Изучение распространенности полиморфных вариантов генов факторов свертывания крови у онкологических больных

Полный текст

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), проявляющиеся обычно как тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), являются мультифакториальными заболеваниями, в основе которых лежат как приобретенные, так и генетические факторы риска. В современных представлениях о патогенезе ВТЭО существенное значение придается наследственным нарушениям системы свертывания крови [1]. ВТЭО возникают с возрастной частотой от одного до трех человек на 1000 в год. Частота летальных исходов составляет более 5%, в основном из-за ТЭЛА [2]. Оба пола одинаково часто страдают от первого венозного тромбоза, но риск рецидивирующего тромбоза у мужчин выше, чем у женщин [2, 3].

В настоящее время уже не вызывает сомнений, что у больных с онкологическими заболеваниями ВТЭО возникают значительно чаще, а мигрирующий венозный тромбоз является проявлением паранеопластического синдрома [4]. Механизмы гемостаза, участвующие в тромбообразовании, также вовлечены в прогрессирование опухоли, ангиогенез и метастазирование [5]. По разным данным, риск ВТЭО у больных раком увеличен по сравнению с неонкологическими больными от четырех [6] до семи и более раз [4]. По одним оценкам, от ТГВ или ТЭЛА страдают 15-20% больных раком [7]. В более поздних публикациях было выявлено около 11% случаев тромбоза в течение года [8], F. Horsted, et al. показал, что годовой уровень ВТЭО составляет от 0,5 до 20% в зависимости от типа рака и фонового риска [9], а в исследовании M. Li, et al. общая частота ВТЭО среди онкологических больных была оценена в 2,3% случаев [10]. Помимо этого, рак является независимым фактором риска рецидива ВТЭО и кровотечений у онкологических больных [11, 12].

В большинстве публикаций изучение связи носительства однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism, SNP) генов системы свертывания крови и рака проводится в аспекте их влияния на риск возникновения, развития и прогрессирования опухолевого процесса. Так, у носителей антикоагулянтного варианта ал-леля XIII фактора свертывания крови F13 (G226A) риск развития колоректального рака был на 15% ниже, чем у не носителей, а прокоагулянтные мутации гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G(-675)5G не влияли на риск его возникновения [13]. Были показаны ассоциации SNP в генах F5 и F10 с риском развития рака молочной железы (РМЖ) [14]. В то же время данные о частоте наследственно обусловленных форм ВТЭО у онкологических больных крайне малочисленны. Было установлено, что при сочетании мутации в гене F5 Leiden и рака риск возникновения тромбоза в 12 раз выше по сравнению с лицами без рака и мутации [15]. Важной проблемой в онкологии являются тромбозы редких локализаций. При наличии тромбофилии риск тромбоза мезентериальных вен повышается в 100 раз, при наличии мутации в гене F5 (G1691A) риск тромбоза сетчатки повышается в 6 раз, а в гене F2 (G20210A) – в 8 раз [16].

Цель – оценить распространенность полиморфных аллельных вариантов генов системы гемостаза у онкологических больных.

Материалы и методы

В исследование включены 213 больных, в т.ч. 143 женщины в возрасте 51,89±1,12 лет и 70 мужчин в возрасте 57,97±1,59 лет с морфологически верифицированным онкологическим заболеванием. Все больные проходили лечение на базе ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России в период с ноября 2018 г. по февраль 2019 г.

Отбор кандидатов для исследования осуществляли методом случайной выборки перед началом многокурсовой химиотерапии. Все участники исследования подписали Информированное согласие (исследование одобрено Локальным этическим комитетом).

Период наблюдения составил четыре месяца. Распределение по локализации опухоли было следующим: РМЖ – 73 (34,3%), рак легкого (РЛ) – 18 (8,4%), опухоли женской репродуктивной системы (ОЖРС) – 16 (7,5%), опухоли желудочно-кишечного тракта (ОЖКТ) – 69 (32,4%), лимфомы – 15 (7,0%), прочие (первично-множественный рак, опухоли центральной нервной системы, головы и шеи, костей и мягких тканей) – 22 (10,3%). Для сравнения с общей популяцией была выбрана база данных dbSNP, разработанная и поддерживаемая Национальным центром биотехнологической информации США (NCBI), программа TOPMED [17].

