The specificity of function of afferent and associative cortico-subcortical mechanisms in groups of healthy people and patients with epilepsy with different effectiveness of purposeful activity

Cover Page

Abstract


The results of study of parameters of exogenous and cognitive evoked potential in groups of 72 healthy people and 148 patients with epilepsy and its influences on modeling purposeful activity (test Gorbov-Shulte) are presented. The interactions of mechanisms and prognostic value of physiologic parameters for determination of effectiveness of purposeful activity were estimated using artificial neural network technology. The higher physiological cost in activity of these mechanisms and greater role of characteristics of afferent systems activity in prognosis of resultness in patients with epilepsy are determined.

Full Text

Деятельность афферентных систем и ассоциативных корково-подкорковых структур является одним из узловых системных механизмов результативного поведения человека. Отдельные компоненты вызванных потенциалов (ВП) соотносятся с определёнными стадиями процессов обработки информации: от базовых сенсорных процессов до высших интегративных уровней [1]. Показатели ВП головного мозга, отражая специфические афферентные процессы, находятся в тесной зависимости от деятельности неспецифических модулирующих систем и функционального состояния головного мозга [2]. Исследование когнитивных ВП значимо при эпилепсии, так как данное заболевание может приводить к существенным сдвигам в когнитивной сфере, а длительный приём противоэпилептических препаратов в качестве побочного эффекта имеет снижение когнитивных функций [3], при этом наиболее часто описываются изменения латентности компонентов потенциала Р300 [4].

Целью данной работы является выявление особенностей деятельности афферентных систем и ассоциативных корковоподкорковых структур и их влияние на результативность моделируемой деятельности у здоровых лиц и больных эпилепсией.

Материалы и методы

В исследование включено 220 человек; из них 72 практических здоровых человека и 148 больных эпилепсией. Всеми исследуемыми после ознакомления с протоколом исследования (одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБОУ ВО РязГМУ) подписан договор информированного согласия.

Среди практически здоровых лиц 47 мужчин и 25 женщин; средний возраст составил 33,1 года, стандартная ошибка средней 0,56 года. Средний возраст больных эпилепсией составил 34,8 года, стандартная ошибка средней 1,08 года, из них 76 мужчин и 72 женщины.

Целенаправленная деятельность моделировалась при помощи теста Шульте-Горбова, оценивался средний интервал между выборами чисел, среднее время до и после ошибки, среднее число ошибок [5].

Регистрация экзогенных зрительных и слуховых ВП проводилась для оценки деятельности соответствующих сенсорных систем, при помощи программноаппаратного комплекса «Нейро-МВП» ООО «Нейрософт» (Россия, г. Иваново). Запись зрительных ВП на шахматный паттерн осуществлялась при расположении активных электродов в отведениях O1, O2, Oz, референтный электрод Fz, заземляющие электроды на ушах, максимальный подэлектродный импеданс составлял 5 кОм. Стимуляция проводилась реверсивным шахматным паттерном на оба полуполя зрения одновременно, угловая величина стимула составила 40 угловых минут, расстояние до экрана 1,5 метра. При анализе оценивались латентность компонентов P50, N75, P100, N145, Р200, а также межпиковая амплитуда P50N75, N75P100, P100N145, N145P200. Регистрировались длиннолатентные слуховые ВП, отражающие в большей степени функцию таламокортикального отдела слухового анализатора; использовалась бинауральная стимуляция звуками длительностью 50 мс, наполнением 1000 Гц, частотой 1 - 1,5 Гц со случайным компонентом. Отводящие электроды располагались на голове пациента в зоне С3, С4, Сz, референтные в точках А1, А2, заземляющий электрод располагался на лбу (Fpz); верифицировались пики P1, N1, P2, N2; оценивалась латентность и межпиковая амплитуда волн P1N1, N1P2, P2N2. Для объективизации психофизиологических феноменов (извлечение информации об объекте из памяти, принятие решения, готовность к деятельности, нейрофизиологические корреляты внимания) и как функциональная характеристика деятельности ассоциативных корково-подкорковых структур регистрировались когнитивные ВП (P300, условно негативная волна). Регистрация потенциала Р300 осуществлялась при звуковой стимуляции с частотой и вероятностью незначимого стимула 1000 Гц и 80%, значимого - 2000 Гц и 20%, длительность стимула 50 мс, интенсивность 60 Дб SPL, межстимульный интервал составил 1,5 с. Регистрация и усреднение ответа проводилось по отведениям Pz, Cz, Fz с референтными электродами на ушах (А1, А2), полоса частот составила от 0,5 Гц до 30 Гц, эпоха анализа 750 мс. Испытуемый находился в положении сидя с открытыми глазами, предварительно давалась инструкция о нажатии на кнопку ответа пациента при появлении значимого стимула. Анализировались следующие параметры: латентность N2; амплитуда N2 как межпиковая амплитуда P2-N2; латентность Р3, мс; амплитуда Р3 как межпиковая амплитуда N2-P3, также оценивалось среднее время реакции, число верных и неверных нажатий. Условно-негативная волна (УНВ) регистрировалась в парадигме предупреждающего (тон 2000 Гц) и пускового (1000 Гц) стимулов с активной реакцией пациента на появление пускового стимула в виде нажатия на клавишу. Амплитуда УНВ оценивалась также как характеристика деятельности центральных корковых механизмов готовности к моторной реакции.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи пакета программ Statistica 10.0 Ru. Распределение пациентов на группы осуществлялось методом кластерного анализа (k-средних), сравнительный анализ проводился с использованием непараметрического критерия Манна-Уитни (Z), различия считались достоверными при уровне вероятной ошибки p<0,05. Для описательной характеристики подгрупп пациентов применялись медиана (Me), верхний (UQ) и нижний квартиль (LQ).

Для корреляционного анализа использован ранговый коэффициент корреляции Спирмена (R). Анализ различия параметров между несколькими группами проводился при помощи диперсионного анализа (теста Краскелла-Уоллиса (H), значимым считался достигнутый уровень р<0,05 [6]. Построение, обучение и тестирование искусственных нейронных сетей (ИНС) проводилось при помощи пакета программ Statistica Artificial Neural Networks 10.0; были выделены прогностически значимые факторы (предикторы) для распределения исследуемых на группы в зависимости от результативности деятельности [7, 8].

Результаты и их обсуждение

На основе кластерного анализа группа больных эпилепсией разделена на 2 кластера: пациентов с меньшим числом ошибок, меньшим временем выбора числа, средним временем выбора после ошибки и до ошибки (подгруппа 1 - 84 человека) и подгруппа с противоположными характеристиками (подгруппа 2 - 64 человека).

В таблице 1 представлена сравнительная характеристика показателей теста Шульте-Горбова в группах исследуемых.

При анализе различий по показателям теста Шульте между группой практически здоровых лиц и группой 1 больных эпилепсией выявлено достоверно больший средний интервал выбора, но более короткий интервал времени восстановления после ошибочного ответа у больных эпилепсией, достоверных различий по числу ошибок между данными группами выявлено не было.

Важно, что различия между кластерами больных эпилепсией, выделенными на основе показателей результативности деятельности, определялись и по клиническим показателям. Выявлено достоверно большее среднее ежемесячное число генерализованных приступов, сохраняющихся после коррекции терапии в группе 2 больных эпилепсией (в группе 1 Me=0,05, LQ=0,0; UQ=0,10; в группе 2 Me=0,2, LQ=0,0; UQ=0,30; H=1736; p=0,041); в этой же группе выявляется более высокий уровень балльной оценки когнитивных нарушений и социальной дезадаптации (различия достоверны для балльной оценки когнитивных нарушений U=1549; p=0,001; для оценки уровня социальной адаптации U=1733, p=0,001).

 

Таблица 1. Показатели теста Шульте-Горбова в группах исследуемых

Показатели

Практически здоровые лица

Группа пациентов 1

Группа пациентов 2

H

p

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

Средний интервал выбора, с

1,1

1,0

1,3

1,3

1,2

1,7

2,4

1,9

2,5

110

0,001

Время после ошибки, с

0,5

0,0

1,2

0,4

0,0

0,9

2,5

1,0

2,5

50,9

0,001

Время до ошибки, с

0,3

0,0

0,6

0,1

0,0

0,3

0,5

0,2

1,1

46,9

0,001

Среднее число ошибок

0,4

0,2

1,0

0,3

0,0

1,0

1,5

0,8

4,0

40,5

0,001

 

Выявлены достоверные различия между группами исследуемых с преобладанием амплитуды ранних компонентов зрительных ВП P50N75 и N75P100 в группе практически здоровых лиц; различия между группами больных эпилепсией также статистически достоверны с меньшими значениями амплитуды в низко результативной группе (для амплитуды P50N75 U=1979, p=0,007; для амплитуды N75P100 U=1845, p=0,002) (табл. 2).

 

Таблица 2. Показатели амплитуды зрительных ВП в исследуемых группах

Показатели

амплитуды

Здоровые люди

Группа пациентов 1

Группа пациентов 2

H

p

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

P50N75 в Oz, мкВ

6,8

3,3

10,9

4,2

2,2

7,6

3,0

1,4

5,5

18,7

0,001

N75P100 в Oz, мкВ

13,4

8,6

22,9

11,2

7,4

17,3

8,9

5,0

12,0

18,8

0,001

P100N145 в Oz, мкВ

11,4

7,4

15,7

10,9

7,1

18,2

10,5

6,9

15,1

0,3

0,847

N145P200 в Oz, мкВ

9,1

4,1

11,1

10,0

6,2

16,5

10,4

6,0

15,4

5,1

0,077

 

Достоверных различий по показателям амплитуды и латентности СВП, а также латентности зрительных ВП между группами не выявлено.

Определяется достоверно большая латентность компонентов N2 и P3 когнитивного ВП Р300 в центральных и теменных отведениях (для компонента Р3 в лобных) в низко результативной группе больных эпилепсией (табл. 3). Различия латентности показателей когнитивного вызванного потенциала Р300 статистически достоверны для групп 1 и 2 больных эпилепсией (таблица 4) с более низкими значениями латентности в группе больных эпилепсией с низкой результативностью.

В таблице 5 представлены показатели амплитуды когнитивного ВП Р300 в группах исследуемых с разной результативностью деятельности. Определяются достоверные различия между группами по межпиковой амплитуде N2P3 Р300 в лобных отведениях и межпиковой амплитуде P2N2 в теменных отведениях; амплитуда

 

Таблица 3. Показатели латентности когнитивного ВПР300 в исследуемых группах

Показатели

Здоровые люди

Группа пациентов 1

Группа пациентов 2

H

P

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

Л N2 в Fz, мс

222

197

255

227

208

257

246

222

257

5,6

0,061

Л P3 в Fz, мс

322

297

347

333

305

352

348

323

380

11,4

0,003

Л N2 в Cz, мс

215

185

248

223

205

247

237

209

255

6,7

0,036

Л P3 в Cz, мс

322

297

347

330

298

360

361

319

393

18,3

0,001

Л N2 в Pz, мс

200

165

248

213

190

237

237

208

260

15,7

0,001

Л P3 в Pz, мс

319

288

340

321

300

343

348

317

390

20,5

0,001

Примечание: Л - латентность

 

Таблица 4. Статистические критерии различий латентности когнитивного ВПР300 в группах больных эпилепсией с разной результативностью

Показатели

U

P

Латентность N2 в Fz, мс

2102

0,049

Латентность P3 в Fz, мс

1949

0,010

Латентность N2 в Cz, мс

2136

0,054

Латентность P3 в Cz, мс

1739

0,001

Латентность N2 в Pz, мс

1784

0,002

Латентность P3 в Pz, мс

1629

0,000

Латентность N2 в Fz, мс

2102

0,049

Латентность P3 в Fz, мс

1949

0,010

 

Р3 компонента достоверно ниже в группе 2 больных эпилепсией, в то время как амплитуда компонента N2 в данной группе достоверно выше. Различия межпиковой амплитуды P2N2 в Pz между группами больных эпилепсией 1 и 2 статистические достоверны: U=1891, p=0,007.

В таблице 6 представлены характеристики амплитуды УНВ в группах исследуемых.

 

Таблица 5. Показатели амплитуды когнитивного ВП Р300 в исследуемых группах

Показатели амплитуды Р300

Здоровые люди

Группа пациентов 1

Группа пациентов 2

H

P

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

P2N2 в Fz, мкВ

4,5

1,8

7,1

4,6

2,4

7,7

4,7

2,6

8,8

1,5

0,460

N2P3 в Fz, мкВ

10,8

6,3

14,7

9,5

6,3

14,6

8,8

5,1

12,0

7,4

0,048

P2N2 в Cz, мкВ

3,8

1,4

7,2

4,3

2,0

7,3

5,0

2,3

8,0

1,4

0,498

N2P3 в Cz, мкВ

10,6

6,5

14,5

9,0

5,3

13,3

7,9

5,2

12,0

3,8

0,152

P2N2 в Pz, мкВ

2,3

1,0

4,2

2,9

1,7

5,4

4,5

2,9

7,0

16,4

0,003

N2P3 в Pz, мкВ

8,8

6,2

12,3

7,8

5,17

11,3

7,1

5,2

11,0

4,1

0,123

 

Таблица 6. Показатели УНВ в группах исследуемых

Показатели

Здоровые люди

Группа пациентов 1

Группа пациентов 2

H

p

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

Me

LQ

UQ

А УНВ в Fz, мкВ

12,2

8,1

16,9

9,7

5,1

16,3

7,2

4,0

12,4

9,2

0,010

А УНВ в Cz, мкВ

11,0

7,7

18,5

10,3

6,0

13,8

7,0

4,1

11,4

9,3

0,009

А УНВ в Pz, мкВ

7,9

5,1

12,1

7,6

4,7

10,6

6,9

3,7

9,5

2,3

0,307

Примечание: А - амплитуда

Обнаружены достоверные различия между группами по амплитуде УНВ в отведениях Fz и Cz, при этом наибольшее значение амплитуды определяется у здоровых лиц, наименьшее в группе 2 больных эпилепсией. Различия по данным показателям между группами больных эпилепсией 1 и 2 достоверны: для амплитуды УНВ в отведении Fz U=1876, p=0,048; для амплитуды УНВ в отведении Cz U=1870; p=0,025.

Были изучены особенности взаимодействия между показателями ВП в группах исследуемых при помощи корреляционного анализа, данные представлены графически в виде корреляционных плеяд. На рисунках 1-3 представлены следующие обозначения: 1 - амплитуда N75P100 зрительного ВП в Oz, 2 - амплитуда Р100Ш45 зрительного ВП в Oz, 3 - латентность N75 зрительного ВП в Oz, 4 -латентность Р100 зрительного ВП в Oz, 5-латентность N145 зрительного ВП в Oz, 6 - латентность Р200 зрительного ВП в Oz, 6 - амплитуда P2N2 слухового ВП в Cz, 7 - амплитуда N1P2 слухового ВП в Cz, 8 -латентность N1 слухового ВП в Cz, 9 -латентность Р2 слухового ВП в Сz, 10 -латентность N2 слухового ВП в Cz; 11 -латентность N2 Р300 в Cz, 12 - латентность Р3 Р300 в Cz, 13 - амплитуда N2P3 P300 в Cz, 14 - амплитуда P2N2 Р300 в Cz, 15 - амплитуда УНВ в Cz. На рисунках 1-3 представлены корреляционные плеяды взаимоотношения показателей ВП в исходном состоянии в группе практически здоровых лиц, группе 1 и 2 больных эпилепсией соответственно; ЗВП - зрительные вызванные потенциал, СВП - слуховые вызванные потенциалы. Определяется наибольшее число парных линейных корреляций в группе 2 больных эпилепсией (9 корреляций в группе практически здоровых лиц и в группе 1 больных эпилепсией, 12 у больных эпилепсией 2).

При помощи технологии ИНС была создана, обучена и тестирована нейронная сеть, реализующая задачу классификации испытуемых на подгруппы на основе физиологических показателей, которая представляла собой многослойный персептрон с 11 входными нейронами. В таблице 7 представлены результаты решения задачи классификации исследуемых при помощи ИНС. Как следует из таблицы, ИНС эффективно прошла процедуру обучения, при тестировании же наибольшее количество ошибок было совершено при распределении испытуемых в группу 2 (28% ошибок).

Были проанализированы показатели, используемые данной ИНС в качестве входных переменных (табл. 8).

Таблица 7. Обобщённые характеристики результатов классификации испытуемых при помощи ИНС

Вариант решения

Здоровые люди

Группа пациентов 1

Группа пациентов 2

Всего

Правильно

83%

77%

72%

77%

Неправильно

17%

23%

28%

23%

 

Таблица 8. Ранжированный список показателей, используемых ИНС

Ранг

Показатели

1

Латентность N2 когнитивного ВП Р300 в Fz

2

Амплитуда УНВ в Fz

3

Амплитуда N75P100 ЗВП в Oz

4

Амплитуда N1P2 СВП в С3

5

Амплитуда N2P3 когнитивного ВП Р300 в Pz

6

Латентность Р3 когнитивного ВП Р300 в Pz

7

Амплитуда N2P3 когнитивного ВП Р300 в Cz

8

Латентность N2 слуховых ВП в Cz

9

Амплитуда N2P3 когнитивного ВП Р300 в Fz

10

Латентность N2 когнитивного ВП Р300 в Cz

11

Амплитуда УНВ в Pz

 

Было проведено усреднение рангов используемых показателей, при этом меньшее значение усреднённого ранга отражает большее влияние группы показателей на процедуру классификации; наибольшее значение имели показатели экзогенных ВП (усреднённый ранг 5), далее следовали показатели когнитивного ВП Р300 (ранг 6), показатели УНВ занимали последнее место (ранг 6, 5).

Эффективное решение задачи кластеризации отражает гетерогенность исследуемых по показателям результативности деятельности, при этом группу 1 больных эпилепсией можно обозначить как результативную, а группу 2 как низко результативную. Пациенты с эпилепсией из низко результативной группы имеют более неблагоприятное течение заболевания по клиническим и психолого-социальным характеристикам.

 

Рис. 1. Корреляционные связи показателей в группе здоровых лиц

 

Рис. 2. Корреляционные связи показателей в группе 1 больных эпилепсией

 

Рис. 3. Корреляционные связи показателей в группе 2 больных эпилепсией

Показатели экзогенных ВП оценивались как характеристики функциональной активности афферентных (сенсорных) механизмов, преимущественно их корковых компонентов. Выявленные достоверные изменения амплитудных характеристик преимущественно ранних компонентов ЗВП, меньшей мощность специфической афферентации в низко результативной группе больных могут отражать как особенности функционирования ингибирующих корковых механизмов в данной группе, так и побочное действие антиконвульсантов [9]. По данным латентности N2 и Р3 показателей Р300 в низко результативной группе больных эпилепсией выявляется большее время реализации нейрофизиологических механизмов опознания стимула и принятия решения в отношении реакции на него. Меньшая активация ассоциативных зон коры по показателю амплитуды Р3 у пациентов в кластере 2 сопровождается большим числом ошибок. Вместе с тем, у больных с низкой результативностью деятельности опознание стимула сопровождается более мощным биоэлек-трогенезом (по показателю амплитуды N2) вследствие вовлечения большего числа нейронных корковых популяций. Установленная меньшая амплитуда УНВ в подгруппе больных эпилепсией с низкой результативностью деятельности отражает недостаточную активацию корковых механизмов готовности к деятельности [10].

Анализ корреляционных плеяд в группах исследуемых демонстрирует умеренный уровень сопряжения физиологических механизмов в группе практически здоровых лиц и группе 1 пациентов с эпилепсией; в группе 2 больных эпилепсией определяется избыточное сопряжение гетерогенных физиологических механизмов афферентации и обработки информации, что увеличивает внутрисистемное напряжение и физиологическую стоимость деятельности [11, 12]. Технология ИНС позволила выявить, что определяющую роль в распределении исследуемых на группы с разной результативностью играют характеристики механизмов специфической аф-ферентации, а меньшую деятельность корково-подкоровых ассоциативных структур.

Выводы

  1. Особенности системной организации функций при неблагоприятном течении эпилепсии с большей частотой генерализованных приступов, более выраженным уровнем когнитивных нарушений и социальной дезадаптации определяют низкую результативность целенаправленной деятельности.
  2. Снижение результативности деятельности у больных эпилепсией ассоциировано со снижением мощности специфической афферентации, нарастанием длительности реализации механизмов опознания стимула и принятия решения в его отношении; недостаточностью активации механизмов готовности к моторному ответу; а также выраженным внутрисистемным напряжением при подготовке к деятельности.
  3. Ведущее значение в распределении испытуемых на группы с различной результативностью на основе технологии искусственных нейронных сетей имеют показатели деятельности афферентных систем, меньшее значение - характеристики деятельности ассоциативных корково-подкорковых структур.

Конфликт интересов отсутствует.

About the authors

R A Zorin

Ryazan State Medical University named after academician I.P. Pavlov

Author for correspondence.
Email: zorin.ra30091980@mail.ru

Russian Federation к.м.н., ассистент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

V A Zhadnov

Ryazan State Medical University named after academician I.P. Pavlov

Email: vladimir.zhadnov@mail.ru

Russian Federation д.м.н., профессор, зав. кафедрой неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики

M M Lapkin

Ryazan State Medical University named after academician I.P. Pavlov

Email: lapkin_rm@mail.ru

Russian Federation д.м.н., профессор, зав. кафедрой нормальной физиологии с курсом психофизиологии

N A Kulikova

Ryazan State Medical University named after academician I.P. Pavlov

Email: Torikula62@yandex.ru

Russian Federation к.б.н., доцент кафедры нормальной физиологии с курсом психофизиологии

References

  1. Joos K., Gilles A., Van de Heyninq P., De Ridder D., Vanneste S. From sensation to percept: The neural signature of auditory event-related potentials // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2014. Vol. 42. P. 148-156. doi: 10.1016/ j.neubiorev.2014.02.009.
  2. Гнездицкий В.В., Корепина О.С. Атлас по вызванным потенциалам мозга (практическое руководство, основанное на анализе конкретных клинических наблюдений). Иваново: ПресСто, 2011. 532 с.
  3. Halgren E., Marinkovic K., Chauvel P. Generators of the later cognitive potentials in auditory and visual oddball tasks // Electroencephalography and clinical neurophysiology. 1998. Vol. 106, № 2. P. 156-164.
  4. Chen R.C., Tsai S.Y., Chanq Y.C., Liou H.H. Seizure frequency affects event-related potentials (P300) in epilepsy // Journal of clinical neuroscience. 2001. Vol. 8, № 5. P. 442-446. doi: 10.1054/jocn.2000.0908
  5. Мантрова Н.Н. Методическое руководство по психофизиологической и психологической диагностике. Иваново: ООО "Нейрософт", 2007. 216 с.
  6. Боев В.М., Борщук Е.Л., Екимов А.К., Бегун Д.Н. Руководство по обеспечению решения медико-биологических задач с применением программы Statistica 10.0. Оренбург: Южный Урал, 2004. 208 с.
  7. Гунас И.В., Шевчук Ю.Г., Прокопенко С.В. К вопросу о моделировании возникновения эпилепсии в зависимости от особенностей строения и размеров тела юношей и девушек с помощью дискриминантного анализа // Наука молодых (Eruditio Juvenium). 2013. № 4. С. 13-22.
  8. Moein S. Medical diagnosis using artificial neural networks. Hershey: Medical Information Science Reference, 2014. 310 p.
  9. Кривцова А.Ю., Жаднов В.А. Сравнительная характеристика структурнофункциональной организации больных эпилепсией с различными типами приступов // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2012. № 4. С. 107-112.
  10. Casali R.L., Amaral M.I., Boscario M., Lunardi L.L., Guerrino M.M. et al. Comparison of auditory event-related potentials between children with benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes and children with temporal lobe epilepsy // Epilepsy and behavior. 2016. Vol. 59. P. 111-116. doi: 10.1016/ j.yebeh.2016.03.024
  11. Лапкин М.М. Индивидуальные особенности животных и человека в системной организации целенаправленного поведения. В кн.: Материалы VII Павловских научных чтений, посвящённых 160-летию со дня рождения И.П. Павлова. Рязань, 2009. С. 21-39.
  12. Ростова Н.С. Корреляции: структура и изменчивость. СПб.: Издательство Санкт-Петербургского университета, 2002. 308 с.

Statistics

Views

Abstract - 277

PDF (Russian) - 246

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.

Copyright (c) 2016 Zorin R.A., Zhadnov V.A., Lapkin M.M., Kulikova N.A.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies