интравитреальных инъекций афлиберцепта 2,0 мг (загрузочная фаза), а затем получал такие же инъекции через каждые 8 недель (через каждые 2 месяца). В дальнейшем именно такой режим использования препарата был одобрен при его регистрации в Российской Федерации.

Уже после первой инъекции Эйлеа была достигнута полная резорбция ДМО, ЦТС уменьшилась на 556 мкм, а острота зрения увеличилась в два раза (рис. 2, b).

Далее, в течение всего первого года лечения сетчатка оставалась сухой. Толщина сетчатки в центре фовеа стабилизировалась на уровне 180 микрон, а острота зрения — на уровне 0,8, хотя в какой-то момент сетчатка обеспечивала и 100 % зрение (рис. 2). Конечно, в условиях рутинной практики можно было бы прервать анти-VEGF-терапию уже после загрузочной дозы, поскольку сетчатка оставалась стабильно сухой, но протокол исследования подразумевал продолжение лечения не протяжении всего года. Таким образом, данный клинический пример является демонстрацией оптимального ответа на впервые начатую терапию Эйлеа при использовании препарата полностью в соответствии с инструкцией по применению лекарственного средства.

Следует отметить, что такой хороший результат лечения был достигнут на фоне в целом достаточно хорошо контролируемого диабета: основные показатели оставались в пределах нормы в течение всего периода наблюдения. Уровень систолического артериального давления (сАД) в течение года колебался в пределах от 111 до 135 мм рт. ст., а диастолического (дАД) — от 62 до 85 мм рт. ст. Среднее АД за год составило 124/73 мм рт. ст. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) до начала лечения, через 6 и через 12 месяцев составил 5,9; 5,8 и 6,0 % соответственно.

Клинический случай № 2

Пациент К., 1953 года рождения (возраст на момент обращения в декабре 2013 года также составил 60 лет), вероятно, с меньшим стажем заболевания: сахарный диабет, ДР и ДМО были выявлены чуть более года назад (в 2012 году). Начиная с 2012 года пациент получал внутрь глимепирид 3 мг и метформин 1000 мг ежедневно. Однако пациент проживал в отдалённой деревне в сельской местности и поэтому за год не успел получить какого-либо лечения у офтальмолога. Состояние глазного дна и ангиографическая картина на момент обращения представлены на рис. 4, a и 4, d соответственно, данные ОКТ — на рис. 3, a.

 

Рис. 3. Данные оптической когерентной томографии и визометрии в динамике на фоне лечения у пациента К.: МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения; ЦТС — центральная толщина сетчатки

 

Лечение Эйлеа в этом случае проходило в том же режиме, что и в первом примере. Динамика остроты зрения и ЦТС на фоне терапии представлена на рис. 3. Несмотря на то что исходные показатели остроты зрения и ЦТС были очень похожи на показатели, что и у первого пациента, отёк сетчатки в этом случае уменьшился далеко не сразу, а прибавка остроты зрения была не такой значительной. Такую относительно более низкую эффективность в данном случае можно объяснить, во-первых, давностью существования отёка у данного пациента и, во-вторых, несколько худшим общим состоянием. Уровень АД был достаточно компенсирован: диапазон значений сАД и дАД в течение года колебался в пределах от 125 до 140 и от 80 до 72 мм рт. ст. соответственно, составляя в среднем 130/75 мм рт. ст. А уровень HbA1c был несколько повышен, и имела место тенденция к его повышению в течение года: 7,3; 7,4 и 7,7 % до начала лечения, через 6 и через 12 месяцев соответственно.

Признаками «старого» отёка на ОКТ являются крупные, сливающиеся в центре кисты с умеренно рефлективным содержимым (клеточный детрит), а также скопления твёрдых экссудатов (рис. 3, a–c). Субфовеально имеется серозная отслойка нейроэпителия (см. рис. 3, a). Тем не менее этот не свежий отёк также поддаётся лечению, хотя и более медленно: центральная ямка начинает контурироваться только после выполнения всех пяти инъекций загрузочной фазы (рис. 3, f). Постепенно рассасываются твёрдые экссудаты, но несколько мелких кист всё равно остаётся.

Однако, помимо уменьшения ЦТС (что в основном и приводит к повышению остроты зрения), анти-VEGF-терапия обеспечивает более комплексное воздействие на состояние глазного дна. На рис. 4 представлена динамика состояния глазного дна этого пациента и данные флюоресцентной ангиографии перед началом лечения, через 6 месяцев и через 12 месяцев после начала терапии афлиберцептом. Очевидно значительное уменьшение выраженности офтальмоскопических признаков ретинопатии и существенно более слабое просачивание флюоресцеина.

 

Рис. 4. Состояние глазного дна пациента К. Фотография глазного дна: a — перед началом анти-VEGF-терапии; b — через 6 месяцев после начала лечения Эйлеа; c — через 12 месяцев после начала лечения Эйлеа. Флюоресцентные ангиограммы поздней венозной фазы (5–6 минут): d — перед началом анти-VEGF-терапии; e — через 6 месяцев после начала лечения Эйлеа; f — через 12 месяцев после начала лечения Эйлеа

 

Итак, терапия Эйлеа у данного пациента также позволила добиться стабильного улучшения зрения и значимого уменьшения степени тяжести ДР. Это также очень важный результат анти-VEGF-терапии у пациентов с диабетом, который может позволить избежать необходимости выполнять панретинальную ЛКС.

Клинический случай № 3

Третий клинический пример является иллюстрацией более злокачественного течения диабета, развившегося у пациентки в возрасте всего 29 лет. Пациентка З., 1969 года рождения (возраст на момент обращения — 44 года), страдает сахарным диабетом 2-го типа с 1998 года. ДР и ДМО были выявлены в 2013 году. Последние 1,5 года пациентка находилась на инсулинотерапии (Хумулин 14 ед утром + 6 ед. вечером и Хумалог 6–8 ед по 6 раз в день с 2012 года), и с 2013 года она также получала внутрь Сиофор 500 мг 1 раз в день. Несмотря на это, в 2013 году ей пришлось выполнить ЛКС по типу решётки по поводу ДМО.

О тяжести течения диабета у этой пациентки говорит также и уровень HbA1c, который продолжал повышаться в течение года: 7,2 % — на момент обращения, 7,5 % —через 6 месяцев и 8,0 % — через 12 месяцев после начала анти-VEGF-терапии. Уровень АД в течение всего года был в норме: сАД — 121–132 мм рт. ст., дАД — 67–85 мм рт. ст., в среднем — 125/79 мм рт. ст.

На момент обращения в декабре 2013 года у этой пациентки не было кистозного отёка в центральной зоне и толщина сетчатки в фовеа была лишь незначительно повышена, но острота зрения была низкой (рис. 7, a). При этом кровоизлияния в центральной области сетчатки и выраженная экстравазация красителя в позднюю фазу флюоресцентной ангиографии говорят о декомпенсации ДР (рис. 5, a, c). Однако даже в такой ситуации хорошо виден эффект первой инъекции Эйлеа: уменьшение диффузного отёка в височной части макулы и увеличение остроты зрения почти в два раза (рис. 7, b).

 

Рис. 7. Данные оптической когерентной томографии и визометрии в динамике на фоне лечения у пациентки З. МКОЗ — максимальная корригированная острота зрения; ЦТС — центральная толщина сетчатки

 

На сканах ОКТ, сделанных перед началом лечения, обращает на себя внимание обилие мелких ГРТ, которые отличаются от более крупных твёрдых экссудатов, дающих гипоэхогенную тень (рис. 6, a, b). Как уже говорилось в начале статьи, считается, что эти точки являются признаками активации глиальных клеток и увеличение их количества может говорить о выраженности воспалительной реакции в сетчатке. В этом случае именно афлиберцепт, который блокирует не только VEGF, но и PlGF, может обладать потенциальным преимуществом перед ранибизумабом или бевацизумабом. И уже первая инъекция Эйлеа у этой пациентки привела не только к уменьшению ЦТС, но и к значительному уменьшению количества ГРТ в толще нейроэпителия (рис. 6, c, d). Возможно, что достигнутое при этом повышение остроты зрения связано именно с подавлением субклинического воспаления в сетчатке.

 

Рис. 6. Гиперрефлективные точки на оптической когерентной томограмме. Состояние перед началом терапии афлиберцептом: a — скан через область фовеа; b — скан в верхней части макулы. Состояние после первой инъекции Эйлеа: c — повторный скан через область фовеа; d — повторный скан в верхней части макулы

 

Наряду с этим уже через 2 месяца после начала терапии афлиберцептом существенно уменьшилось просачивание флюоресцеина в венозную фазу ангиографии (рис. 5, d). Такое уменьшение проницаемости стенок мелких сосудов говорит о восстановлении в какой-то степени внутреннего гематоретинального барьера.

 

Рис. 5. Состояние глазного дна пациентки З. Фотография глазного дна: a — перед началом анти-VEGF-терапии; b — через 12 месяцев после начала лечения Эйлеа. Флюоресцентные ангиограммы поздней венозной фазы (5–6 минут): c — перед началом анти-VEGF-терапии; d — через 2 месяца после начала лечения Эйлеа

 

В дальнейшем нам удалось стабилизировать состояние сетчатки этой пациентки, хотя небольшое диффузное утолщение нейроэпителия в височной части макулы и твёрдые экссудаты сохранялись на протяжении всего года. Острота зрения повышалась не так быстро, как у первого пациента, но всё-таки уже через 6 месяцев она достигла 0,7 и даже 0,8 к концу года лечения (рис. 7). После пяти инъекций загрузочной фазы пациентка продолжала получать инъекции Эйлеа через каждые 2 месяца. К концу года лечения было достигнуто значительное уменьшение степени выраженности признаков ретинопатии (рис. 5, b).

Этот клинический пример свидетельствует о том, что даже при отсутствии выраженного отёка в области фовеа терапия афлиберцептом в соответствии с инструкцией по применению лекарственного средства позволяет ожидать улучшения остроты зрения и уменьшения степени тяжести ДР.

После года лечения данная пациентка на продолжительное время выпала из-под наблюдения, так как вернулась в маленький районный городок, где она проживала ранее. В течение двух лет пациентка не наблюдалась у врача, и в начале 2017 года пришла на приём для контрольного осмотра; новых жалоб на зрение за всё это время не было. Картина глазного дна на момент этого осмотра, данные ангиографии и ОКТ представлены на рис. 8. На ангиограмме поздней фазы видны многочисленные микроаневризмы и отдельные небольшие участки ишемии, но значимого патологического просачивания не обнаруживается (рис. 8, b). Признаков ДМО на ОКТ нет (рис. 8, c). Данное наблюдение расценено как очень хороший эффект одного года лечения Эйлеа, после которого в течение двух лет пациентка не получала никакого лечения ДР/ДМО у офтальмолога.

 

Рис. 8. Состояние глазного дна пациентки З. через 3 года после начала терапии афлиберцептом (длительность 1 год), после которой в течение двух лет пациентка не получала никакой глазной терапии: a — фотография глазного дна; b — флюоресцентная ангиограмма поздней венозной фазы; c — ОКТ-скан

 

Заключение

Несмотря на многочисленные достижения медицины и нововведения в области диагностики и лечения диабета, ДМО всё ещё является одной из наиболее частых причин нарушения зрения в развитых странах и представляет собой серьёзную проблему общественного здравоохранения. Трудности, с которыми сталкивается медицина у многочисленных пациентов с глазными осложнениями сахарного диабета, а также связанные с этим неминуемые финансовые сложности заставили учёных искать новые возможности для лечения ДМО. Несмотря на то что открытие роли VEGF и повреждения гематоретинального барьера в развитии ДМО значительно стимулировало разработку и исследование новых препаратов для его лечения, врачи всё ещё часто сталкиваются со сложными случаями, которые нередко не поддаются никаким доступным методам лечения.

Прежний стандарт медицинской помощи пациентам с ДМО в основном заключался в использовании лазеркоагуляции сетчатки в макулярной зоне и был нацелен на предотвращение дальнейшего ухудшения зрения, причём только у небольшого числа пациентов удавалось добиться его улучшения. Появление новых препаратов — как анти-VEGF-средств, так и стероидов — позволило существенно улучшить результаты лечения, и это стало новым стандартом медицинской помощи у пациентов с ДМО. Помимо улучшения зрительных функций, терапия с использованием ингибиторов VEGF может также предотвратить или замедлить усугубление ретинопатии и уменьшить необходимость выполнения панретинальной лазеркоагуляции у некоторых пациентов с ДМО.

К сожалению, наиболее выраженных и стабильных положительных результатов лечения ДМО на сегодняшний день можно нередко добиться только при условии достаточно длительного курса лечения, включающего иногда десятки интравитреальных инъекций. Препарат Эйлеа (афлиберцепт) позволяет у некоторых пациентов обойтись более редкими инъекциями (после загрузочной фазы) без потери эффективности.  Следует понимать, что шанс успеха такого режима лечения выше у пациентов, впервые начинающих получать анти-VEGF-терапию. А пациентам, у которых предшествующая терапия другими препаратами не дала ожидаемого эффекта, может потребоваться усиленный режим лечения (ежемесячные инъекции), причём у этих пациентов всё равно можно ожидать менее выраженного улучшения зрительных функций и/или состояния сетчатки.

Для того чтобы ещё более сократить количество инвазивных вмешательств, у некоторых пациентов можно рассмотреть целесообразность введения в стекловидное тело имплантатов с замедленным высвобождением кортикостероидов, обладающих относительно приемлемым риском развития катаракты и/или офтальмогипертензии. В будущем разработка новых лекарственных препаратов или использование комбинированной терапии может способствовать решению проблемы частых инъекций и ещё более уменьшить бремя лечения, ложащееся на плечи как пациента, так и врача и системы здравоохранения государства в целом.

Приведённые в данной публикации примеры клинических наблюдений отражают эффективность афлиберцепта (Эйлеа) у ранее не получавших анти-VEGF-терапии пациентов с ДМО при выполнении интравитреальных инъекций в соответствии с инструкцией по использованию препарата при данном состоянии: пять ежемесячных инъекций загрузочной фазы, затем инъекции через каждые 2 месяца на протяжении первого года лечения. Во всех трёх случаях был достигнут убедительный положительный результат.

About the authors

Yury S Astakhov

Academician I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: astakhov73@mail.ru

MD, PhD, professor. Ophthalmology Department

Russian Federation, Saint Petersburg, Russia

Pavel A Nechiporenko

Academician I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University

Email: glaz@doctor.com

MD, PhD, assistant. Ophthalmology Department

Russian Federation, Saint Petersburg, Russia

References

Supplementary files