Материалом для исследования явились образцы геномной ДНК, полученной из периферической крови больных. Экстракцию ДНК проводили с помощью набора реагентов «Проба Рапид-генетика»; определение аллельных вариантов генов осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени с использованием набора реагентов «КардиоГенетика Тромбофилия»; регистрацию и учет реакции проводили с помощью детектирующего амплификатора «ДТ прайм 5М1» («ДНК-технология», Россия). Исследовали восемь полиморфных локусов генов факторов свертывания крови: коагуляционного фактора II, F2, (G20210А, rs1799963), фактора V Лейден, F5 (G1691A, rs6025), фактора VII, F7 (G10976A, rs6046), фактора XIII, F13 (G226A, rs5985), фибриногена, FGB G(-455)A (rs1800790), тромбоцитарного рецептора к коллагену ITGA2-α2 интегрин (C807T, rs1126643), тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3-b (Т1565С, rs5918), ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G(-675)5G, rs1799889).

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных подходов, используемых при проведении популяционно-генетических исследований, с применением прикладных программ Office Excel (Microsoft Corporation, США) и STATISTICA 10.0 (Stat Soft Inc., США). Тест на соответствие контрольной выборки равновесию Харди-Вайнберга проводили с использованием метода χ2 (α=0,05, df=1). Для выявления ассоциации между заболеванием и генотипом использовали мультипликативную и аддитивную модели наследования. Проверку гипотезы о достоверности различий между исследуемыми группами проводили с использованием крите-рия χ² Пирсона (при значении абсолютных частот больше 10), критерия Фишера (при значении абсолютных частот <5). Рассчитывали показатели «отношения шансов» (OR-odds ratio) с 95% доверительным интервалом (95% CI).

Результаты и их обсуждение

При оценке соответствия распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга в исследуемых выборках установлено, что данному равновесию соответствовало соотношение частот генотипов по всем локусам всех исследуемых генов. Мутантные аллели исследованных полиморфных сайтов генов плазменного, сосудисто-тромбоцитарного и/или фибринолитического звеньев системы гемостаза в различных сочетаниях были выявлены у абсолютного большинства обследованных (210 из 213, 98,6%). «Аллели риска» полностью отсутствовали только у трех больных (1,4%).

Частота носительства полиморфного варианта F2 (G20210А) в группе онкологических больных составила 1,6%, F5 (G1691A) – 3,5%, F7 (G10976A) – 13,4%, F13 (G226A) – 28,2%, FGB G(-455)A – 24,9%, ITGA2-α2 (C807T) – 41,5% , ITGB3-b (Т1565С) – 15,5%, PAI-1 4G(-675)5G – 56,6%. Гомозиготные генотипы по «аллелям риска» в генах F2 и F5 не обнаружены, в гене F7 обнаружены у 1,4% больных, в гене F13 – у 7,5%, в гене FGB – у 4,7%, в гене ITGA2 – у 14,1%, в гене ITGB3 – у 2,3%, в гене PAI-1 – у 32,4% (табл. 1).

При сравнении частот встречаемости «аллелей риска» с данными, представленными в dbSNP (табл. 2), установлено статистически значимое превышение частоты распространенности в исследуемой группе аллеля А в гене F5 (р=0,0169), аллеля А в гене F13 (р=0,0007), аллеля А в гене FGB (р<0,0001) и аллеля Т в гене ITGA2 (р=0,0201). По другим «аллелям риска» статистически значимой разницы встречаемости в сравнении с мировой популяцией [17] не установлено.

При изучении распределения частот генотипов и аллелей в зависимости от онкологического диагноза мы установили следующие статистически значимые закономерности (табл. 3): полиморфный вариант F5 (G1691A) чаще определялся у больных РЛ (8,3%) по сравнению с ОЖКТ при p=0,03 (1,4%, χ2=4,85); F7 (G10976A) в гетерозиготном состоянии чаще у больных РЛ (38,9%) по сравнению с лимфомами при p=0,03 (6,7%, χ2=4,63); F13 (G226A) в гомозиготном по мутантному аллелю состоянию чаще у больных лимфомами (20,0%) по сравнению с РМЖ при p=0,03 (2,7%, χ2=6,94; OR=0,11, 95% CI: 0,02-0,75); FGB G(-455)A в гомозиготном по мутантному аллелю состоянию чаще при ОЖКТ (4,3%) по сравнению с РЛ (0,0%, p=0,03, χ2=4,49) и ОЖРС (0,0%, p=0,03, χ2=4,81).

Из общего числа больных основной группы один альтернативный аллель выявлен у 14 больных (6,6%), два – у 45 (21,1%), три – у 78 (36,6%), четыре – у 51 (23,9%), пять – у 18 (8,5%), шесть – у четырех (1,9%). То есть у абсолютного большинства больных – 196 (92,0%) регистрировались сочетания нескольких альтернативных аллелей в различных полиморфных сайтах генов системы гемостаза. Проведенный анализ различных вариантов ген-генных сочетаний выявил 126 генетических профилей у 213 онкологических больных.

Большинство из них (81) были уникальными и встречались только один раз, 15 профилей повторились у двух больных, 16 у трех. Десять генетических профилей, встречавшихся чаще других, представлены в таблице 4. Однако, даже для часто встречающихся генетических профилей преобладание одного, характерного для конкретной нозологической формы не установлено.

В связи с многообразием ген-генных сочетаний нам представилось интересным проанализировать распределение частот выявленных вариантов по звеньям системы гемостаза (табл. 5). Альтернативные аллели только в генах плазменного звена системы гемостаза были обнаружены у восьми больных (3,8%), в том числе в генах, обладающих прокоагулянтным потенциалом (F2 (G20210А), F5 (G1691A),

 

 Таблица 1

Распределение частот генотипов и аллелей генов факторов свертывания крови у онкологических больных по гендерным группам

Ген	Генотип/ аллель	Мужчины, n=70		Женщины, n=143		Всего (основная группа), n=213
		абс.	%	абс.	%	абс.	%
F2	20210 GG	67	95,7	139	97,2	206	96,7
	20210 GA	3	4,3	4	2,8	7	3,3
	20210 AA	0	0,0	0	0,0	0	0,0
	G	137	97,9	282	98,6	419	98,4
	A	3	2,1	4	1,4	7	1,6
F5	1691 GG	64	91,4	134	93,7	198	93,0
	1691 GA	6	8,6	9	6,3	15	7,0
	1691 AA	0	0,0	0	0,0	0	0,0
	G	134	95,7	277	96,9	411	96,5
	A	6	4,3	9	3,1	15	3,5
F7	10976 GG	50	71,4	109	76,2	159	74,6
	10976 GA	20	28,6	31	21,7	51	23,9
	10976 AA	0	0,0	3	2,1	3	1,4
	G	120	85,7	249	87,1	369	86,6
	A	20	14,3	37	12,9	57	13,4
F13	GG	33	47,1	76	53,1	109	51,2
	GT	32	45,7	56	39,2	88	41,3
	TT	5	7,1	11	7,7	16	7,5
	G	98	70,0	208	72,7	306	71,8
	T	42	30,0	78	27,3	120	28,2
FGB	(-455) GG	34	48,6	83	58,0	117	54,9
	(-455) GA	33	47,1	53	37,1	86	40,4
	(-455) AA	3	4,3	7	4,9	10	4,7
	G	101	72,1	219	76,6	320	75,1
	A	39	27,9	67	23,4	106	24,9
ITGA2	CC	26	37,1	40	28,0	66	31,0
	CT	36	51,4	81	56,6	117	54,9
	TT	8	11,4	22	15,4	30	14,1
	C	88	62,9	161	56,3	249	58,5
	T	52	37,1	125	43,7	177	41,5
ITGB3	1565 TT	48	68,6	104	72,7	152	71,4
	1565 TC	20	28,6	36	25,2	56	26,3
	1565 CC	2	2,9	3	2,1	5	2,3
	T	116	82,9	244	85,3	360	84,5
	C	24	17,1	42	14,7	66	15,5
PAI-1	(-675) 5G5G	14	20,0	27	18,9	41	19,2
	(-675) 5G4G	32	45,7	71	49,7	103	48,4
	(-675) 4G4G	24	34,3	45	31,5	69	32,4
	5G	60	42,9	125	43,7	185	43,4
	4G	80	57,1	161	56,3	241	56,6

Примечание: полужирным шрифтом выделены мутантные аллели, для всех сравнений p>0,05

 

 FGB G(-455)A), у четырех (1,9%), антикоагулянтным (F7 (G10976A), F13 (G226A)) – у трех (1,4%), обладающим разнонаправленным действием (про- и антикоагулянтным) – у одного (0,5%).

Альтернативные аллели только в генах сосудисто-тромбоцитарного звена (ITGA2-α2 (C807T) и ITGB3-b (Т1565С)) обнаружены у семи больных (3,3%), только фибринолитического звена (PAI-1 4G(-675)5G) – у

 

 Таблица 2

Распределение частот «аллелей риска» генов факторов свертывания крови в исследуемой группе в сравнении с базой данных dbSNP Национального центра биотехнологической информации (NCBI) TOPMED

SNP	Частота у онкобольных (полученные нами данные)	Частота TOPMED [17]	p
F2 G20210А	A=0,016 (7/426)	A=0,00995 (1250/125568)	0,1793
F5 G1691A	A=0,035 (15/426)	A=0,01926 (2418/125568)	0,0169
F7 G10976A	A=0,134 (57/426)	A=0,11534 (14483/125568)	0,2338
F13 G226A	A=0,282 (120/426)	A=0,21382 (26849/125568)	0,0007
FGB G(-455)A	A=0,249 (106/426)	A=0,15431 (19376/125568)	<0,0001
ITGA2 C807T	T=0,415 (177/426)	T=0,36129 (45367/125568)	0,0201
ITGB3-b Т1565С	C=0,155 (66/426)	C=0,12551 (15760/125568)	0,0674
PAI-1 4G(-675)5G	C=0,566 (241/426)	–	–

 

Таблица 3

Распределение частот генотипов и аллелей генов системы гемостаза у онкологических больных в зависимости от диагноза

Ген	Генотип/ аллель	РМЖ, n=73		РЛ, n=18		ОЖРС, n=16		ОЖКТ, n=69		Лимфомы, n=15		Прочие, n=22
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
F2	20210 GG	70	95,9	18	100,0	16	100,0	67	97,1	14	93,3	21	95,5
	20210 GA	3	4,1	0	0,0	0	0,0	2	2,9	1	6,7	1	4,5
	20210 AA	0	0,0	0	0,0	0	0,0	0	0,0	0	0,0	0	0,0
	G	143	97,9	36	100,0	32	100,0	136	98,6	29	96,7	43	97,7
	A	3	2,1	0	0,0	0	0,0	2	1,4	1	3,3	1	2,3
F5	1691 GG	67	91,8	15	83,31	15	93,8	67	97,11	14	93,3	20	90,9
	1691 GA	6	8,2	3	16,71	1	6,3	2	2,91	1	6,7	2	9,1
	1691 AA	0	0,0	0	0,01	0	0,0	0	0,01	0	0,0	0	0,0
	G	140	95,9	33	91,71	31	96,9	136	98,61	29	96,7	42	95,5
	A	6	4,1	3	8,31	1	3,1	2	1,41	2	6,7	2	4,5
F7	10976 GG	55	75,3	11	61,12	12	75,0	51	73,9	14	93,32	16	72,7
	10976 GA	17	23,3	7	38,92	3	18,8	18	26,1	1	6,72	5	22,7
	10976 AA	1	1,4	0	0,02	1	6,3	0	0,0	0	0,02	1	4,5
	G	127	87,0	29	80,6	27	84,4	120	87,0	29	96,7	37	84,1
	A	19	13,0	7	19,4	5	15,6	18	13,0	1	3,3	7	15,9
F13	GG	43	58,93	9	50,0	9	56,3	31	44,9	7	46,73	10	45,5
	GT	28	38,43	7	38,9	5	31,3	32	46,4	5	33,33	11	50,0
	TT	2	2,73	2	11,1	2	12,5	6	8,7	3	20,03	1	4,5
	G	114	78,1	25	69,4	23	71,9	94	68,1	19	63,3	31	70,5
	T	32	21,9	11	30,6	9	28,1	44	31,9	11	36,7	13	29,5
FGB	(-455) GG	44	60,3	13	72,25,7	12	75,04,6	31	44,94,5	7	46,7	10	45,56,7
	(-455) GA	26	35,6	5	27,85,7	4	25,04,6	35	50,74,5	8	53,3	8	36,46,7
	(-455) AA	3	4,1	0	0,05,7	0	0,04,6	3	4,34,5	0	0,0	4	18,26,7
	G	114	78,1	31	86,17	28	87,56	97	70,3	22	73,3	28	63,66,7
	A	32	21,9	5	13,97	4	12,56	41	29,7	8	26,7	16	36,46,7
ITGA2	CC	23	31,5	6	33,3	4	25,0	25	36,2	3	20,0	5	22,7
	CT	39	53,4	9	50,0	9	56,3	36	52,2	11	73,3	13	59,1
	TT	11	15,1	3	16,7	3	18,8	8	11,6	1	6,7	4	18,2
	C	85	58,2	21	58,3	17	53,1	86	62,3	17	56,7	23	52,3
	T	61	41,8	15	41,7	15	46,9	52	37,7	13	43,3	21	47,7
ITGB3	1565 TT	48	65,8	14	77,8	13	81,3	48	69,6	12	80,0	17	77,3
	1565 TC	24	32,9	4	22,2	2	12,5	18	26,1	3	20,0	5	22,7
	1565 CC	1	1,4	0	0,0	1	6,3	3	4,3	0	0,0	0	0,0
	T	120	82,2	32	88,9	28	87,5	114	82,6	27	90,0	39	88,6
	C	26	17,8	4	11,1	4	12,5	24	17,4	3	10,0	5	11,4
PAI-1	(-675)5G5G	14	19,2	4	22,2	3	18,8	11	15,9	3	20,0	6	27,3
	(-675)5G4G	37	50,7	9	50,0	6	37,5	40	58,0	4	26,7	7	31,8
	(-675)4G4G	22	30,1	5	27,8	7	43,8	18	26,1	8	53,3	9	40,9
	5G	65	44,5	17	47,2	12	37,5	62	44,9	10	33,3	19	43,2
	4G	81	55,5	19	52,8	20	62,5	76	55,1	20	66,7	25	56,8

 Примечания: статистически значимые отличия при p<0,05 между группами: ¹ – РЛ и ОЖКТ (p=0,03, χ2=4,85); ² – РЛ и лимфомы (p=0,03, χ2=4,63); ³ – РМЖ и лимфомы (p=0,03, χ2=6,94); ⁴ – ОЖРС и ОЖКТ (p=0,03, χ2=4,81); ⁵ – РЛ и ОЖКТ (p=0,03, χ2=4,49); ⁶ – ОЖРС и прочие (p=0,02, χ2=5,44; для аллеля A OR=0,25, 95% CI: 0,07-0,84); ⁷ – РЛ и прочие (p=0,02, χ2=5,17; для аллеля A OR=0,28, 95% CI: 0,09-0,87)

 

Таблица 4

Наиболее частые генетические профили системы свертывания крови у онкологических больных

Гены/полиморфизм	F2: 20210 G>A	F5: 1691 G>A	F7: 10976 G>A	F13: G>T	FGB: -455 G>A	ITGA2: 807 C>T	ITGB3: 1565 T>C	PAI-1: -675 5G>4G	Количество больных с данным профилем
Генетический профиль	GG	GG	GG	GT	GG	CT	TT	4G4G	8
	GG	GG	GG	GT	GG	CT	TT	5G4G	6
	GG	GG	GG	GT	GA	CC	TT	4G4G	5
	GG	GG	GG	GG	GG	CT	TT	4G4G	5
	GG	GG	GG	GG	GG	TT	TT	4G4G	5
	GG	GG	GG	GG	GG	CT	TC	5G4G	5
	GG	GG	GG	GG	GA	CT	TT	4G4G	4
	GG	GG	GG	GT	GA	CT	TT	5G4G	4
	GG	GG	GG	GG	GG	CT	TT	5G4G	4
	GG	GG	GG	GG	GG	CT	TT	5G5G	4

Примечание: полужирным шрифтом выделены мутантные аллели

 

 пяти (2,3%). То есть альтернативные аллели редко встречались только в одном из звеньев системы гемостаза. У 108 больных (50,7% от общего числа больных) альтернативные аллели были выявлены в генах, затрагивающих одновременно все звенья системы гемостаза (плазменное, тромбоцитарное, фибриноли-тическое), а у 82 (38,5%) два звена в различных сочетаниях (табл. 5).

Несмотря на проводимую в соответствии с рекомендациями RUSSCO антитромботическую профилактику, на фоне противоопухолевого лечения у 18 больных (8,5%) возникли осложнения в форме ТГВ – 13 (6,1%), ТЭЛА – 2 (0,9%), острого нарушения мозгового кровообращения – 2 (0,9%), инфаркта миокарда – 1 (0,47%). Генетический профиль больных с тромботическими осложнениями также отличался значительным разнообразием: не было определено ни од-

 

 Таблица 5

Распределение частот выявления SNP по звеньям системы гемостаза у онкологических больных

№ п/п	Варианты сочетаний определения SNP по звеньям системы гемостаза	n=213
		абс	%
1	Нет SNP	3	1,4
2	SNP в генах плазменного звена (прокоагулянтные)	4	1,9
3	SNP в генах плазменного звена (антикоагулянтные)	3	1,4
4	SNP в генах плазменного звена (про- и антикоагулянтные)	1	0,5
5	SNP в генах плазменного (про- и антикоагулянтные) и тромбоцитарного звена	9	4,2
6	SNP в генах плазменного (про- и антикоагулянтные) и фибринолитического звена	17	8,0
7	SNP в генах плазменного (про- и антикоагулянтные), тромбоцитарного и фибринолитического звена	41	19,2
8	SNP в генах плазменного (прокоагулянтные) и тромбоцитарного звена	3	1,4
9	SNP в генах плазменного (прокоагулянтные) и фибринолитического звена	4	1,9
10	SNP в генах плазменного (прокоагулянтные), тромбоцитарного и фибринолитического звена	29	13,6
11	SNP в генах плазменного (антикоагулянтные) и тромбоцитарного звена	10	4,7
12	SNP в генах плазменного (антикоагулянтные) и фибринолитического звена	12	5,6
13	SNP в генах плазменного (антикоагулянтные), тромбоцитарного и фибринолитического звена	38	17,8
14	SNP в генах тромбоцитарного звена	7	3,3
15	SNP в генах фибринолитического звена	5	2,3
16	SNP в генах тромбоцитарного и фибринолитического звена	27	12,7

 

 ного повторяющегося профиля. В полиморфном локусе F2 (G20210А) были обнаружены только референсные аллели, в локусе F5 (G1691A) альтернативный аллель был выявлен у трех (16,7% от больных с ВТЭО), F7 (G10976A) – у шести (33,3%), F13 (G226A – у девяти (50,0%), FGB G(-455)A – у восьми (44,4%), ITGA2-α2 (C807T) – у 14 (77,8%), ITGB3-b (Т1565С) – у двух (11,11%), PAI-1 4G(-675)5 – у 14 (77,8%).

При анализе распространения частот «аллелей риска» в генах системы гемостаза у онкологических больных с развившимися в ходе противоопухолевого лечения тромботическими осложнениями и без них статистически значимой разницы установлено не было (табл. 6).

 

 Таблица 6

Частота минорных аллелей в генах системы гемостаза у онкологических больных с тромботическими осложнениями и без них

SNP	Частота у больных с тромботическими осложнениями	Частота у больных без тромботических осложнений	p
F2 G20210А	A=0,0 (0/36)	A=0,017 (7/390)	0,4176
F5 G1691A	A=0,083 (3/36)	A=0,031 (12/390)	0,1245
F7 G10976A	A=0,167 (6/36)	A=0,131 (51/390)	0,3465
F13 G226A	A=0,306 (11/36)	A=0,279 (109/390)	0,4356
FGB G(-455)A	A=0,250 (9/36)	A=0,249 (97/390)	0,5621
ITGA2 C807T	T=0,444 (16/36)	T=0,413 (161/390)	0,4210
ITGB3-b Т1565С	C=0,056 (2/36)	C=0,164 (64/390)	0,0591
PAI-1 4G(-675)5G	C=0,472 (17/36)	C=0,574 (224/390)	0,1569

 

 Приступая к обсуждению полученных результатов, необходимо, прежде всего, отметить, что попытка стратификации риска возникновения ВТЭО у больных раком была предпринята в нескольких исследованиях. В работе J.W. Blom, et al. было показано, что самый высокий риск венозного тромбоза с поправкой на возраст и пол имели пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями, за которыми следовали РЛ и ЖКТ [15]. По данным F. Horsted, et al. с наивысшим риском ВТЭО были ассоциированы опухоли головного мозга и рак поджелудочной железы [9], а по оценкам M. Li, et al. опухоли костей, мягких тканей (10,6%) и РЛ (8,1%) [10]. По данным нашей клиники, среди больных с тромботическими осложнениями по частоте локализации злокачественной опухоли на первое место выходят опухоли ЖКТ и рак шейки матки [18]. Мы не выявили гендерных отличий в распределении частот генотипов и аллелей факторов свертывания крови у онкологических больных, что отличается от результатов исследований, проведенных в Барнауле, выявившими, что частоты носительства мутантного аллеля А в полиморфном локусе F2 (G20210А) были статистически значимо выше у девочек, а аллеля 4G в локусе PAI-1 4G(-675)5 – у мальчиков [19].

В нашем исследовании было установлено статистически значимое превышение частоты распространенности «аллелей риска» в группе онкологических больных по сравнению с мировой популяцией в полиморфных сайтах F5 G1691A (А=0,035, р=0,0169), F13 G226A (А=0,282, р=0,0007), FGB G(-455)A (А=0,249, р<0,0001) и ITGA2-α2 C807T (Т=0,415, р=0,0201). Наличие у пациента наследственной тромбофилии не подразумевает присутствие базальной хронической гиперкоагуляции, но определяет избыточный ответ системы гемостаза на традиционные провоцирующие воздействия в виде чрезмерно высокой или долгой генерации активного тромбина, что может привести к более быстрому образованию и распространению тромботического процесса [20]. У онкологических больных к таким провоцирующим воздействиям относится как хирургическое пособие, химио- и лучевая терапия, так и само заболевание. Мы не выявили статистически значимых различий распространенности «аллелей риска» в генах системы гемостаза у больных с развившимися в ходе противоопухолевого лечения тромботическими осложнениями и без них. Можно предположить, что на частоту развития ВТЭО в большей степени влияет характер опухолевого процесса и проводимой химиотерапии, а не генетические факторы. В то же время, в нашем исследовании при сравнении частот встречаемости генотипов и аллелей между группами были проанализированы только изолированные SNP. Учитывая, что у 92,0% больных регистрировались сочетания нескольких «аллелей риска» в различных полиморфных сайтах генов системы гемостаза, многообразие ген-генных сочетаний в изучаемой выборке, а также данные о потенцировании тромбогенного эффекта при носительстве нескольких прокоагулянтных мутаций [21], мы считаем необходимым изучить вопрос о влиянии сочетанных SNP на развитие тромботических осложнений у онкологических больных на большей выборке.

Высокая частота выявления «аллелей риска» не только в плазменном, но и сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза указывает на необходимость наряду с профилактической антикоагулянтной терапией добавлять антиагреганты данной категории больных в период лечения основного заболевания (химиолучевая терапия, послеоперационный период) при отсутствии противопоказаний к их назначению. Однако и это положение требует дополнительных исследований.

Заключение

Результаты исследования продемонстрировали статистически значимое превышение частоты распространенности «аллелей риска» полиморфных локусов F5 G1691A (А=0,035, р=0,0169), F13 G226A (А=0,282, р=0,0007), FGB G(-455)A (А=0,249, р<0,0001) и ITGA2-α2 C807T (Т=0,415, р=0,0201) в группе онкологических больных по сравнению с мировой популяцией. В тех же полиморфных локусах, за исключением ITGA2-α2 (C807T), установлены статистически значимые различия частоты распространенности альтернативных аллелей при различных локализациях онкологического процесса. У 92,0% больных определена комбинация SNP в различных звеньях системы гемостаза, что вызывает потребность в изучения вопроса о целесообразности проведения антиагрегантной терапии, наряду с антикоагулянтной.

Дополнительная информация [Additional Info]

Источник финансирования. Бюджет ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России.

[Finanсing of study. Budget of Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia.]

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, о которых необходимо сообщить в связи с публикацией данной статьи.

[Conflict of interests. The authors declare no actual and potential conflict of interests which should be stated in connection with publication of the article.]

Участие авторов. Зыкова Т.А. – концепция и дизайн исследования, написание текста, ответственность за целостность всех частей статьи, лабораторная часть исследования, Владимирова Л.Ю. – концепция и дизайн исследования, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, Кательницкая О.В. – концепция и дизайн исследования, написание текста, ответственность за целостность всех частей статьи, Маслов А.А. – концепция и дизайн исследования, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, Шевякова Е.А. – лабораторная часть исследования, статистическая обработка полученных данных, Лысенко И.Б., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Новоселова К.А., Тихановская Н.М., Льянова А.А., Рядинская Л.А., Тишина А.В., Тищенко И.С., Кабанов С.Н., Калабанова Е.А. – сбор и обработка материала.

[Participation of authors: T.A. Zykova – concept and design of a research, writing of the text, responsibility for integrity of all parts of article, laboratory part of a research, L.Yu. Vladimirova – concept and design of a research, editing, statement of a final version of article, O.V. Katelnitskaya – concept and design of a research, writing of the text, responsibility for integrity of all parts of article, А.А. Maslov – concept and design of a research, editing, statement of a final version of article, Е.А. Shevyakova – laboratory part of a research, statistical processing of the obtained data, I.B. Lysenko, N.A. Abramova, A.E. Storozhakova, I.L. Popova, K.A. Novoselova, N.M. Tikhanovskaya, A.A. Lyanova, L.A. Ryadinskaya, A.V. Tishina, I.S. Tishchenko, S.N. Kabanov, E.A. Kalabanova – collecting and processing of material.]

Об авторах

Татьяна Алексеевна Зыкова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: tatiana2904@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5345-4872
SPIN-код: 7054-0803
Scopus Author ID: 57200075494
ResearcherId: U-3559-2019

к.м.н., зав. лабораторией вирусологии

Россия, Ростов-на-Дону

Любовь Юрьевна Владимирова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: rnioi@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-4236-6476
SPIN-код: 4857-6202
ResearcherId: U-8132-2019

д.м.н., проф., зав. отделением противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Ростов-на-Дону

Оксана Васильевна Кательницкая

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Katelnitskayaov@rnioi.ru

к.м.н., врач сердечно-сосудистый хирург отделения абдоминальной онкологии №2

Россия, Ростов-на-Дону

Андрей Александрович Маслов

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Maslovaa@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4902-5789
SPIN-код: 5963-5915
ResearcherId: W-5180-2019

д.м.н., проф., заслуженный врач Российской Федерации, главный врач, зав. отделением абдоминальной онкологии №3

Россия, Ростов-на-Дону

Елена Андреевна Шевякова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Shevyakovaea@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4232-6733
SPIN-код: 9595-7616
ResearcherId: U-3551-2019

биолог лаборатории вирусологии

Россия, Ростов-на-Дону

Ирина Борисовна Лысенко

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Lysenkoib@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4457-3815
SPIN-код: 9510-3504

д.м.н., зав. отделением онкогематологии

Россия, Ростов-на-Дону

Наталия Александровна Абрамова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Abramovana@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0001-7793-9794
SPIN-код: 1784-8819
ResearcherId: U-6181-2019

к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Ростов-на-Дону

Анна Эдуардовна Сторожакова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Storozhakovaae@rnioi.ru

к.м.н., зав. отделением противоопухолевой лекарственной терапии №2

Россия, Ростов-на-Дону

Ирина Леонидовна Попова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Popovail@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0003-4865-8832
SPIN-код: 4542-1937
ResearcherId: U-6397-2019

к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Ростов-на-Дону

Кристина Александровна Новоселова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Novoselovaka@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7059-9026
SPIN-код: 3492-1620
ResearcherId: V-1130-2017

к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Ростов-на-Дону

Наталья Михайловна Тихановская

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Tikhanovskayanm@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0001-5139-2639
SPIN-код: 9000-4877
ResearcherId: U-8128-2019

врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Ростов-на-Дону

Аза Ахметовна Льянова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Lyanovaaa@rnioi.ru

врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Ростов-на-Дону

Людмила Алексеевна Рядинская

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Ryadinskayala@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0002-5964-2513
SPIN-код: 6146-2396
ResearcherId: U-6199-2019

к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №1

Россия, Ростов-на-Дону

Анна Викторовна Тишина

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Tishinaav@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7990-8710
SPIN-код: 7686-3707
ResearcherId: H-2460-2018

врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2

Россия, Ростов-на-Дону

Ирина Сергеевна Тищенко

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Tishchenkois@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0002-4990-0881
SPIN-код: 7705-2954
ResearcherId: W-5183-2019

врач-хирург отделения торакальной хирургии

Россия, Ростов-на-Дону

Сергей Николаевич Кабанов

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Kabanovsn@rnioi.ru

к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2

Россия, Ростов-на-Дону

Елена Александровна Калабанова

ФГБУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Минздрава России

Email: Kalabanovaea@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0003-0158-3757
SPIN-код: 9090-3007
ResearcherId: V-2943-2019

к.м.н., врач-онколог отделения противоопухолевой лекарственной терапии №2

Россия, Ростов-на-Дону

Список литературы

Дополнительные файлы