Fetuin-a and secondary osteoporosis in patients with rheumatoid arthritis

Evgeniy V. Papichev; Папичев Евгений Васильевич; Boris V. Zavodovsky; Заводский Борис Валерьевич; Larisa E. Seewordova; Сивордова Лариса Евгеньевна; Yuriy R. Akhverdyan; Ахвердян Юрий Рубенович; Yuliya V. Polyakova; Полякова Юлия Васильевна

doi:10.23888/PAVLOVJ2019273360-366

Фетуин-А и вторичный остеопороз у больных ревматоидным артритом

Авторы: Папичев Е.В.¹, Заводский Б.В.¹, Сивордова Л.Е.¹, Ахвердян Ю.Р.¹, Полякова Ю.В.¹
Учреждения:
1. ФГБНУ Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии им. А.Б. Зборовского
Выпуск: Том 27, № 3 (2019)
Страницы: 360-366
Раздел: Оригинальные исследования
Статья получена: 06.10.2019
Статья опубликована: 08.10.2019
URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/16345
DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ2019273360-366
ID: 16345

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Цель. Изучить уровень фетуина-А (ФА), минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и отдельные маркеры костного ремоделирования у больных ревматоидным артритом (РА).

Материалы и методы. Было исследовано 110 больных РА и 30 условно здоровых лиц. В обеих группах определялся уровень ФА и МПКТ. В группе больных РА определяли уровни С-телопептида коллагена I типа, N-терминального пропептида проколлагена I, 25-гидроксиколекальциферола, общей щелочной фосфатазы, общего кальция крови.

Результаты. Средняя сывороточная концентрация ФА в крови больных РА составила 765,67±120,66 мкг/мл, что ниже показателей доноров – 812,95±76,21 мкг/мл (p=0,0437). В группе больных РА средний уровень ФА при наличии остеопороза (n=52) составил 733,65±135,84 мкг/мл, а в группе без остеопороза – 794,37±97,7 мкг/мл (p=0,0044). Также уровень ФА был снижен у пациентов с остеопоретическими переломами (n=24) и составил 694,79±110,47 мкг/мл, против 785,45±116,43 мкг/мл для пациентов без остеопоретических переломов (n=86; p=0,00091). Выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем ФА и МПКТ L1-L4 (r=0,194; p=0,042), шейки бедра (r=0,328; p<0,0001) и проксимальным отделом бедра (r=0,293; p=0,002), уровнем 25-гидроксиколекальциферола (r=0,259; p=0,006) и отрицательная – с С-телопептидом коллагена 1 типа (r=-0,203; p=0,033).

Выводы. Для больных РА с пониженным уровнем ФА характерна бóльшая частота выявления остеопороза и остеопоретических переломов, меньшая – МПКТ по L1-L4, шейке бедра и проксимальному отделу бедренной кости, Также, пониженный уровень ФА ассоциирован с меньшим уровнем 25-гидроксиколекальциферола и большим – С-телопептида коллагена 1 типа, что позволяет предположить наличие остеопротективной функции у данного гликопротеина

Ключевые слова

фетуин-А, остеопороз, костный обмен, минеральная плотность костной ткани, ревматоидный артрит

Полный текст

Проблема остеопороза и остеопоретических переломов является одной из центральных в современной медицине. Остеопороз является одним из наиболее распространенных неинфекционных заболеваний и вносит существенный вклад в развитие инвалидности и смертности у лиц старше пятидесяти лет [1]. Риски остеопоретических переломов бедра, позвоночника и предплечья в возрасте старше 50 лет составляют 40% у женщин и 13% у мужчин от общего числа популяции [2].

Развитие вторичного остеопороза значительно снижает качество жизни пациентов с ревматоидным артритом (РА). Установлено, что на развитие вторичного остеопороза при РА оказывают влияние как традиционные (женский пол, курение, возраст, низкий индекс массы тела, низкая минеральная плотность костной ткани (МПКТ), дефицит витамина Д и др.), так и свойственные патогенезу РА факторы риска (повышенный уровень провоспалительных цитокинов и высокая активность заболевания, функциональная недостаточность суставов со снижением физической активности, гормональные нарушения, снижение почечного клиренса, повышение концентрации гомоцистеина в плазме крови и др.) [3]. По данным НИИР РАМН, при анализе протоколов денситометрии 1923 больных РА (88% женщин и 12% мужчин) показатели МПКТ ниже значений нормы были выявлены более чем у половины обследуемых, а остеопороз хотя бы одной из обследуемых областей (L1-L4, шейка бедра и дистальный отдел предплечья недоминантной руки) выявлялся у 29% больных [4]. По данным литературы, риск деформаций и переломов тел позвонков у больных РА в 2 раза выше, чем в популяции, а встречаемость остеопоретических переломов проксимального отдела бедра - в 1,5-2 раза [5].

Одним из важных белков костного матрикса является фетуин-А (ФА). Это неколлагеновый гликопротеин, который синтезируется печенью и обладает широким спектром биологических функций [6]. Основным механизмом влияния ФА на костный метаболизм является его способность связывать кальций и членов суперсемейства TGF-β (трансформирующий фактор роста-β) [7]. Последним принадлежит ключевая роль в развитии костной ткани и костном ремоделировании. Биологические эффекты различных изоформ TGF-β проявляются при их взаимодействии с одним из специфических рецепторов – TβRI, либо TβRII [8].

Адекватный остеогенез основан на сложном балансе между уровнями ФА и TGF-β. Доказано, что оптимальная концентрация TGF-β необходима для дифференциации костной ткани, а высокая – ингибирует минерализацию [9]. Молекула ФА конкурентно связывает и блокирует TGF-β и костный морфогенетический белок (BMP), за счет наличия идентичного с TβRII сайта [7].

Взаимосвязь ФА и воспалительных процессов изучается многими коллективами авторов и остается противоречивой. Так, M. Daveau, et al. выявили, что ФА может относиться к отрицательным белкам острой фазы, т.к. его синтез снижается под воздействием провоспалительных цитокинов [10]. С другой стороны, A. Tuttolomon-do, et al. указали, что ФА может быть и положительным белком острой фазы, так как его уровень положительно коррелировал с уровнем high-mobility group box-1 (HMGB-1) при ишемическом инсульте [11]. В свою очередь, K.M. Dziegie-lewska, et al. указали, что ФА способен блокировать выработку ИЛ-1 макрофагами, путем стабилизации их мембраны [12]. Имеется также ряд работ, где изучался уровень ФА при РА. В большинстве работ подчеркивается отрицательная корреляция между уровнем ФА и активностью заболевания [13-15]. Таким образом, представляет интерес изучение взаимосвязи между уровнем ФА и вторичным остеопорозом у больных РА.

Цель – изучить уровень фетуина-А, минеральную плотность костной ткани и отдельные маркеры костного ремоделирования у больных ревматоидным артритом.

Материалы и методы

В исследование было включено 110 пациентов с РА, верифицированным на основании критериев ACR/EULAR 2010 и 30 условно здоровых лиц.

Проводилось определение уровня ФА (ELISA BioVendor, Чешская республика) и минеральной плотности костной ткани (Lunar DPX-NT GE) в обеих группах. Уровень 25-гидроксиколекальциферола, С-телопептида коллагена I типа, N-концевого пропептида проколлагена I, общего кальция крови и общей щелочной фосфатазы измерялись в группе больных РА.

Диагноз остеопороза выставлялся на основании критериев ВОЗ (для женщин старше 50 лет в постменопаузальном периоде), российских Клинических рекомендаций по остеопорозу (для женщин принимавших глюкокортикоиды в анамнезе) и Рекомендаций международного общества клинической денситометрии (для женщин в пременопаузальном периоде). Всеми пациентами было подписано Информированное согласие на обследование и обработку персональных данных.

Статистическая обработка данных клинического обследования проводилась с использованием программных пакетов Statistica 10.0 (Stat Soft Inc., США). Анализ группируемых критериев проводился с использованием ANOVA-тестов. Определение статистической значимости различий с контрольной группой – post-hoc анализ. Взаимосвязь количественных показателей – корреляционный анализ. Результаты считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и их обсуждение

Средний уровень фетуина-А у больных РА составил 765,67±120,66 мкг/мл, что достоверно ниже показателей доноров – 812,95±76,21 мкг/мл (p=0,0437). Согласно критерию Колмогорова-Смирнова, значения ФА в группе больных РА и условно здоровых лиц подчиняются нормальному распределению (d=0,083; p>0,2 и d=0,153; p>0,2 соответственно).

Остеопороз был выявлен у 52 больных (47,2%) РА. Анализ различия среднего уровня ФА в группах больных с остеопорозом, без остеопороза и условно здоровых лиц представлен в таблице 1.

Согласно полученным данным, в сыворотке крови пациентов с РА, осложненным остеопорозом, уровень ФА достоверно ниже, чем в группах без остеопороза и условно здоровых лиц. Кроме того, средний уровень ФА в группе пациентов с остеопоретическими переломами (n=24) составил 694,79±110,47 мкг/мл, что ниже уровня группы без переломов (n=86) – 785,45±116,43 мкг/мл (p=0,00091).

Таблица 1

Анализ различий среднего уровня фетуина-А в обследуемых группах

Группа	Уровень фетуина-А, мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение)	p
С остеопорозом (n=52)	733,65±135,84	p=0,0044¹ и p=0,002²
Без остеопороза (n=58)	794,37±97,77	p=0,0044¹ и p=0,453³
Условно здоровые лица (n=30)	812,95±76,21	p=0,453³ и p=0,002²

Примечание: 1 – статистическая значимость различий между пациентами с остеопорозом и без остеопороза; 2 – статистическая значимость различий между пациентами с остеопорозом и условно здоровыми лицами; 3 – статистическая значимость различий между пациентами без остеопороза и условного здоровыми лицами.

Таким образом, пониженный уровень ФА в сыворотке крови больных РА может указывать на наличие остеопороза и повышенный риск остеопоретических переломов.

Для определения взаимосвязи между минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) и уровнем ФА был проведен корреляционный анализ выбранных показателей в группе больных РА. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Корреляционная взаимосвязь уровня фетуина-А и минеральной плотности костной ткани у пациентов с ревматоидным артритом

Показатель	Степень корреляции, r	р
МПКТ L1-L4	0,1943	р=0,042
МПКТ шейки бедра	0,328	р<0,0001
МПКТ проксимального отдела бедра	0,293	p=0,002

Как следует из таблицы 2, со всеми исследуемыми показателями выявлена статистически значимая положительная корреляция. Снижение уровня ФА сопровождается потерей МПКТ в исследуемой группе пациентов. Следует отметить, что при разделении пациентов с РА на группы с наличием и отсутствием остеопороза достоверная умеренная положительная корреляция с ФА была выявлена только по одному показателю – шейке бедра (r=0,3356; p=0,015). Таким образом, изменение МПКТ может быть связано с динамикой сывороточного уровня ФА в крови больных РА.

Анализ взаимосвязи уровня ФА в группе пациентов с РА с показателями костного обмена представлен в таблице 3.

Таблица 3

Взаимосвязь уровня фетуина-А и показателей костного обмена

Показатели костного обмена и 25(ОН )витамина Д сыворотки	Степень корреляции, r	р
25(OH)витамин Д, нмоль/л	0,259	р=0,006
C-телопептид коллагена 1 типа, нг/мл	-0,203	р=0,033
P1NP, пг/мл	-0,054	р=0,573
Общий кальций крови, моль/л	0,273	р=0,777
Общая щелочная фосфатаза, Ед/л	0,003	р=0,975

Согласно представленным данным (табл. 3), обнаружена положительная корреляционная взаимосвязь между ФА и уровнем 25(ОН)VitD и отрицательная – с С-тело-пептидом коллагена 1 типа, что позволяет предположить наличие у данного гликопротеина остеопротективных свойств.

Заключение

Для пациентов больных ревматоидным артритом с пониженным уровнем фетуина-А характерна большая частота выявления остеопороза и остеопоретических переломов, меньшая минеральная плотность костной ткани по L1-L4, шейке бедра и проксимальному отделу бедренной кости.

Также, пониженный уровень ФА ассоциирован с меньшим уровнем 25-гидро-ксиколекальциферола и бóльшим – С-тело-пептида коллагена 1 типа.

В результате, предполагается целесообразность создания лекарственных препаратов на основе молекулы фетуина-А, которые могут способствовать предупреждению развития и/или лечению вторичного остеопороза.