Von Willebrand factor in patients with peripheral artery disease who undergo invasive treatment

Roman E. Kalinin; Калинин Роман Евгеньевич; Igor A. Suchkov; Сучков Игорь Александрович; Nina D. Mzhavanadze; Мжаванадзе Нина Джансуговна; Olga Zhurina; Журина Ольга Николаевна; Emma A. Klimentova; Климентова Эмма Анатольевна; Vladislav Povarov; Поваров Владислав Олегович

doi:10.17816/PAVLOVJ79099

Фактор фон Виллебранда при выполнении инвазивных вмешательств у больных с периферическим атеросклерозом

Авторы: Калинин Р.Е.¹, Сучков И.А.¹, Мжаванадзе Н.Д.¹, Журина О.Н.¹, Климентова Э.А.¹, Поваров В.О.¹
Учреждения:
1. Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова
Выпуск: Том 29, № 3 (2021)
Страницы: 389-396
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 25.08.2021
Статья одобрена: 11.09.2021
Статья опубликована: 06.10.2021
URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/79099
DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ79099
ID: 79099

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ
Доступ закрыт

Доступ предоставлен
Доступ закрыт

Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Изучить уровень и активность фактора фон Виллебранда (von Willebrand factor, vWF) у больных с периферическим атеросклерозом при выполнении эндоваскулярных или открытых операций на артериях нижних конечностей.

Материалы и методы: в исследование включено 115 пациентов с хронической ишемией нижних конечностей IIб – IV стадий заболевания по А.В. Покровскому-Фонтейну. 55 больным выполнены эндоваскулярные вмешательства на артериях нижних конечностей, 60 – открытые шунтирующие. Всем пациентам до и через 3 месяца после проведенного лечения выполнен забор периферической крови для оценки уровня – антигена (АГ) vWF и активности vWF. В течение года больные наблюдались каждые 3 мес. для оценки развития неблагоприятных исходов, включая прогрессирование заболевания, рестеноз, тромбоз зоны реконструкции, онкологическое заболевание, инфаркт миокарда (ИМ), потерю конечности, инсульт и летальные исходы.

Результаты: у пациентов группы эндоваскулярных операций максимальное значение АГ vWF выявлено при многоуровневом типе поражении - 1,25 мкг/мл (vs 0,2 мкг/мл, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72-3,21 мкг/мл, p = 0,019); в срок 3 мес. схожая тенденция сохранялась. В группе эндоваскулярных вмешательств АГ vWF был статистически значимо выше у больных с развившимся впоследствии ИМ (1,15 мкг/мл, 95% ДИ 1,05-1,18 мкг/мл) по сравнению с лицами без инфаркта (0,9 мкг/мл, 95% ДИ 0,78-1,01 мкг/мл, p = 0,015). Кроме того, АГ vWF в срок 3 мес. был повышен у лиц с летальным исходом в течение года, составив 1,06 мкг/мл (95% ДИ 0,96-1,18 мкг/мл, р=0,031). Активность vWF среди лиц, у которых в течение года после эндоваскулярного лечения развился ИМ, была в 4 раза выше по сравнению с лицами без ИМ (р = 0,022); схожая тенденция отмечалась и в отношении развития летальных исходов (р = 0,009). У больных группы открытых операций в срок 3 мес. максимально высокая активность vWF отмечалась при проксимальном характере поражения артериального русла в виде подвздошно-бедренной окклюзии (1200%, 95% ДИ 640-1200%) и IV стадии заболевания (770%, 95% ДИ 320-1200%, p < 0,05). ROC-анализ показал, что при активности vWF равной или выше 620% у пациентов группы эндоваскулярных операций прогнозировался летальный исход; чувствительность и специфичность метода составили 83,3% и 75,5%, соответственно.

Выводы: для пациентов с периферическим атеросклерозом характерны повышенные антиген и активность vWF с максимальными значениями при многоуровневом поражении артериального русла и критической ишемии. Повышенные антиген и активность vWF характеризовались развитием ИМ и летальных исходов в течение года наблюдения у больных после эндоваскулярных операций на артериях нижних конечностей.

Ключевые слова

фактор фон Виллебранда, vWF, периферический атеросклероз, тромбоз, инфаркт миокарда

Полный текст

Материалы и методы

В проспективное когортное исследование, одобренное Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России (регистрационный номер на портале clinicaltrials.gov NCT04391374), было включено 115 пациентов с хронической ишемией нижних конечностей IIб–IV стадий заболевания по А.В. Покровскому–Фонтейну вследствие периферического атеросклероза, которые были разделены на две группы в зависимости от проведенного инвазивного лечения.

В группу эндоваскулярных операций вошло 55 пациентов, средний возраст которых составил 63 (57–69) года. Пациентов мужского пола было 48 (87,3%). Девятнадцати (34,6%) пациентам было выполнено стентирование артерий нижних конечностей с использованием непокрытых нитиноловых эндопротезов, тридцати шести (65,5%) — чрескожная баллонная ангиопластика.

В группу открытых (шунтирующих) операций включено 60 пациентов, средний возраст которых составил 65 (60–67) лет. Больных мужского пола был 51 (85%) человек. 40 (66,6%) пациентам выполнено бедренно-подколенное шунтирование, 13 (21,7%) — бифуркационное аорто-бедренное шунтирование 5 (83,3%) — перекрестное бедренно-бедренное шунтирование, 2 (3,3%) — аорто-подколенное шунтирование.

Уровень поражения артериального русла, стадия заболевания и сопутствующая патология у пациентов представлены в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристики пациентов изучаемых групп (n = 115)

Параметры	Группа эндоваскулярных операций, n = 55	Группа открытых операций, n = 60
Уровень поражения
Бедренно-подколенная окклюзия, n (%)	34 (61,8)	32 (53,3)
Подвздошно-бедренная окклюзия, n (%)	14 (25,5)	9 (15,0)
Подколенно-берцовая окклюзия, n (%)	1 (1,8)	0
Многоуровневое поражение, n (%)	6 (10,9)	11 (18,3)
Синдром Лериша, n (%)	0	8 (13,3)
Стадия заболевания
IIб, n (%)	8 (14,6)	6 (10,0)
III, n (%)	33 (60,0)	39 (65,0)
IV, n (%)	14 (25,5)	15 (25,0)
Сопутствующая патология
Артериальная операция в анамнезе, n (%)	6 (10,9)	3 (5,0)
Постинфарктный кардиосклероз, n (%)	18 (32,7)	10 (16,7)
Ишемическая болезнь сердца, n (%)	27 (49,1)	17 (28,3)
Сахарный диабет 2 типа, n (%)	18 (32,7)	2 (3,3)
Гипертоническая болезнь, n (%)	37 (67,3)	44 (73,3)

При включении в исследование и через 3 мес. после проведенного инвазивного лечения всем пациентам выполнен забор периферической венозной крови для исследования уровня и активности vWF c использованием вакуумных пробирок S-Monovette (Sarstedt, Германия). Антиген (АГ) vWF в плазме крови определялся методом иммуноферментного анализа с использованием регентов Technozym vWF:Ag ELISA (Diapharma Group Inc., США) на автоматическом иммуноферментном анализаторе Lazurit (Dynex, США). Активность vWF определялась в плазме крови с использованием мануальной методики агглютинации тромбоцитов в присутствие VWF и антибиотика ристоцетина А с использованием реагента Von Willebrand Reagent (Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Германия).

Все больные получали оптимальную медикаментозную терапию согласно действовавшим клиническим рекомендациям [6]. В течение года с момента включения пациентов в исследование каждые три месяца оценивались неблагоприятные исходы, включая прогрессирование заболевания, развитие рестеноза и тромбоза зоны реконструкции, выявление новых случаев новообразований, острые инфаркт миокарда (ИМ), потерю конечности (ампутация), инсульт и летальные исходы.

Результаты их обсуждение

Исходы заболевания у пациентов групп эндоваскулярных и открытых операций в течение года наблюдения представлены в таблице 2.

Таблица 2. Неблагоприятные исходы в изучаемых группах (n = 115) в течение года наблюдения

Тип исхода	Группа эндоваскулярных операций, n = 55	Группа открытых операций, n = 60
Прогрессирование заболевания, n (%)	11 (20,0)	3 (5,9)
Рестеноз, n (%)	13 (23,6)	6 (11,8)
Тромбоз, n (%)	1 (1,8)	10 (19,6)
Онкологическое заболевание, n (%)	5 (9,1)	5 (9,8)
Инфаркт миокарда, n (%)	4 (7,3)	2 (3,9)
Ампутация, n (%)	1 (1,8)	5 (9,8)
Инсульт, n (%)	1 (1,8)	1 (2,0)
Летальные исходы, n (%)	6 (10,9)	2 (3,9)

В группе эндоваскулярных операций зарегистрировано 6 (10,9%) летальных исходов; причиной двух смертей стал ИМ, еще двух — злокачественное новообразование (точная локализация не установлена), достоверная причина двух оставшихся смертей неизвестна. В группе открытых операций зарегистрировано 2 (3,9%) летальных исходов; причиной одной из смертей стало злокачественное новообразование (точная локализация не установлена), причина второй неизвестна.

Значения АГ vWF в группах эндоваскулярных и открытых операций до и через 3 мес. после инвазивных вмешательств представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Антиген vWF до и после вмешательств в изучаемых группах (n = 115).

Антиген vWF был ниже у пациентов группы эндоваскулярного лечения по сравнению с лицами, которым потребовались шунтирующие операции и составил 0,90 (0,20; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,83–0,97) мкг/мл и 1,04 (0,22; 95% ДИ 0,98–1,12) мкг/мл, соответственно (р < 0,001).

У пациентов группы эндоваскулярных операций АГ vWF при включении в исследование статистически значимо различался между пациентами с бедренно-подколенной окклюзией (0,87 (0,20, 95% ДИ 0,78–0,95) мкг/мл) и многоуровневым поражением (1,25 (0,20, 95% ДИ 0,72–3,21) мкг/мл, p = 0,019), а также между больными с подвздошно-бедренной (0,9 (0,15, 95% ДИ 0,79–1,01) мкг/мл) и многоуровневым поражением (p = 0,021). В срок 3 мес. после вмешательств АГ vWF при многоуровневом поражении был выше, чем при изолированной подвздошно-бедренной окклюзии, составив 1,18 (95% ДИ 1,15–1,21) мкг/мл и 0,87 (95% ДИ 0,79–1,08) мкг/мл соответственно (р = 0,04), что свидетельствует о более тяжелой степени выраженности дисфункции эндотелия гемостатического профиля, характерной для распространенного атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей.

Антиген vWF в срок 3 мес. после эндоваскулярных вмешательств был статистически значимо выше у пациентов, у которых в течение года после вмешательства развился ИМ (1,15 (95% ДИ 1,05–1,175) мкг/мл) и по сравнению с лицами без ИМ (0,9 (95% ДИ 0,78–1,01) мкг/мл, p = 0,015). Кроме того, АГ vWF в сроки 3 мес. после эндоваскулярного лечения у пациентов, доступных к контакту через 1 год, был статистически значимо ниже по сравнению с пациентами, у которых развился летальный исход, и составил 0,90 (95% ДИ 0,78–1,08) мкг/мл и 1,06 (95% ДИ 0,96–1,18) мкг/мл соответственно (р = 0,031).

Проведение открытых операций характеризовалось статистически значимым снижением АГ vWF c 1,10 (95% ДИ 0,96–1,21) мкг/мл до 0,91 (95% ДИ 0,71–1,10) мкг/мл (р=0,005). Зависимости между АГ vWF и развитием неблагоприятных исходов в группе шунтирующих вмешательств выявлено не было.

Активность vWF у пациентов в группах эндоваскулярных и открытых операций до и через 3 мес. после вмешательств представлена на рисунке 2.

Рис. 2. Активность vWF до и после вмешательств в изучаемых группах (n = 115).

У пациентов группы эндоваскулярных операций активность vWF среди лиц, у которых в течение года развился ИМ, при включении в исследование существенно превышала активность vWF по сравнению с теми, у которых не развился ИМ, составив 1200 (95% ДИ 900–1200) % и 300 (95% ДИ 160–800) % соответственно (р = 0,022). Повышенная активность vWF отмечались среди лиц после эндоваскулярного лечения, у которых в течение года наблюдения развился летальные исходы: активность vWF при включении в исследование в случае развития летального исхода составила 1200 (95% ДИ 640–1200) % по сравнению с пациентами, доступными к контакту к окончанию года наблюдения — 300 (95% ДИ 160–600) % (р = 0,009).

У больных группы открытых операций активность vWF в срок 3 мес. была статистически значимо выше при подвздошно-бедренной окклюзии по сравнению с бедренно-подколенной и составила 1200 (95% ДИ 640–1200) % и 600 (95% ДИ 160–1200) % соответственно (р = 0,045). Несмотря на снижение активности vWF в срок 3 мес., она оставалась существенно выше по сравнению с нормальными показателями (70–150%, рис. 2). В срок 3 мес. после оперативного вмешательства активность vWF статистически значимо различалась среди пациентов с разными стадиями заболевания, составив 160 (95% ДИ 150–320) % при IIб стадии заболевания, 640 (95% ДИ 300–1200) % — при III стадии и 770 (95% ДИ 320–1200) % — при IV стадии (p<0,05).

Проведение ROC–анализа в обеих группах лечения для построения прогностических моделей зависимости АГ и активности vWF и развития неблагоприятных исходов позволило получить следующие данные: анализ зависимости активности vWF и летальных исходов в группе эндоваскулярных операций показал, что площадь под ROC-кривой составила 0,827 ± 0,064 с 95% ДИ 0,701–0,952 (рис. 3).

Рис. 3. ROC-кривая в прогностической модели зависимости активности vWF и развития летального исхода в группе эндоваскулярных операций.

Значимость модели — 0,01. Пороговое значение vWF в точке cut-off, определенное с помощью индекса Юдена, — 620%. Таким образом, при значении vWF, равном или выше точки cut-off (620%), прогнозируется летальный исход. Чувствительность и специфичность метода — 83,3 и 75,5%, соответственно.

Таким образом, нами было выявлено, что АГ и активность vWF повышены у пациентов с периферическим атеросклерозом. При этом, они были тем выше, чем более распространенным было поражение артериального русла и тяжелее степень ишемии конечностей. Кроме того, высокая активность vWF регистрировалась у больных, которым выполнялись эндоваскулярные операции и у которых, при этом, в течение последующего года развились острый ИМ и летальный исход.

Ряд опубликованных в последнее время работ также свидетельствует о важной роли vWF у больных с атеросклерозом. Так, Т. Nowakowski, et al. (2019) опубликовали результаты исследований, где описали повышение уровня vWF у пациентов с периферическим атеросклерозом, особенно у пациентов в группе рестеноза. Несмотря на то что ни наше исследование, ни предыдущие испытания не находили четкой ассоциации между vWF и рестенозом у пациентов с периферическим атеросклерозом, Т. Nowakowski, et al. не исключают, что повышенные уровни vWF отражают тяжесть эндотелиальной дисфункции и могут влиять на развитие рестеноза [7].

Полученные нами данные по связи повышенных АГ и активности vWF у пациентов с периферическим атеросклерозом, у которых в течение года развились ИМ и/или летальный исход, не противоречат мировым литературным данным, согласно которым vWF рассматривается в качестве важного прогностического маркера развития больших сердечно-сосудистых событий, что, согласно нашему исследованиям, справедливо и для пациентов с периферическим атеросклерозом [8]. Роль vWF как предиктора развития ИМ может быть объяснена его биологическими свойствами и эффектами: vWF способствует адгезии тромбоцитов к эндотелию и защите фактора коагуляции VIII от протеолиза протеином С, тем самым определяя тромбоцитарный и фибриновый компоненты тромбоза.

Таким образом, vWF отражает тяжесть течения периферического атеросклероза и играет важную роль в патогенезе ишемической болезни сердца, в частности, ИМ; vWF может стать потенциальной терапевтической мишенью, оказывающей влияние на тактику ведения пациентов с мультифокальным атеросклерозом [9–11].

Выводы

У пациентов с периферическим атеросклерозом повышены антиген и активность фактора фон Виллебранда, при этом степень их повышения соответствует распространенности поражения артериального русла и тяжести ишемии конечностей с максимальными величинами при многоуровневом поражении артерий нижних конечностей и IV стадии заболевания.
Повышенные антиген и активность фактора фон Виллебранда характеризовались развитием инфаркта миокарда и летальных исходов в течение года наблюдения у больных после эндоваскулярных операций на артериях нижних конечностей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Бюджет Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, исследовательский грант ESVS.

Вклад авторов: Калинин Р.Е., Сучков И.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование, Мжаванадзе Н.Д. — дизайн и концепция исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста, редактирование, перевод, Журина О.Н., Климентова Э.А. — сбор и обработка материала, Поваров В.О. — статистическая обработка, редактирование.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Об авторах

Роман Евгеньевич Калинин

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: kalinin-re@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0817-9573
SPIN-код: 5009-2318
Scopus Author ID: 24331764400
ResearcherId: М-1554-2016

lоктор медицинских наук, профессор, Ректор, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии