Этиологическая структура и антибактериальная терапия гнойных менингитов у неврологических пациентов

Полный текст

Гнойные менингиты/ менингоэнцефалиты (МЭ) полиэтиологичны и могут быть обусловлены большим количеством патогенных и условно-патогенных бактерий [1]. Этиология во многом определяется географической зоной, уровнем экономического развития, социально-гигиени-ческими условиями жизни, труда и быта различных возрастных групп населения, напряженностью эпидемиологической ситуации в отношении основных возбудителей, организацией вакцинопрофилактики [1-3]. Достаточно высокая распространенность, сохраняющаяся высокая летальность (10,0-25,0%), тяжелые осложнения, такие как гидроцефалия, снижение слуха, очаговые дефициты, когнитивные нарушения (эти осложнения в совокупности – до 41,0-50,0%), сохраняют актуальность данной патологии и в наши дни [3-5].

Этиологической причиной подавляющего большинства первичных МЭ являются три основных возбудителя: N. meningitidis, S. pneumoniae и H. influenzae [6, 7]. Однако, удельный вклад каждого из них в развитие патологического процесса различается в разных регионах мира [5]. Как известно, пневмококковый и гемофильный МЭ характеризуются более тяжелым течением, высокими показателями летальности (до 70,0%), более частым развитием серьезных поздних осложнений [7-9].

Важно отметить, что до настоящего времени сведения о распространенности менингитов в мире носят обрывочный характер [8]. В нашей стране, как и в Российской Федерации, официально регистрируются только менингококковая инфекция. Сведения о менингите другой этиологии не имеют официального статуса и форм, а изучаются только в рамках проведения специально организованных научных исследований [10].

Пациенты с клинической картиной менингита обычно госпитализируются в инфекционную больницу, однако часто они направляются в неврологический стационар или в отделения реанимации и интенсивной терапии многопрофильных больниц в связи с трудностями своевременной постановки диагноза, а также тяжестью состояния. В результате, масштабы распространения менингита в стране неизвестны, недостаточно изучены эпидемиологические особенности, нет активной системы микробиологического подтверждения возбудителей [8].

Другой важной проблемой, на наш взгляд, является своевременность диагностики менингитов [3, 8]. По мнению профессора Ю.Я. Венгерова с соавт. (2014), в стационаре исход болезни в значительной степени зависит именно от быстроты диагностики менингита и верификации его возбудителя [10]. Установление этиологии в ранние сроки заболевания определяет выбор рациональной терапии и организацию адекватных противоэпидемических мероприятий в окружении больного [11].

В Республике Беларусь мониторинг резистентности возбудителей МЭ чаще всего проводится локально при наличии микробиологических лабораторий в учреждениях здравоохранения. Анализа же на региональном и республиканском уровнях практически нет, за исключением сведений о N. meningitidis. Бóльшая часть отечественных рекомендаций по лечению МЭ основана на данных зарубежных исследований, в первую очередь результатов мониторинга резистентности в Российской Федерации [7, 11].

Таким образом, для разработки эффективных методов этиотропной терапии МЭ и сдерживания роста антибиотикорезистентности представляется актуальным проведение мониторинга возбудителей и определения резистентности основных патогенов МЭ.

Цель – изучить этиологическую структуру и антибиотикорезистентность возбудителей гнойных менингитов у пациентов, госпитализированных в неврологический стационар, оптимизировать схемы этиотропной терапии.

Материалы и методы

Клиническая характеристика пациентов

В УЗ Витебская областная клиническая больница с 2010 по сентябрь 2018 г. находились 54 пациента с диагнозом «Воспалительное поражение оболочек головного мозга – менингит» (G00 по Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра, МКБ 10). Из них 28 (51,85%) мужчин, 21 пациент был госпитализирован в неврологическое отделение, 33 – из-за тяжести состояния в отделение реанимации и интенсивной терапии. Возраст пациентов варьировал от 4 месяцев до 79 лет, медиана – 47 [33, 5; 58] лет; 43 (79,63%) пациента были трудоспособного возраста. Участие в исследовании было добровольным, протокол исследования одобрен Этическим комитетом УО Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет.

Всем пациентам при поступлении и в динамике выполнялась нейровизуализация (компьютерная и магнитно-резонансная томографии головного мозга) для исключения внутричерепных объемных процессов.

У всех (n=54) пациентов были выявлены клинические признаки воспалительных изменений оболочек головного мозга, которые характеризовались лихорадочно-инток-сикационным и менингеальным синдромами, а также характерными изменениями в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).

Присоединение общемозгового синдрома (нарушения сознания и психики, генерализованные судороги), очаговой неврологической симптоматики (парезы черепных нервов, конечностей, тазовые и координационные нарушения, патологические рефлексы и др.) указывало на распространении воспалительного процесса на вещество головного мозга.

Методы исследования ЦСЖ

ЦСЖ забиралась при выполнении диагностических спинномозговых пункций в положении лежа на правом боку под местной анестезией. Лабораторное исследование включало макро- и микроскопическое, биохимическое, бактериологическое исследования. Для дифференциальной диагностики воспалительного процесса в ликворе определяли D-лактат (тест-система «D-Лактам», ООО Сивитал, Республика Беларусь), который является маркером бактериальной этиологии воспалительного процесса [12].

Методы выделения и идентификации микроорганизмов

Анализ ликвора на микрофлору проводили в Республиканском научно-практическом центре «Инфекция в хирургии» и бактериологической лаборатории ГУЗ ВОКБ (г. Витебск). Идентификация микроорганизмов выполнялась с помощью тест-систем (ID 32 E, rapid ID 32 STREP, ID 32 STAPH, ID 32 GN) на автоматическом микробиологическом анализаторе «АТВ Expression» (Bio Merieux, Франция). Также применяли ко

Методы изучения резистентности микроорганизмов

Комбинированный тест BD Directigen Meningitis Combo Test (Becton Dickinson, USA) на основе латекс-агглютинации для прямого количественного определения антигенов к H. influenzae типа b, S. pneumoniae, N. meningitidis групп A, B, C, Y или W135 и E. coli K1. Полученные результаты интерпретировали согласно рекомендациям EUCAST (2013) [13].

При определении резистентности к антибактериальным препаратам выделенных штаммов микроорганизмов использовали стрипы ATB (ATB STAPH 5 – для стафилококков, АTB STREP 5 – для стрептококков, ATB ENTEROC 5 – для энтерококков, ATB G-5 – для энтеробактерий, АTB PSE 5 – для псевдомонад и других неферментирующих грамотрицательных бактерий), предназначенные для полуколичественного определения чувствительности в полужидкой среде на автоматическом микробиологическом анализаторе «АТВ Expression» (Bio Merieux, Франция).

Статистический анализ результатов исследования

Статистическая обработка результатов исследования проведена с помощью пакета прикладных программ SPSS 12.0 (лицензия 11906017), STATISTICA 10.0 (Stat Soft Inc., США) (лицензия STAФ999K347 156W). Нормальность распределения признаков определяли при визуальном анализе гистограммы, оценивались критерии Колмагорова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Данные обрабатывали с помощью непараметрических методов исследования с расчетом частоты признака, 95,0% доверительного интервала (95,0% ДИ), медианы, верхнего и нижнего квартилей (Me [LQ; UQ]). Сравнение частоты бинарного признака в 2-х несвязанных (независимых) группах (анализ таблиц 2×2) проводили по критерию χ², по точному двустороннему критерию Фишера, Манна-Уитни. Нулевая гипотеза отвергалась, различия показателей считались статистически значимыми при р<0,05. Частота признаков представлена в абсолютных и относительных (%) величинах.

Результаты и их обсуждение

Всем пациентам (n=54) при поступлении выполнялась нейровизуализация и спинномозговая пункция для верификации диагноза. У 3-х пациентов (5,56%) была выявлена субдуральная эмпиема, у 2-х (3,70%) – абсцесс головного мозга. Пациентам были выполнены санирующие операции на удаление очаговых гнойных интракраниальных образований. В дальнейшем они продолжали консервативное лечение воспалительного процесса под контролем реаниматологов, неврологов и нейрохирургов.

Лабораторный анализ ЦСЖ представлен в таблице 1. Определение плейоцитоза (и его дифференциация), уровней белка, глюкозы позволяют в большинстве случаев определить генез менингита. На основании перечисленных критериев, у 45 пациентов (83,33%, 95,0% ДИ 73,07-93,60%) были выявлены признаки гнойного МЭ (нейтрофильный цитоз, повышенный уровень белка, сниженный уровень глюкозы), у 9 пациентов (16,67%, 95,0% ДИ 6,40-26,93%) – серозного (p<0,001).

 

Таблица 1. Лабораторный анализ ЦСЖ в анализируемой выборке пациентов с МЭ

Показатели	Норма	Гнойный МЭ	Серозный МЭ
N	-	45	9
Лейкоциты, в 1 мкл., в т.ч.: нейтрофилы, % лимфоциты, %	1-4 - -	1740 [1171; 2900]* 89 [60; 95] 11 [5; 25]	214 [128; 301] 40 [30; 48] 60 [52; 70]
Общий белок, г/л	0,22-0,33	2,47 [1, 05; 3, 66]*	0,48 [0, 37; 0, 57]
Глюкоза, ммоль/л	2,8-3,9	2,25 [1, 4; 3, 4]	3,6 [3, 3; 4, 6]

Примечания: данные представлены в виде Me [LQ; UQ],* – статистически значимые различия с группой серозного МЭ, р<0,05

 

По мнению профессора Венгерова Ю.Я. и соавт. при использовании рутинных методов диагностики наибольшие диагностические трудности представляют пациенты с 2-3-значным нейтрофильным или смешанным плеоцитозом ЦСЖ. В этой группе могут быть пациенты с вторичным бактериальными МЭ при сепсисе, абсцесс-сах мозга, первичными бактериальными гнойными МЭ в ранние сроки болезни или пациенты, которым проводилась антибактериальная терапия, пациенты с туберкулезным менингитом, вирусными нейроинфекциями в ранние сроки, субарахноидальными кровоизлияниями [10, 17]. Поэтому для уточнения природы менингита ЦСЖ дополнительно исследуют на прокальцитонин, лактат, С-реактивный белок, уровни D-димера фибрина и др. [8, 14, 16].

Для дифференциальной диагностики серозного и гнойного характера менингита параллельно с бактериологическим посевом мы исследовали ЦСЖ на D-лактат, который продуцируется только микроорганизмами [12].

На бактериологический анализ ЦСЖ была взята у 48 (88,89%, 95,0% ДИ 80,23-97,55%) пациентов, 6 пациентам посев ликвора на микрофлору не выполнялся.

При анализе ЦСЖ на D-лактат из 48 пациентов у 6 (12,5%) уровень D-лактата в ликворе составил 0,17 [0, 12; 0, 20] ммоль/л, что указывало на серозный характер МЭ и не требовало назначения антибактериальных препаратов. У оставшихся 42 пациентов уровень D-лактата оказался 0,39 [0, 31; 2, 20] ммоль/л и соответствовал бактериальной природе МЭ (p<0,05). Этим пациентам были назначены антибактериальные препараты.

Высеваемость микроорганизмов из ЦСЖ составила 26 случаев из 42 выполненных бактериологических анализов, т.е. 61,90% (95,0% ДИ 46,59-77,22%). Микрофлора во всех случаях (n=26) выделялась в виде монокультуры. У 16 человек ликвор оказался стерильным, однако D-лактат был на уровне 0,43 [0, 40; 0, 47] ммоль/л.

Из 26 выделенных возбудителей было идентифицировано 23 штамма (88,46%, 95,0% ДИ 75,30-100%) грамположительных микроорганизмов и 3 штамма (11,54%, 95,0% ДИ 1,62-24,70%) – грамотрицательных (p<0,001).

Из 23 выделенных грамположительных возбудителей 9 штаммов (34,62%, 95,0% ДИ 15,02-54,21%) – стафилококки, 2 (7,69%, 95,0% ДИ 0-18,67%) – энтерококки (Е. faecalis и Е. faecium), и 12 (46,15%, 95,0% ДИ 25,62-66,69%) – стрептококки. Семейство Streptococcaceae было представлено 9 штаммами Str. pneumoniae (34,62%, 95,0% ДИ 15,02-54,21%), 2 штаммами (7,69%, 95,0% ДИ 0-18,67%) – Str. agalactiae и 1 штаммом (3,85%) – Str. hemoliticus. Род Staphylococcus включал 7 штаммов (26,92%, 95,0% ДИ 8,65-45,19%) S. aureus и 2 штамма (7,69%, 95,0% ДИ 0-18,67%) S. epidermidis, который относится к коагулазонегативным стафилококкам (CoNS). Все (n=3) представители грамотрицательных возбудителей принадлежали к семейству Enterobacteriaceae, из которых 2 микроорганизма (7,69%, 95,0% ДИ 0-18,67%) были идентифицированы как E. сoli (3,85%) и 1 – K. pneumoniae (3,85%) (рис. 1).

 

Рис. 1. Видовой состав возбудителей гнойного менингита / МЭ у пациентов неврологического стационара УЗ Витебская областная клиническая больница в 2010-2018 гг.

 

Мы также изучили и проанализировали резистентность основных возбудителей МЭ к антибактериальной терапии. Штаммы Str. pneumoniae (n=9) оказались в 100,0% случаев чувствительны к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам: амоксициллину, амоксициллину/ клавуланату, цефотаксиму, цефтриаксону, цефепиму, ципрофлоксацину, левофлоксацину, хлорамфениколу, рифампицину и ванкомицину. Шесть штаммов S. aureus (85,71%) продемонстрировали 100,0% чувствительность к оксациллину, ванкомицину, линезолиду, гентамицину, амикацину, ципрофлоксацину, левофлоксацину, цефотаксиму, цефтриаксону, цефепиму, хлорамфениколу и тейкопланину. Однако, 1 штамм (14,29%) S. aureus оказался оксациллин-резистентным (Мethicillin resistant Staphylococcus aureus, MRSA), продемонстрировав также резистентность к амикацину, ципрофлоксацину, меропенему и цефепиму. Тем не менее, он оказался чувствительным к ванкомицину и линезолиду. Необходимо отметить, что данный штамм был выделен от пациента, который неоднократно проходил стационарное лечение по поводу осложненного сахарного диабета 2 типа и был госпитализирован в тяжелом септическом состоянии.

Все грамотрицательные штаммы (n=3), принадлежащие к семейству Enterobacteria-ceae, оказались в 100,0% чувствительны ко всем часто используемым антибактериальным препаратам (цефотаксиму, цефтриаксону, цефепиму, меропенему, ципрофлоксацину, левофлоксацину, гентамицину, амикацину, колистину, тигециклину). Энтерококки также показали 100,0% чувствительность к ампициллину, амоксициллину, ампициллин/ сульбактаму, ванкомицину и линезолиду.

Таким образом, повышение качества оказания медицинской помощи пациентам с МЭ может быть достигнуто за счет совершенствования знаний врачей непрофильных стационаров по нейроинфекциям, улучшения бактериологической диагностики, экспресс-определения резистентности к антибактериальным препаратам, включения в число рутинных методов обследования экспресс определения уровня D-лактата в ЦСЖ в режиме реального времени, а также использования современных схем применения антибактериальных препаратов [14-16].

Нами было установлено, что этиологическая структура менингитов у пациентов неврологического профиля в 83,33% случаев представлена гнойными воспалительными процессами и лишь в 16,67% – серозными (p<0,001), что подтверждается также результатами анализа ЦСЖ на D-лактат (p<0,05). Анализ ликвора на D-лактат является специфическим тестом на бактериальную природу возбудителей и выполняется в течение 1,5 часов, что позволило нам скорректировать стартовую этиотропную терапию у 42 пациентов в первые часы госпитализации пациентов.

Большую роль в развитии МЭ играют представители грамположительных микроорганизмов, частота выделения которых составила 88,46% (p<0,001), что согласуется с данными зарубежных авторов [6, 7, 10, 15]. При этом 46,15% случаев приходиться на микроорганизмы семейства Streptococcaceae. Основными клинически значимыми возбудителями (более 60% случаев МЭ) являются Str. pneumoniae (34,62%) и S. aureus (26,92%). При изучении резистентности выделенных 26 клинических микробов к антибактериальным препаратам нами был выявлен только один возбудитель (3,85%) S. aureus, который оказался MRSA, что необходимо учитывать при назначении этиотропной терапии.

В настоящее время для эмпирической и этиотропной терапии МЭ используются бета-лактамные антибиотики (цефалоспорины III-IV поколения, карбапенемы), фторхинолоны, ванкомицин, рифампицин, линезолид [7, 10].

Согласно полученным данным о резистентности микроорганизмов и проведенного нами анализа литературных данных в качестве эмпирической терапии МЭ можно применять цефалоспорины III поколения, в тяжелых случаях (при наличии абсцессов головного мозга, внутричерепных эмпием, вентрикулитов, экстрацеребральных гнойных очагов) и при наличии септического состояния – карбапенемы в сочетании с гликопептидами [7, 10, 16].

Эмпирическая антимикробная терапия может быть изменена при выделении непосредственного возбудителя, получении результатов его резистентности и отсутствия эффекта от проводимой антибактериальной терапии (как правило, на 3 сутки лечения).

Учитывая выделенных нами возбудителей, изученную чувствительность к антибактериальным препаратам, а также рекомендации различных авторов [7, 8, 10, 15, 16], оптимизирован алгоритм эмпирической терапии бактериальных МЭ (академик РАЕН, профессор Ю.Я. Венгеров, 2018) для стационаров неврологического профиля Республики Беларусь с указанием препаратов, доз и ранжированием: на препараты выбора и альтернативные средства (табл. 2).

 

Таблица 2 Рекомендуемая этиотропная антибактериальная терапия бактериальных МЭ для стационаров неврологического профиля Республики Беларусь

Возбудитель	Препараты выбора	Альтернативные препараты
S.pneumoniae МПК пенициллина < 1,0 мг/л  МПК пенициллина  > 2,0 мг/л	Цефотаксим (8-12 г/сут) или Цефтриаксон (4 г/сут) Ванкомицин (2 г/сут) + Цефотаксим (8-12 г/сут) или Цефтриаксон (4 г/сут)	Меропенем (6 г/сут), Ванкомицин (2 г/сут), Левофлоксацин (1000 мг/сут)
Enterobacteriaceae (E. сoli, K. pneumoniae)	Цефотаксим (8-12 г/сут) или Цефтриаксон (4 г/сут) + Амикацин (1 г/сут)	Цефепим (6 г/сут), Меропенем (6 г/сут), Ципрофлоксациин (1,2 г/сут)
S. aureus  MSSA    MRSA	Цефотаксим (8-12 г/сут) или Цефтриаксон (4 г/сут) Ванкомицин (2 г/сут)	Линезолид (1,2 г/сут), Рифампицин (600 мг/сут)
Enterococcus spp.	Ампициллин (0,3 г/кг/сут)	Меропенем (6 г/сут), Линезолид (1,2 г/сут)

Примечание: МПК – минимальная подавляющая концентрация антибиотика, MSSA – метициллиночувствительные штаммы S. aureus, MRSA – метициллинорезистентные штаммы S. aureus

Выводы

1. Структура менингитов у пациентов неврологического профиля в 83,33% случаев представлена гнойными воспалительными процессами, в 16,67% – серозными (p<0,001), что подтверждается резу-льтатами общего анализа цереброспинальной жидкости и уровнями D-лактата в нем (p<0,05), что дает возможность коррекции схем лечения пациентов в течение первых часов госпитализации.
2. Этиологической причиной развития гнойных менингитов у пациентов, посту-пивших в неврологический стационар, достоверно чаще (p<0,001) является грам-положительная микрофлора, частота которой за 2010-2018 гг. в неврологических стационарах Республики Беларусь составила 88,46%, 95,0% ДИ 75,30-100. Высеваемость микроорганизмов из ликвора при вторичных гнойных менингитах составляет 61,90% (95,0% ДИ 46,59-77,22), при этом микро-флора выделяется в виде монокультуры.
3. В 46,15% случаев возбудителями вторичных гнойных менингитов являются представители семейства Streptococcaceae. Основными возбудителями оказались pneumoniae (34,62%) и S. aureus (26,92%).
4. Выделенные 96,15% штаммов микроорганизмов демонстрируют высокую чувствительность к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам при менингитах.

На основании полученных данных оптимизированы схемы антибактериальной терапии менингитов/менингоэнцефа-литов для стационаров неврологического профиля Республики Беларусь.

Об авторах

Константин Михайлович Кубраков

Учреждение образования "Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет"

Автор, ответственный за переписку.
Email: k-kubrakov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6723-0589
SPIN-код: 9391-6027
ResearcherId: X-9783-2018

к.м.н., доцент, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии

Белоруссия, 210023, г. Витебск, пр-т Фрунзе, д.27

Валерий Михайлович Семенов

Учреждение образования "Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет"

Email: k-kubrakov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7029-9226
SPIN-код: 9021-5764
ResearcherId: Q-7777-2018

д.м.н., профессор, Заслуженный деятель науки Республики Беларусь, заведующий кафедры инфекционных болезней

Белоруссия, 210023, г. Витебск, пр-т Фрунзе, д.27

Ольга Владимировна Маршалко

Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Email: k-kubrakov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7822-6286
SPIN-код: 9391-6027
ResearcherId: B-6839-2019

к.м.н., доцент, начальник управления кадровой политики учреждений образования

Белоруссия, 220048, г. Минск, ул. Мясникова, д.39

Виктория Александровна Мигунова

УЗ Могилевская областная детская больница

Email: k-kubrakov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4736-0324
SPIN-код: 1078-9340
ResearcherId: X-9280-2018

Врач

Белоруссия, Могилев

Список литературы

Дополнительные файлы