Комплексная нейропсихиатрическая и лабораторно-инструментальная диагностика в определении тактики терапевтического ведения пациентов со спинальной мышечной атрофией: региональный опыт

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛАТ — аланинаминотрансфераза

АСАТ — аспартатаминотрансфераза

БВМН — белок выживаемости мотонейронов (англ.: survival of motor neuron protein, SMN)

ЖНВЛП ― перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов

кМРТ — количественная магнитно-резонансная томография

КФК — креатинфосфокиназа

ЛДГ — лактатдегидрогеназа

МКБ-10 ― Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра

МРТ ― магнитно-резонансная томография

НФ — нейрофиламенты

РФ — Российская Федерация

СМА — спинальная мышечная атрофия

СМА 5q — спинальная мышечная атрофия, вызванная мутациями в гене SMN1 на длинном плече 5 хромосомы

УЗИ — ультразвуковое исследование

ЭНМГ — электронейромиография

6MWT — 6-Minute Walk Test (шестиминутный тест)

CHOP-INTEND — The Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (тест детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нервно-мышечных заболеваниях у новорождённых)

HFMSE — the Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (расширенная функциональная шкала Хаммерсмит для оценки моторных функций)

HINE — the Hammersmith infant neurological examination (шкала неврологического осмотра младенцев)

MFM — Motor Function Measure (шкала измерения моторной функции)

MLPA — Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (мультиплексная лигазная реакция c последующей амплификацией)

NGS — Next generation sequencing (секвенирование следующего поколения)

RULM — Revised Upper Limb Module (пересмотренный модуль оценки двигательных функций верхних конечностей)

the Wee-FIM — Functional Independence Measure for Children (шкала функциональной самостоятельности детей)

TIMP — the Test of Infant Motor Performance Screening Items (тест состояния моторики у младенцев)

WISC-V — Wechsler Intelligence Scale for Children (детская шкала Векслера)

ВВЕДЕНИЕ

Спинальные мышечные атрофии (СМА) ― это генетически гетерогенная группа наследственных заболеваний центральной нервной системы, вызванных дегенерацией и гибелью мотонейронов передних рогов спинного мозга и двигательных ядер черепно-мозговых нервов. Болезнь характеризуется потерей моторных навыков, постепенным развитием симметричных вялых параличей и атрофией поперечнополосатой мускулатуры, включая дыхательную, глоточную и сердечную [1]. СМА чаще поражает детей, чем взрослых, и является самой частой наследственной причиной смертельных исходов у младенцев [2].

Глобальная распространённость СМА составляет 8,5–10,3 на 100 тыс. новорождённых, частота носительства от 1 на 35 до 1 на 60 [3]. Распространённость СМА в Российской Федерации (РФ), в целом, соответствует глобальной ― 1 на 11 000, частота носительства около 1 на 47 [4]. Опубликованных научных данных о распространённости СМА в Самарской области нет.

Наиболее часто развивающаяся СМА, вызванная мутациями в гене SMN1 на длинном плече 5 хромосомы (СМА 5q), возникает из-за дефицита белка выживаемости мотонейронов (БВМН; англ.: survival of motor neuron protein, SMN) [5], который выполняет ряд функций, связанных с процессами эмбрионального нейрогенеза и созревания и транспорта матричных рибонуклеиновых кислот в аксональных областях нейронов. Существует также ген-дублёр SMN2, расположенный на том же участке чуть ближе к области центромеры. Он отличается от SMN1 одним нуклеотидом, который преобразует 7 экзон в энхансер сплайсинг, что приводит к снижению синтеза полноразмерного БВМН более чем в десять раз [6]. СМА также может возникать из-за нарушений во взаимодействии БВМН с полипептидами ядра и плазмы клетки [7]. Мутации, приводящие к СМА, наследуются в основном аутосомно-рецессивно, но часть из них имеет аутосомно-доминантный и X-сцепленный тип наследования [8]. При наиболее часто встречающейся причине СМА ― мутации гена SMN1 ― наличие даже большого количества копий гена SMN2 не гарантирует производства должного уровня БВМН, но именно оно способствует его выживанию и даёт возможность проведения специфичной генной терапии.

В зависимости от того, когда возникают регресс моторных навыков и парезы, выделяют пять клинических типов СМА 5q: от нулевого до четвёртого. По данным ряда исследований, СМА этих типов не сопровождается выраженными нейропсихиатрическими проявлениями болезни, в частности, когнитивными и аффективными нарушениями [9–11]. В то же время другие работы с подробным исследованием психических функций позволили выявить определенные особенности у пациентов со СМА, такие как, например, снижение зрительного и слухового внимания и исполнительных функций у пациентов со СМА I типа [12, 13]. Среди других изменений в психической сфере у пациентов со СМА отмечают субъективную усталость в рамках психастении, присутствие которой коррелирует с уровнем активности [14]. Исследование когнитивных функций у взрослых пациентов со СМА II и III типов выявило снижение интеллекта у пациентов со СМА III типа, а у пациентов II типа ― снижение показателей рабочей памяти и внимания по отношению к функции контроля [15]. Изучение пространственно-числовых ассоциаций у детей со СМА продемонстрировало отличия по сравнению со здоровыми детьми [16]. В большей части приведённых выше работ отмечен недостаток данных о вовлечении психической сферы при развитии СМА, при этом время исследования психических функций в данных работах было ограниченным. Кроме того, связь уровней биологических маркеров с нарушениями когнитивных функций при СМА недостаточно изучена, что, по нашему мнению, требует проведения дальнейших исследований когнитивных эндофенотипов СМА. Данные исследования помогут дифференцировать варианты течения заболевания и подходы к тактике ведения пациентов.

Для оценки двигательных нарушений у пациентов со СМА рекомендуют использовать различные шкалы в зависимости от возраста и индивидуального фенотипа (англ.: the Hammersmith infant neurological examination, HINE; the Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND; Motor Function Measure, MFM; the Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE; 6-Minute Walk Test, 6MWT; Revised Upper Limb Module, RULM). Ни одна из данных шкал пока не валидизирована в РФ [17]. Для оценки аффективных и когнитивных расстройств применяют детскую шкалу Векслера (англ.: Wechsler Intelligence Scale for Children, WISC-V) пятого пересмотра, тесты языкового интеллекта (англ.: Batterie d’Evaluation du Language; Test de vocabulaire actif e passif; North Syntax screening test), стандартные прогрессивные матрицы Равена (англ.: the Raven’s Coloured and Standard Progressive Matrices), детский тест Кауфмана (англ.: the Kaufman Assessment Battery for Children), шкалу функциональной самостоятельности (англ.: the Wee-FIM); оценка когнитивных функций также проводится при помощи тестов с подбором пар слов при использовании регистратора движений глаз [13].

Диагностика СМА, ввиду клинической гетерогенности болезни, в дополнение к клиническому методу требует проведения комплекса лабораторных и инструментальных исследований [18]. Наиболее достоверным методом лабораторной диагностики СМА остаётся молекулярно-генетическое тестирование на количество копий SMN1 и SMN2 при помощи мультиплексной лигазной реакции c последующей амплификацией (англ.: Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, MLPA) [19]. В литературе также описаны способы определения количества копий генов SMN1 и SMN2 при помощи технологий NGS (англ.: Next generation sequencing, секвенирование следующего поколения) в рамках исследовательской деятельности [20, 21].

В настоящее время не выявлено специфических биохимических маркеров, по которым можно судить как о наличии, так и о характере течения заболевания. По данным некоторых работ, для мониторинга прогрессирования заболевания и оценки эффективности лечения подходят такие неспецифические аналиты, как креатинфосфокиназа (КФК) и креатинин, участвующие в энергетическом обмене мышечных клеток [22, 23]. В качестве перспективного неспецифического маркера прогноза развития СМА рассматриваются нейрофиламенты (НФ, англ.: neurofilament, NF). При текущем нейродегенеративном процессе повышенные уровни НФ могут быть обнаружены как в крови, так и в цереброспинальной жидкости, однако их изменения показательны при прогнозировании течения заболевания и мониторинге эффективности лечения у детей, но не у взрослых пациентов со СМА [24]. Исследования по поиску биомаркеров СМА показывают, что существуют и другие аналиты, уровни которых коррелируют со степенью нарушения моторных функций [25, 26]. Таким образом, совокупные данные о плазменных биомаркерах СМА могут быть использованы для мониторинга прогноза активности заболевания и эффективности лечения.

Одним из наиболее чувствительных методов оценки нервно-мышечных функций является электронейромиография (ЭНМГ). Работы, выполненные при использовании ЭНМГ, говорят об изменениях электрофизиологических параметров при СМА, которые коррелируют с числом копий SMN2 и с типом СМА, а также соотносятся с возрастом пациента, с результатами проведения оценки моторных функций и реагируют на специфическую терапию [27, 28]. Диагностика СМА проводится в т.ч. при помощи таких визуализационных методик, как количественная магнитно-резонансная томография (кМРТ) и ультразвуковое исследование (УЗИ) мышц [29, 30]. В целом, визуализационные методы не считаются эффективными для мониторинга прогрессирования заболевания и оценки эффективности терапии [31].

Подтверждение диагноза СМА в наиболее часто встречающемся варианте, СМА 5q, является показанием к назначению пациенту специфического лечения [17]. В настоящее время в РФ зарегистрировано три разработанных препарата: нусинерсен, рисдиплам и онасемноген абепарвовек, и все, кроме последнего, входят в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [32]. Обеспечение этими препаратами детей до 18 лет финансируется в РФ фондом «Круг добра» (Указ Президента РФ от 05.01.2021 № 16 «О создании Фонда поддержки детей с тяжелыми жизнеугрожающими и хроническими заболеваниями, в т. ч. редкими (орфанными) заболеваниями, «Круг добра»); в настоящее время активно обсуждается необходимость в обеспечении указанными препаратами взрослых пациентов [33]. Эффект от терапии каждого из препаратов оценивают не ранее, чем через 4 месяца после её начала [34].

Патогенетическая терапия наиболее эффективна, если её начало происходит до развития клинических проявлений СМА [35]. Последствия дефицита ранней диагностики и длительных задержек в постановке диагноза СМА в РФ выражаются в том, что большая часть пациентов на момент начала терапии имеет значительный моторный дефицит, а также прочие нарушения, такие как дыхательная и сердечная недостаточность, скелетные деформации, нарушения питания и работы желудочно-кишечного тракта. Коррекция данных состояний требует участия специализированной врачебной междисциплинарной бригады, включающей невролога, пульмонолога, кардиолога, гастроэнтеролога, реаниматолога, ортопеда, реабилитолога, психотерапевта и педиатра [17]. Таким образом, актуальные сведения о биомаркерах СМА позволяют ориентироваться в вопросах своевременной диагностики, выбора подходов к лечению и мониторинга его эффективности для повышения качества и продолжительности жизни данной категории пациентов.

Цель ― определить особенности ведения пациентов со спинальными мышечными атрофиями с учётом нейропсихиатрических проявлений болезни, проанализировать основные проблемы и предложение мероприятий, направленных на повышение качества оказания медицинской помощи данной группе пациентов, с учетом опыта Самарской области.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В работе использованы данные архива Самарской областной клинической больницы им. В. Д. Середавина, обработано 132 истории болезни 77 детей и взрослых с датами выписки с января 2008 г. по февраль 2022 г. с диагнозами (шифр по МКБ-10): G12.0, G12.1, G12.8 и G12.9. Все данные публикуются в обезличенном виде, никаких дополнительных вмешательств, выходящих за рамки стандартных процедур ведения пациентов с СМА, не проводилось, подписание Информированного согласия не требовалось.

Из 132 историй болезни в анализируемую выборку вошли 112, в исследование не включены умершие пациенты (3 ребёнка, средний возраст ― 6,2 (9,1) года, с G12.0) и 16 пациентов с диагнозами, не относящимися к СМА (1 ребёнок, 13,1 года; 15 взрослых, средний возраст ― 51,1 (19,7) года).

Анализу подверглись описания клинических (данные общего и неврологического осмотров с акцентом на двигательные нарушения), лабораторных (лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа (КФК), креатинин), инструментальных (магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга, ЭНМГ) и нейропсихологических диагностических методов, тактика терапевтического ведения пациентов и их изменения в динамике с 2008 по 2022 гг.

Статистический анализ выполнен в программе SPSS-27, лицензия Самарского государственного медицинского университета, 2021 г. Применялись методы дескриптивной статистики. Данные описаны с помощью медианы и межквартильного размаха (указан в скобках), абсолютных значений и % (указаны в скобках).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В Самарской областной клинической больнице им. В. Д. Середавина на февраль 2022 г. было зарегистрировано 58 пациентов со СМА (средний возраст ― 38,4 (41,3) года), из них 32 (55,2%) человека ― лица женского пола), в т. ч. 21 ребёнок (средний возраст ― 12,3 (7,4) года, 14 (24,1%) человек ― девочки). Из 58 пациентов диагноз «Детская СМА, I тип, Верднига–Гоффмана» (G12.0) установлен 7 (12,0%) пациентам, все дети: 5 (8,6%) девочек и 2 (3,4%) мальчика. Старшему пациенту 14,3 года, младшему ― 4,8 года (средний возраст ― 7,7 (5,8) года). Диагноз G12.1, кодирующий СМА II, III и IV типов, прогрессирующий бульбарный паралич Фацио–Лонде, а также скапулоперонеальную форму, установлен 43 (74,1%) пациентам (средний возраст ― 37,3 (40,7) года), 14 (24%) детям, 9 (15,5%) из которых девочки, и 29 (50,0%) взрослым, 13 (22,4%) из которых женщины; СМА 5q молекулярно-генетически подтверждён 10 взрослым пациентам (17,2%, средний возраст ― 35,3 (19,0) года), 4 (6,9%) из которых женщины. Другие СМА и родственные синдромы под кодом G12.8 установлен 6 взрослым пациентам: 3 (5,2%) женщинам и 3 (5,2%) мужчинам, младшему пациенту 39,5 года, старшему ― 72,1 года. Диагноз G12.9 «СМА неуточненная» поставлен 2 взрослым женщинам 40 и 52 лет (табл. 1).

 

Таблица 1. Социально-демографические, клинические и лабораторно-инструментальные характеристики исследуемой выборки пациентов со СМА в зависимости от нозологической категории

Диагностические категории по МКБ-10		G12.0	G12.1		G12.8	G12.9	Всего
Возрастная группа Параметр		Дети	Дети	Взрослые	Взрослые	Взрослые	Дети	Взрослые
Размер выборки, n (%)
	Ж:	5 (8,6)	9 (15,5)	13 (22,4)	3 (5,2)	2 (3,4)	14 (24,1)	18 (31,0)
	М:	2 (3,4)	4 (6,9)	16 (27,6)	3 (5,2)	0	6 (10,4)	19 (32,8)
	Всего:	7 (12,1)	14 (24,1)	29 (50,0)	6 (10,4)	2 (3,4)	21 (36,2)	37 (63,8)
Возраст, медиана (межквартильный размах), лет
	Ж:	7,7 (4,2)	13,2 (7,8)	50,8 (19,7)	63,6 (16,3)	45,8 (6,2)	11,8 (7,7)	51,4 (22,9)
	М:	10,2 (3,7)	12,7 (8,7)	47,1 (30,0)	55,0 (8,9)	0	12,7 (8,0)	48,6 (28,5)
	Всего:	7,7 (5,8)	12,9 (8,3)	49,1 (24,8)	59,3 (15,5)	45,8 (6,2)	12,3 (7,4)	50,8 (24,1)
Распределение пациентов в зависимости от силы в проксимальных отделах верхних конечностей (в баллах), n (%)
0-0,5	Ж:	1 (1,7)	0	0	0	0	1 (1,7)	0
	М:	1 (1,7)	0	0	0	0	1 (1,7)	0
	Всего:	2 (3,4)	0	0	0	0	2 (3,4)	0
1-1,5	Ж:	3 (5,2)	0	0	0	0	3 (5,2)	0
	М:	1 (1,7)	0	1 (1,7)	0	0	1 (1,7)	1 (1,7)
	Всего:	4 (6,9)	0	1 (1,7)	0	0	4 (6,9)	1 (1,7)
2-2,5	Ж:	0	1 (1,7)	3 (5,2)	1 (1,7)	0	1 (1,7)	4 (6,9)
	М:	0	3 (5,2)	5 (31,2)	0)	0	3 (5,2)	5 (26,3)
	Всего:	0	4 (6,9)	8 (13,8)	1 (1,7)	0	4 (6,9)	9 (15,5)
3-3,5	Ж:	1 (1,7)	3 (5,2)	3 (5,2)	0	1 (1,7)	4 (6,9)	4 (6,9)
	М:	0	0	5 (31,2)	1 (1,7)	0 (0)	0	6 (10,3)
	Всего:	1 (1,7)	3 (5,2)	8 (13,8)	1 (1,7)	1 (1,7)	4 (6,9)	10 (17,2)
4-4,5	Ж:	0	4 (6,9)	4 (6,9)	1 (1,7)	1 (1,7)	4 (6,9)	6 (10,3)
	М:	0	2 (3,4)	3 (5,2)	0	0	2 (3,4)	3 (5,2)
	Всего:	0	6 (10,3)	7 (12,1)	1 (1,7)	1 (1,7)	6 (10,3)	9 (15,5)
5	Ж:	0	1 (1,7)	3 (5,2)	1 (1,7)	0	1 (1,7)	4 (6,9)
	М:	0	0	2 (3,4)	2 (3,4)	0	0	4 (6,9)
	Всего:	0	1 (1,7)	5 (17,2)	3 (50,0)	0	1 (1,7)	8 (13,8)
Распределение пациентов в зависимости от силы в дистальных отделах верхних конечностей (в баллах), n (%)
0-0,5	Ж:	1 (1,7)	0	0	0	0	1 (1,7%)	0
	М:	1 (1,7)	0	0	0	0	1 (1,7%)	0
	Всего:	2 (3,4)	0	0	0	0	2 (3,4%)	0
1-1,5	Ж:	0	0	0	0	0	0	0
	М:	0	0	0	0	0	0	0
	Всего:	0	0	0	0	0	0	0
2-2,5	Ж:	2 (3,4)	0	2 (3,4)	1 (1,7)	0	2 (3,4)	3 (5,2)
	М:	1 (1,7)	0	1 (1,7)	1 (1,7)	0	1 (14,3)	2 (3,4)
	Всего:	3 (5,2)	0	3 (5,2)	2 (3,4)	0	3 (5,2)	5 (8,6)
3-3,5	Ж:	0	3 (5,2)	2 (3,4)	0	1 (1,7)	3 (5,2)	3 (5,2)
	М:	0	4 (6,9)	6 (10,3)	1 (1,7)	0	4 (6,9)	7 (12,1)
	Всего:	0	7 (12,1)	8 (13,7)	1 (1,7)	1 (1,7)	7 (12,1)	10 (17,2)
4-4,5	Ж:	2 (3,4)	4 (6,9)	6 (10,3)	1 (1,7)	1 (1,7)	6 (10,3)	8 (13,8)
	М:	0	1 (1,7)	6 (10,3)	0	0	1 (1,7)	6 (10,3)
	Всего:	2 (3,4)	5 (8,6)	12 (20,7)	1 (1,7)	1 (1,7)	7 (12,1)	14 (24,1)
5	Ж:	0	2 (3,4)	3 (5,2)	1 (1,7)	0	2 (3,4)	4 (6,9)
	М:	0	0	3 (5,2)	1 (1,7)	0	0	4 (6,9)
	Всего:	0	2 (3,4)	6 (10,3)	2 (3,4)	0	2 (3,4)	8 (13,8)
Распределение пациентов в зависимости от силы в проксимальных отделах нижних конечностей (в баллах), n (%)
0-0,5	Ж:	2 (3,4)	0	1 (1,7)	1 (1,7)	0	2 (3,4)	2 (3,4)
	М:	2 (3,4)	0	1 (1,7)	0	0	2 (3,4)	1 (1,7)
	Всего:	4 (6,9)	0	2 (3,4)	1 (1,7)	0	4 (6,9)	3 (5,2)
1-1,5	Ж:	2 (3,4)	1 (1,7)	2 (3,4)	1 (1,7)	0	3 (5,2)	3 (5,2)
	М:	0	2 (3,4)	0	0	0	2 (3,4)	0
	Всего:	2 (3,4)	3 (5,2)	2 (3,4)	1 (1,7)	0	5 (8,6)	3 (5,2)
2-2,5	Ж:	1 (1,7)	3 (5,2)	5 (8,6)	0	0	4 (6,9)	5 (27,8)
	М:	0	1 (1,7)	7 (12,1)	0	0	1 (1,7)	7 (12,1)
	Всего:	1 (1,7)	4 (6,9)	12 (20,7)	0	0	5 (8,6)	12 (20,7)
3-3,5	Ж:	0	2 (3,4)	3 (5,2)	0	1 (1,7)	2 (3,4)	4 (6,9)
	М:	0	2 (3,4)	6 (10,3)	0	0	2 (3,4)	6 (10,3)
	Всего:	0	4 (6,9)	9 (15,5)	0	1 (1,7)	4 (6,9)	10 (17,2)
4-4,5	Ж:	0	3 (5,2)	0	0	1 (1,7)	3 (5,2)	1 (1,7%)
	М:	0	0	2 (3,4)	1 (1,7)	0	0	3 (5,2)
	Всего:	0	3 (5,2)	2 (3,4)	1 (1,7)	1 (1,7)	3 (5,2)	4 (6,9)
5	Ж:	0	0	2 (3,4)	1 (1,7)	0	0	3 (5,2)
	М:	0	0	0	2 (3,4)	0	0	2 (3,4)
	Всего:	0	0	2 (3,4)	3 (5,2)	0	0	5 (8,6)
Распределение пациентов в зависимости от силы в дистальных отделах нижних конечностей (в баллах), n (%)
0-0,5	Ж:	1 (1,7)	0	0	0	0	1 (1,7)	0
	М:	1 (1,7)	0	0	0	0	1 (1,7)	0
	Всего:	2 (3,4)	0	0	0	0	2 (3,4)	0
1-1,5	Ж:	1 (1,7)	0	1 (1,7)	0	0	1 (1,7)	1 (1,7)
	М:	1 (1,7)	0	0	0	0	1 (1,7)	0
	Всего:	2 (3,4)	0	1 (1,7)	0	0	2 (3,4)	1 (1,7)
2-2,5	Ж:	1 (1,7)	2 (3,4)	1 (1,7)	2 (3,4)	1 (1,7)	3 (5,2)	4 (6,9)
	М:	0	2 (3,4)	2 (3,4)	0	0	2 (28,6)	2 (3,4)
	Всего:	1 (1,7)	4 (28,6)	3 (5,2)	2 (3,4)	1 (1,7)	5 (8,6)	6 (10,3)
3-3,5	Ж:	2 (3,4)	2 (3,4)	5 (8,6)	1 (1,7)	0	4 (6,9)	6 (10,3)
	М:	0	2 (3,4)	6 (10,3)	1 (1,7)	0	2 (3,4)	7 (12,1)
	Всего:	2 (3,4)	4 (6,9)	11 (19,0)	2 (3,4)	0	6 (10,3)	13 (22,4)
4-4,5	Ж:	0	2 (3,4)	3 (5,2)	0	0	2 (3,4)	3 (5,2)
	М:	0	1 (1,7)	3 (5,2)	1 (1,7)	0	1 (1,7)	4 (6,9)
	Всего:	0	3 (5,2)	6 (10,3)	1 (1,7)	0	3 (5,2)	7 (12,1)
5	Ж:	0	3 (5,2)	3 (5,2)	0	1 (1,7)	3 (5,2)	4 (6,9)
	М:	0	0	5 (8,6)	1 (1,7)	0	0	6 (10,3)
	Всего:	0	3 (5,2)	8 (13,8)	1 (1,7)	1 (1,7)	3 (5,2)	10 (17,2)
Количество пациентов с бульбарным синдром, n (%)
	Ж:	1 (1,7%)	0	0	0	0	1 (1,7)	0
	М:	1 (1,7%)	0	2 (3,4)	0	0	1 (1,7)	2 (3,4)
	Всего:	2 (3,4%)	0	2 (3,4)	0	0	2 (3,4)	2 (3,4)
Лабораторно-инструментальные показатели
Креатинин, медиана (межквартильный размах), мкмоль/л
	Ж:	41,4 (54,0)	25,9 (5,4)	74,1 (15,1)	65,4 (7,6)	66,9 (6,5)	33,4 (18,6)	73,1 (14,6)
	М:	28,9 (12,5)	31,4 (22,6)	57,9 (6,1)	50,6 (5,3)		28,9 (30,0)	57,4 (7,4)
	Всего:	41,4 (8,0)	25,9 (15,9)	61 (18,9)	56,9 (8,3)	66,9 (6,5)	33,4 (18,5)	60,4 (17,5)
Креатинфосфокиназа, медиана (межквартильный размах), Ед/л
	Ж:	168,0 (48,4)	190,0 (129,9)	222,5 (157,7)	345,3 (224,4)	224,0 (94,9)	168,0 (138,7)	222,5 (189,7)
	М:	36,4 (13,5)	972,0 (3341,5)	303,6 (453,5)	144,4 (5,0)		206,0 (1236,2)	264,6 (390,7)
	Всего:	106,1 (118,1)	248,4 (201,7)	265,6 (349,3)	144,4 (119,8)	224,0 (94,9)	168,0 (188,2)	245,0 (236,9)
Лактатдегидрогеназа, медиана (межквартильный размах), Ед/л
	Ж:	267,5 (22,5)	287,0 (56,2)	211,0 (39,4)	299,7 (10,8)	195,5 (18,5)	275,0 (44,4)	214,0 (70,4)
	М:	86,2 (9,2)	684,1 (421,0)	204,0 (26,9)	206,7 (4,2)	-	534,0 (588,7)	204,0 (15,3)
	Всего:	263,0 (172,1)	305,7 (259,0)	206,5 (37,7)	250,0 (85,5)	195,5 (18,5)	287,0 (72,9)	210,0 (37,4)

Примечания: Ж ― женщины; М ― мужчины, МКБ-10 ― Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра

 

Все пациенты на момент исследования были стабильны, в удовлетворительном состоянии, дышали без использования инвазивной вентиляции легких. Данные о моторных нарушениях во всех исследованных историях болезни представлены результатами неврологического осмотра; моторные нарушения варьируют от лёгкого проксимального нижнего парапареза (n = 13; 22,4%) до выраженного тетрапареза (n = 7; 12,0%) (табл. 1). Исследование психического статуса в основном ограничивалось оценкой состояния сознания и продуктивности контакта с помощью клинико-психопатологического метода, без использования нейропсихологических методов. Все пациенты были контактны, понимали и точно выполняли инструкции в силу моторных возможностей. У части пациентов детского возраста отмечалась эмоциональная лабильность (n=6; 10,3%), утомляемость (n=10; 17,2%), плаксивость (n = 3; 5,2%).

Лабораторные исследования включали общий анализ мочи, общий анализ крови с развернутой формулой, биохимический анализа крови на креатинин, КФК, глюкозу, аланинаминотрансферазу (АЛАТ), аспартатаминотрансферазу (АСАТ) и ЛДГ (табл. 1). Пациентам проводились инструментальные исследования в виде накожной или игольчатой ЭНМГ с мышц конечностей, у всех пациентов были выявлены специфические для СМА электромиографические изменения, оцененные физиологами. В рамках диагностического поиска и дифференциальной диагностики пациентам выполнялась МРТ спинного и головного мозга; ни у одного пациента не было визуализировано патологических изменений исследованных органов. Ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) мышц не проводились.

Подтверждение диагноза происходило при участии комиссии, включающей врача-генетика Самарского Медико-генетического центра, и на основании проведения молекулярно-генетического исследования лабораториями Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова.

Терапия пациентов со СМА до 2021 г. строилась на симптоматической коррекции возникших нарушений, а также на метаболической и нейропротективной терапии. В отделении детей с поражением центральной нервной системы и психики Самарской областной клинической больницы имени В. Д. Середавина пациентам назначались препараты L-карнитина, пирацетам, глицин, тиамин и цианокобаламин в стандартных дозировках, для коррекции дыхательных нарушений проводились ингаляции с бронходилататорами. Пациенты получали физиотерапию в виде магнитно-лазерной и переменной магнитной терапии. Во взрослых неврологических отделениях пациенты получали нейропротекторную и ноотропную терапию.

С марта 2021 г. на базе детского нейрохирургического отделения Самарской областной клинической больницы им. В. Д. Середавина пациентам со СМА проводится введение нусинерсена, препарат вводится интратекально под эндотрахеальным наркозом с использованием севофлурана (средняя доза ― 9,45 (0,98) мг). На февраль 2022 г. нусинерсен получают 8 детей со СМА (13,8% от общего количества пациентов; средний возраст ― 7,3 (8,8) года), из них 5 девочек, 8 детей получают рисдиплам (13,8%; 9,5 (6,9) года), из них 6 девочек; родители еще 3-х пациентов (5,2%; средний возраст ― 7,5 (2,4) года) отказались от введения препаратов. Из 10 взрослых пациентов с подтверждённой СМА 5q (17,2%; средний возраст ― 35,3 (19,0) года) 1 пациент (мужчина 36 лет со СМА III типа) получает нусинерсен, 3 (5,2%) взрослых на момент проведения исследования добивались права получать препараты в судебном порядке.

ОБСУЖДЕНИЕ

В Самарской области с населением 3,15 млн человек на 2021 год проживает 58 пациентов со СМА. Таким образом, частота распространённости СМА в Самарской области, на основании данных архива главного регионального учреждения, 1,84 случая на 100 тыс. населения, что примерно в 5 раз ниже среднего значения по РФ и по миру [3]. Это может свидетельствовать о недостатках диагностики СМА в регионе. По данным архива Самарской областной клинической больницы, из 10 человек со СМА I типа (G12.0) в Самарской области с 2008 по 2022 гг. умерло 3 пациента, таким образом, летальность СМА I типа равна 30%.

В целом, в Самарской области проводятся все необходимые лабораторные исследования для установления диагноза пациенту, имеющему клинические проявления болезни, однако в регионе присутствует дефицит доклинической диагностики СМА и использования лабораторных инструментов для прогнозирования течения заболевания [23, 24].

Результаты, полученные при исследовании уровней креатинина и КФК, в целом, подтверждают результаты приведённых выше работ, а именно тенденции лиц с наиболее лёгким течением заболевания демонстрировать более высокие уровни креатинина и КФК [22, 23], однако для оценки статистической значимости различий между группами с разной степенью тяжести болезни требуется анализ данных расширенной выборки пациентов, что планируется сделать в дальнейших исследованиях. Молекулярно-генетическая диагностика СМА, необходимая для подтверждения диагноза, в Самарской области проводится с помощью забора биологических образцов пациентов и отправки их в лаборатории Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова для исследования по программе диагностики СМА; отсутствие необходимых инструментов проведения молекулярно-генетической диагностики в регионе замедляет подтверждение диагноза СМА и создает препятствия для внедрения ранней диагностики.

Распределение клинических форм СМА в регионе, в целом, соответствует таковому в мире; особенностей клинических проявлений у самарских пациентов также не отмечается [1, 3]. Исследование когнитивных и аффективных нарушений у пациентов со СМА проводились без использования специализированных тестов. Это ограничивает возможность их оценки и может негативно влиять на качество жизни пациентов и на результаты их реабилитации [10, 12, 13].

С 2021 г. терапия пациентов со СМА в Самарской области проводится с применением патогенетических препаратов, обеспечение которыми финансируется из фонда «Круг добра». В настоящий момент лечение несовершеннолетних пациентов со СМА в регионе соответствует международным стандартам [17], однако отсутствие валидизации шкал CHOP-INTEND, MFM, HFMSE и RULM в России ограничивает их применение и усложняет оценку эффективности лечения. Лечение взрослых пациентов со СМА не соответствует международным стандартам, поскольку большинство из них не получает необходимую терапию.

Ограничения исследования. В исследование включены материалы архива главного областного учреждения ― Самарской областной клинической больницы им. В. Д. Середавина, что исключает возможность учёта данных всех пациентов со СМА, проживающих в Самарской области и не проходивших диагностику и лечение на базе Самарской областной клинической больницы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенный анализ выявил недостатки диагностики спинальной мышечной атрофии в регионе, а именно дефицит ранней диагностики (все диагнозы поставлены пациентам с выраженной клинической симптоматикой), дефицит оценки нейропсихиатрических (аффективных, когнитивных) нарушений, отсутствие мониторинга эффективности и оценки качества проводимого лечения (отсутствие валидизированных шкал оценки моторных навыков), а также низкую доступность медикаментозной терапии для взрослых пациентов, что, в свою очередь и на взгляд авторов, требует:

- внедрения неонатального скрининга на спинальную мышечную атрофию и реформирования работы регионального медико-генетического центра с обеспечением возможности проведения молекулярно-генетических исследований и ранней диагностики спинальной мышечной атрофии;

- исследования и регистрации аффективных и когнитивных нарушений и их динамики в ходе терапии с опорой на диагностические рекомендации зарубежных специалистов с целью персонализации тактики их терапевтического ведения для повышения качества и продолжительности жизни пациентов со спинальной мышечной атрофией.

Кроме того, важно учитывать следующее:

1. Для оценки динамики моторных нарушений у пациентов со спинальной мышечной атрофией недостаточно проведения неврологического осмотра; корректные данные об эффективности проводимой терапии возможно получить с применением специализированных шкал оценки моторных навыков пациентов со спинальной мышечной атрофией, что требует их валидизации в России.
2. С 2021 г. дети со спинальной мышечной атрофией в регионе начали получать препараты патогенетической терапии, а создание Фонда «Круг добра» в начале 2021 г. повлияло на лечебную тактику в отношении пациентов со спинальной мышечной атрофией и дало им возможность получать дорогостоящее патогенетическое лечение с учётом рекомендации мирового профессионального сообщества, не выезжая за пределы своего региона. Тем не менее взрослые пациенты со спинальной мышечной атрофией в основном не получают лечения, и авторы считают необходимым обеспечить доступность патогенетической терапии спинальной мышечной атрофии для взрослых пациентов путём принятия клинических рекомендаций по спинальной мышечной атрофии-5q для взрослых с учётом имеющегося международного опыта.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Работа проводилась в рамках проекта «Банк инновационных нейропсихиатрических исследований: Приоритет-2030» (грант Приоритет 2030, Самарский государственный медицинский университет).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Гайдук А. Я. ― концепция и дизайн исследования, обработка материала, написание текста; Черникова В. В. — сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста; Власов Я. В. — дизайн исследования и редактирование; Смирнова Д. А., Камминг П. — концепция и редактирование. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. The work was carried out within the framework of the project «Bank of Innovative Neuropsychiatric Research: Priority 2030» (Grant Priority 2030, Samara State Medical University).

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests.

Contribution of the authors: A. Ya. Gayduk — research concept and design, processing of the material, text writing; V. V. Chernikova — collection and processing of material, statistical processing, writing the text; Ya. V. Vlasov — research design and editing; D. A. Smirnova, P. Cumming — conception and editing. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Арсений Янович Гайдук

Международный научно-образовательный центр нейропсихиатрии; Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: a.j.gayduk@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4015-3162
SPIN-код: 6119-6992
Россия, Самара; Москва

Пол Камминг

Университет Берна

Email: paul.k.cumming@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0257-9621
Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=7004304659
ResearcherId: https://www.researchgate.net/profile/Paul-Cumming-2

профессор

Швейцария, Берн

Виктория Валериевна Черникова

Самарский государственный медицинский университет

Email: v.v.chernikova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2147-9212

ассистент кафедры неврологии и нейрохирургии

Россия, Самара

Ян Владимирович Власов

Самарский государственный медицинский университет

Email: sams99@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-9471-9088
SPIN-код: 1494-6296

д.м.н., профессор

Россия, Самара

Дарья Александровна Смирнова

Международный научно-образовательный центр нейропсихиатрии; Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В. М. Бехтерева

Email: daria.smirnova.md.phd@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9591-4918
SPIN-код: 8248-0194
Scopus Author ID: https://www.scopus.com/authid/detail.uri?authorId=55086067800

к.м.н.

Россия, Самара; Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы