Cyclosporine use in “dry eye” syndrome

Full Text

Как известно, синдром «сухого глаза» (ССГ) является заболеванием, патогенез которого многогранен и сложен. В 2017 г. появилось новое определение ССГ: многофакторное заболевание глазной поверхности, характеризующееся нарушением гомеостаза слёзной плёнки и сопровождающееся глазными симптомами, в появлении которых этиологическую роль играют нестабильность и гиперосмолярность слёзной плёнки, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорные нарушения [1].

По последним полученным данным, ССГ страдает от 5 до 50 % населения в мире. Это заболевание — одно из наиболее часто встречающихся состояний в офтальмологической практике [2]. Причём с возрастом распространённость ССГ увеличивается. У женщин симптомы «сухого глаза» выявляют чаще, чем у мужчин, хотя различия становятся значительными только после 55 лет [1]. Среди населения азиатских стран выявляемость «сухого глаза» была выше, что позволяет отнести данную этническую принадлежность к факторам риска этого заболевания [2]. В литературе имеются данные о распространённости ССГ в РФ: у 30–40 % больных офтальмологического профиля отмечены признаки, присущие ССГ [63]. Около 12 % из них находились в возрасте до 40 лет, а 67 % — старше 50 [17]. Распространённость данной патологии высока, что обусловливает значительное влияние на зрение, качество жизни, производительность труда, при этом боль, появляющаяся при этой болезни, также оказывает значительное психологическое и физическое воздействие на состояние пациентов [2, 3].

Во многих научных работах было показано, что основные механизмы патогенеза при ССГ связаны между собой: повышение осмолярности слезы, нарушение стабильности слёзной плёнки и развитие воспалительных процессов на поверхности глаза [5]. Кроме того, имеется достаточно много данных о том, что иннервация поверхности глаза играет важную роль в поддержании нормальной (слёзной) плёнки [6], а повреждение нервов в результате хирургических вмешательств приводит к уменьшению секреции слезы [7, 8]. С помощью конфокальной микроскопии in vivo подтверждено, что у пациентов с ССГ снижается количество роговичных нервов [9].

Обсуждая патогенез, следует отметить, что ССГ — это целый комплекс признаков, развитие которых возможно только при длительном нарушении стабильности слёзной плёнки. Существует три основных причины ксероза поверхности глаза: дефицит слезопродукции, повышение испаряемости слёзной плёнки и их сочетание [17, 24]. Снижение слезопродукции приводит к истончению слёзной плёнки, испаряемость её водного слоя увеличивается. При этом на роговице появляются участки, которые невозможно смочить, так как липидный и муциновый слои препятствуют этому. Дисфункция мейбомиевых желёз, повреждение желёз Молля и Цейса, секретирующих липиды, а также патологические изменения в криптах Генле, клетках Бехера и в железах Манца, вырабатывающих муцин, относятся к этой же патогенетической форме ССГ. Повышенное испарение слезы вызывает снижение частоты мигательных движений, лагофтальм и т. п., то есть состояние длительно существующего открытого глаза. Третий вариант развития ксероза поверхности глаза — это сочетания двух факторов, описанных выше, что чаще всего и наблюдается в клинической практике.

Ксеротические изменения могут обусловливать дальнейшее снижение слезопродукции, активацию иммунных механизмов воспаления глазной поверхности, что усугубляет патологическое состояние эпителия конъюнктивы и роговицы [16, 17]. С.В. Янченко при проведении иммунологических исследований выявил достоверное повышение уровней провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8 в слёзной жидкости (более чем в два раза), что свидетельствовало о присутствии иммунного воспаления и соотносится с данными литературы [12]. Этот же автор установил снижение уровня противовоспалительного цитокина Th1 в слёзной жидкости пациентов, что говорит о нарушении местных защитных механизмов.

Доказано, что при ССГ помимо изменения содержания в слёзной жидкости факторов неспецифической защиты также наблюдаются нарушения в иммунном статусе: концентрация иммуноглобулина А снижается, а иммуноглобулина G увеличивается [14, 15].

При патологическом состоянии слёзной плёнки стимулируется экспрессия иммуновоспалительных маркеров и цитокинов, запускается воспалительный процесс на поверхности глаза. Повышение уровня цитокинов ведёт к экспрессии мембран-ассоциированных муцинов, то есть страдает гликокаликс эпителиальных клеток конъюнктивы [14]. Известно, что в патофизиологических механизмах развития ССГ ключевую роль играет воспаление, опосредованное Т-лимфоцитами [24]. Многие авторы, в том числе и отечественные, доказали наличие воспалительного процесса при «сухости» глаза, так как в слезе обнаружили высокую концентрацию провоспалительных цитокинов [19, 23, 24]. При ССГ наблюдается хроническая иммунная стимуляция эпителия конъюнктивы, в результате этого происходит апоптоз бокаловидных клеток и снижается содержание муцина в слёзной плёнке.

Таким образом, хроническое воспаление поверхности глаза, сопровождающееся ксеротическим повреждением конъюнктивы и роговицы, приводит к повышению уровней провоспалительных маркёров в слёзной жидкости и ухудшению местной иммунной защиты, снижая слезопродукцию. Формируется «порочный» круг развития ССГ, причём данное состояние начинается с «высыхания» поверхности глаза, а затем присоединяется воспалительный процесс.

Клинические проявления ССГ хорошо известны и вариабельны у разных пациентов, но чаще всего это раздражение и сухость глаза, боль, чувство инородного тела, иногда ухудшение зрения, снижение чувствительности роговицы [14]. Необходимо отметить, что у многих пациентов при начальных проявлениях ССГ появляется не чувство сухости, а как раз наоборот, умеренно выраженное слезотечение. Данный симптом связан с тем, что меняется качественный состав слезы и нарушается её осмолярность. При выраженных проявлениях «сухого глаза» пациенты, как правило, предъявляют много жалоб, но объективные данные с этим не коррелируют.

Основным направлением в лечении пациентов с ССГ является назначение увлажняющих препаратов, в основном, нескольких, с целью «протезирования» всех слоёв слёзной плёнки. Однако, по данным литературы, препараты искусственной слезы обеспечивают лишь кратковременное облегчение симптомов [21, 30].

Клинические данные указывают на то, что противовоспалительная терапия подавляет выработку медиаторов воспаления и уменьшает проявления ССГ [30–32]. У пациентов со 2–4-й стадиями ССГ необходимо проводить противовоспалительное лечение, чтобы разорвать порочный круг между развитием повреждения поверхности глаза и воспалением. Для лечения ССГ с этой целью с успехом используют кортикостероиды, оказывающие выраженное противовоспалительное действие [1]. Многочисленные клинические исследования показали, что КС в виде глазных капель, назначаемые на 2–4-й неделе, значительно уменьшают симптомы и клинические проявления ССГ [21, 64]. В 2014 г. P. Marsh еt al., C.S. De Paiva et al., J.H. Lee et al. сообщили об эффективности инстилляций 1 % раствора метилпреднизолона у пациентов с ССГ, которым ранее были назначены лубриканты [19–21]. После прекращения терапии кортикостероидами жалобы пациентов, а также клинические признаки воспаления оставались сниженными в течение нескольких недель. Тем не менее авторы указанных выше работ пришли к заключению, что лекарственные препараты этой группы не являются безопасными при их использовании более 8–10 нед., так как могут приводить к развитию таких серьёзных побочных эффектов, как офтальмогипертензия и катаракта.

В.В. Бржеским и др. был разработан лекарственный препарат, содержащий 0,01 % раствор дексаметазона фосфата в комбинации с 6 % поливинилпирролидоном и 1,5–5,5 % раствором декстрозы [18]. Авторы установили клиническую эффективность препарата в комплексной терапии пациентов с ССГ различной этиологии [16].

Учитывая патогенез развития ССГ, в котором немаловажную роль играет воспаление, можно предположить, что использование и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) будет эффективным. Однако, как известно, частыми побочными эффектами НПВП в виде глазных капель являются жжение, поверхностный точечный кератит, другие поверхностные изменения роговицы. В то же время осложнения при назначении НПВП встречаются значительно реже, чем при применении стероидов [41]. Основное в механизме действия НПВП — это ингибирование активности циклооксигеназы в каскаде арахидоновой кислоты, что снижает синтез простагландинов. Простагландины же необходимы для синтеза белка и ДНК в эпидермальных клетках; следовательно, НПВП могут патологически повлиять на состояние эпителия конъюнктивы и роговицы [42, 43]. Публикаций об использовании НПВП для лечения ССГ немного. Например, авторы из Японии считают, что бромфенак уменьшает клинические проявления ССГ благодаря противовоспалительному эффекту. Соответственно НПВП подходят для лечения пациентов с ССГ [40]. R. Avisar et al. показали уменьшение субъективных симптомов на фоне применения глазных капель диклофенака у пациентов с нитчатым кератитом [48]. Тем не менее есть данные, согласно которым препараты нестероидного ряда у пациентов с синдромом Съегрена следует применять с осторожностью [49]. Цитируемые сообщения убедительно свидетельствуют, что местное лечение НПВП должно быть эффективным при ксерозе, если роговица пострадала незначительно.

В РФ препараты НПВП очень редко назначают для лечения пациентов с ССГ. Если подвести итог по применению нестероидных противовоспалительных капель для лечения ССГ, то можно отметить несколько пунктов. Во-первых, необходимы дальнейшие исследования для определения доз и целесообразности длительного лечения препаратами этой группы. Во-вторых, нужно определить, при какой степени тяжести ССГ препараты нестероидного ряда безопасны и эффективны (возможно, это необходимо оценивать по изменению концентрации простагландинов на поверхности глазного яблока при использовании НПВП).

Лубриканты, кортикостероиды, обтураторы слёзных точек, увлажнители воздуха или применение специальных очков для увлажнения воздуха рядом с глазом, хирургические методы лечения эффективны для лечения ксероза, но немногие из этих методов приводят к долгосрочному или постоянному улучшению качества жизни пациента. В современных условиях данное состояние можно успешно лечить с помощью нескольких лекарственных средств и методик, но обязательно с добавлением глазных капель с противовоспалительным эффектом. На сегодняшний день из препаратов этого ряда наиболее эффективным и безопасным является циклоспорин А.

Показали свою эффективность иммуносупрессанты для контроля воспалительных реакций при лечении ССГ [31]. Циклоспорин А хорошо переносится пациентами при длительном лечении ксероза [32]. В нескольких крупных недавно проведённых рандомизированных исследованиях был продемонстрирован терапевтический потенциал циклоспорина А [33, 34].

Циклоспорин А представляет собой липофильный циклический пептид, выделенный из гриба Hypocladium inflatum gams [35]. В 1983 г. его впервые использовали в качестве иммуносупрессора для предотвращения отторжения пересаженного органа. Клиническое применение этого препарата возможно для лечения широкого спектра заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит и язвенный колит, в основе патогенеза которых лежит воспаление. Один из механизмов действия циклоспорина А заключается в ингибировании нескольких ферментов серин/треонин фосфатазы (кальцинейрин) с последующим снижением экспрессии генов, участвующих в активации Т-клеток. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла, подавляя антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют, что циклоспорин А действует на лимфоциты специфично и обратимо [31, 62, 63].

Поскольку основным фактором, запускающим развитие ССГ, является воспаление, реализующееся через инфильтрацию Т-клеток и провоспалительных цитокинов, то назначение циклоспорина А, эффективно ингибирующего Т-клетки и клеточно-опосредованные воспалительные пути, приводит к снижению симптомов ксероза [29, 39]. Таким образом, можно утверждать, что циклоспорин А (в дальнейшем — циклоспорин) при местном использовании для лечения ССГ оказывает противовоспалительное действие, что патогенетически обосновано.

Иммуномодулирующая активность циклоспорина уменьшает воспаление, связанное с ксерозом поверхности глаза, а также увеличивает плотность конъюнктивальных бокаловидных клеток и образование слезы [44–47]. Кроме того, циклоспорин предотвращает гибель клеток путём связывания с циклофилином D, подавляя открытие пор в митохондриях в ответ на клеточный стресс или повреждение клеток [50]. В результате своего действия циклоспорин увеличивает естественную продукцию слезы у пациентов с ССГ.

Циклоспорин в виде глазных капель первоначально был предложен на масляной основе, такой как касторовое или кукурузное масло. Однако масла вызывают побочные эффекты (ухудшение зрения, жжение при инстилляциях), поэтому плохо переносятся пациентами. Кроме того, эти масла ограничивают биодоступность циклоспоринов. В 2003 г. появилась эмульсия с циклоспорином [51, 52]. Хотя эмульсии циклоспорина по типу «масло в воде» и уменьшают побочные эффекты, связанные с растворами циклоспорина на масляной основе, но полностью их не устраняют. Ведутся разработки ряда новых составов офтальмологических растворов циклоспорина, таких как гелевые системы, гидрогели, наночастицы, липосомы, катионные эмульсии и проникающие коллоидные носители (мицеллы) [51]. Цель данных исследований — добиться улучшения проникновения и эффективности лекарственного средства и в то же время уменьшить побочные эффекты при их применении. В настоящее время сообщается, что для липофильных лекарств, таких как циклоспорин, инкапсуляция в катионную эмульсию может способствовать увеличению времени пребывания препарата в прекорнеальной слёзной плёнке, тем самым обеспечивая повышение биодоступности [36, 37]. В табл. 1 перечислены зарегистрированные препараты циклоспорина [54]. В публикациях приведены сравнительные характеристики разных вариантов препарата циклоспорина, авторы оценивают их эффективность, биодоступность, побочные эффекты [34, 54–56]. Однако, как известно, в РФ пока официально зарегистрирован один препарат циклоспорина — Рестасис, поэтому детально останавливаться на сравнениях разных препаратов в настоящее время нецелесообразно.

 

Таблица 1 / Table 1

Препараты циклоспорина

Cyclosporin preparations

Торговое название препарата	Формула	Дозы	Фирма	Страна, где и когда препарат зарегистрирован
Restasisa	Анионная эмульсия	0,5 мг/мл	Allergan	2003, США, РФ
Ikervis*	Катионная эмульсия	1,0 мг/мл	Santen Pharmaceuticals Co. Ltd.	2015, страны Европейского союза
Cequaa*	Коллоидные носители	0,9 мг/мл	Sun Pharmaceuticals Industries, Inc.	2019, США
Lacrinmune*	Эмульсия масло в воде	0,5 мг/мл	Baush & Lomb, Inc.	Год неизвестен, Аргентина
Papilock Mini*	Коллоидные носители	1,0 мг/мл	Santen Pharmaceuticals Co. Ltd	2005, Япония
Ti Cyporin*	Коллоидные носители	0,5 мг/мл	Taejoon Pharma Co. Ltd.	2003, Южная Корея
Применение. *В РФ препарат официально не зарегистрирован.

 

Компания «Сантэн» разработала катионную эмульсию, содержащую 0,1 % (1 мг/мл) раствор циклоспорина (Ikervis®), без консерванта, для лечения тяжёлых форм ССГ [36, 38]. Данный препарат был зарегистрирован в Европе в 2015 г. для лечения кератита у взрослых пациентов с ССГ [53]. Рандомизированное исследование III фазы SANSIKA (часть 1) позволило установить эффективность и безопасность катионной эмульсии циклоспорина для лечения тяжёлого кератита у пациентов с ССГ, а также показало, что после применения препарата положительные клинические результаты сохраняются в течение года [29].

Как известно, международная экспертная группа DEWS II в 2017 г. предложила выделять четыре стадии ССГ на основании клинических симптомов и объективных изменений [1]. В этом же руководстве указано, что циклоспорин можно с успехом применять у пациентов с «сухим глазом» при 2–4-й стадиях заболевания. Тем не менее считают, что использование циклоспорина у пациентов с 1-й стадией ССГ также может быть достаточно эффективным и может остановить патологический процесс [57, 58]. Эти рекомендации действительно рациональны, если ключевым фактором патогенеза в прогрессировании «сухого глаза» является воспаление с повреждением тканей. Таким образом, раннее назначение противовоспалительного препарата, в данном случае циклоспорина, будет существенно уменьшать или даже предотвращать альтерацию.

В доступной отечественной и иностранной литературе нет информации о статистике назначения циклоспорина при различных стадиях ССГ, но чётко указаны дозировки и длительность лечения. Рекомендуют использовать 0,05 % циклоспорин 2 раза в день по 1 капле, но в некоторых случаях в начале лечения для быстрого клинического ответа возможно увеличить кратность инстилляций до четырёх раз в день. При концентрациях циклоспорина 0,5–1,0 мг/мл побочных эффектов исследователи не наблюдали [31, 59]. В случаях лёгкого течения ССГ уже через месяц после лечения циклоспорином начинается клиническое улучшение [61]. Однако всё же, учитывая, что циклоспорин не действует на уже активированные Т-клетки, рекомендуют продлить лечение до 6–12 мес. [62].

Синдром «сухого глаза» — хроническое и нередко прогрессирующее заболевание, поэтому требует длительной комбинированной терапии у большинства пациентов. Необходимо применять противовоспалительный препарат циклоспорин и на протяжении всей терапии осуществлять инстилляции искусственных слёз за несколько минут до капель циклоспорина. Использование циклоспорина в течение 6 мес. может остановить прогрессирование ССГ. Для уменьшения побочных эффектов данного препарата и ускорения клинического ответа необходимы инстилляции кортикостероидов в первые недели лечения.

Дополнительная информация

Автор имеет финансовую заинтересованность, источник финансирования — ООО «Сантэн».

Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

Inna A. Riks

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Author for correspondence.
Email: riks0503@yandex.ru
SPIN-code: 4297-6543

MD, PhD, Assistant Professor, Ophthalmology Department

Russian Federation, 6/8, Lva Tolstogo street, St. Petersburg, 197089

References

Supplementary files