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肿瘤患者凝凝血因子基因多态性变体流行的研究
- 作者: Zykova T.A.1, Vladimirova L.Y.1, Katelnitskaya O.V.1, Maslov A.A.1, Shevyakova E.A.1, Lysenko I.B.1, Abramova N.A.1, Storozhakova A.E.1, Popova I.L.1, Novoselova K.A.1, Tikhanovskaya N.M.1, Lyanova A.A.1, Ryadinskaya L.A.1, Tishina A.V.1, Tishchenko I.S.1, Kabanov S.N.1, Kalabanova E.A.1
-
隶属关系:
- Rostov Research Institute of Oncology
- 期: 卷 28, 编号 1 (2020)
- 页面: 44-56
- 栏目: Original study
- ##submission.dateSubmitted##: 09.10.2019
- ##submission.dateAccepted##: 13.01.2020
- ##submission.datePublished##: 09.04.2020
- URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/16376
- DOI: https://doi.org/10.23888/PAVLOVJ202028144-56
- ID: 16376
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详细
目的：研究肿瘤患者凝凝血因子基因多态性等位基因变异携带者的频率。
材料与方法：对213例经形态学证实的肿瘤疾病患者进行了检查。从患者的外周血基因组DNA样本进行了检查。采用聚合酶链反应 (PCR) 实时研究止血系统基因多态位点：F2 (G20210А, rs1799963)、F5 (G1691A, rs6025) 、F7 (G10976A, rs6046)、F13 (G226A, rs5985) 、FGB G (-455) A (rs1800790) , ITGA2-α2 (C807T, rs1126643) 、ITGB3-b (Т1565С, rs5918) 、PAI-1 4G (-675) 5G 、rs1799889) 。
结果：研究组F2 (G20210A) 多态位点的选择等位基因的载频为1.6%，F5 (G1691A) – 3,5%, F7 (G10976A) – 13,4%, F13 (G226A) – 28,2%, FGB G (-455) A – 24,9%, ITGA2-α2 (C807T) – 41,5%, ITGB3-b (Т1565С) – 15,5%, PAI-1 4G (-675) 5G – 56,6%。与普通人群相比，我们发现了，癌症患者中F5 G1691A (р=0,0169) , F13 G226A (р=0,0007) , FGB G (-455) A (р<0,0001) 及ITGA2-α2 C807T (р=0,0201) 多态位点的《风险等位基因》的患病率明显高于普通人群。在同一基因座，除了ITGA2-α2 (C807T) ，在癌症过程的各种局部化中发现替代等位基因流行频率的统计学显着差异。在92.0%的患者中，在止血系统的不同部位检测到了SNP的组合。
结论：考虑到凝血系统各部分《风险等位基因》检测频率较高，建议对癌症患者进行额外的研究工作，以确定是否需要在抗血栓治疗中添加抗血小板药物。
全文:
静脉血栓栓塞 (VTE) 并发症通常表现为深静脉血栓形成 (DVT) 或肺栓塞 (PE) ，是一种基于后天和遗传危险因素的多因素疾病。在现代关于VTE发病机制的认识中，血凝系统的遗传性疾病具有重要意义[1]。VTE发生的年龄频率为每1000人中有1至3人。死亡的频率超过5%，主要是由于PE[2]。第一次静脉血栓形成的发生率男女相当，但男性血栓复发的风险高于女性[2, 3]。
目前，毫无疑问VTE在癌症患者中发生的频率要高得多，移行静脉血栓形成是副肿瘤综合征的表现之一[4]。血栓形成的止血机制也与肿瘤的进展、血管生成和转移有关[5]。根据各种数据，癌症患者VTE的风险较非肿瘤患者从4倍[6]增加到7倍或更多倍[4]。据估计，15-20%的癌症患者患有DVT或PE[7]。在最近的出版物中，大约11%的血栓病例是在这一年中发现的[8]，F. Horsted及其他研究员指出，VTE的年水平在0.5%到20%之间，这取决于癌症类型和背景风险[9]，而在M.Li及其他研究员，在癌症患者中，VTEO的总发生率估计为2.3%[10]。此外，癌症是癌症患者复发性VTE和出血的独立危险因素[11, 12]。
在大多数出版物中，对凝血系统的单核苷酸多态性 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 载体基因与癌症之间的关系的研究是根据其对肿瘤过程发生、发展和进展的风险的影响进行的。因此，血液凝血因子F13 (G226A) 的抗凝变型等位基因XIII的携带者比非携带者患结肠癌的风险低15%，而Pai-1 4G (-675) 5G纤溶酶原激活物抑制剂基因的促凝突变并不影响其发生的风险[13]。结果显示F5和F10基因的SNP与乳腺癌 (BC) 风险相关[14]。与此同时，关于癌症患者中VTE遗传型发生频率的资料极少。研究发现，当F5 Leiden基因突变与癌症结合时，与没有癌症和突变的个体相比，血栓形成的风险高出12倍[15]。肿瘤学中的一个重要问题是罕见定位的血栓形成。在存在血栓的情况下，肠系膜静脉血栓形成的风险增加100倍，在存在F5基因 (G1691A) 突变的情况下，视网膜血栓形成的风险增加6倍，而在F2基因 (G20210A) 突变的情况下，风险增加8倍[16]。
目的评估癌症患者止血基因多态性等位基因变异的患病率。
材料与方法
本研究共纳入213例患者，其中143例女性，年龄位51.89±1.12岁，70例男性，年龄为57.97±1.59岁，有形态学检查到的癌症。所有患者于2018年11月至2019年2月期间在俄罗斯卫生部Rostov Research Institute of Oncology接受治疗。
在多疗程化疗开始前，对研究对象进行随机抽样。所有研究参与者都签署了一份知情同意书 (该研究得到了当地伦理委员会的批准) 。
随访时间为4个月。按肿瘤位置分布如下：BC—73例 (34.3%) ，肺癌 (LC) —18例 (8.4%) ，女性生殖系统肿瘤—16例 (7.5%) ，胃肠道肿瘤—69例 (32.4%) ，淋巴瘤—15例 (7.0%) ，其他 (首次多种癌症、肿瘤中央神经系统、头部和颈部、骨骼和软组织) —22例 (10.3%) 。由美国The National Center for Biotechnology Information (NCBI) 开发和维护的dbSNP数据库是TOPMED计划，被选中与普通人群进行比较[17]。
研究的材料是取自患者外周血的基因组DNA样本。提取DNA采用一套《快速遗传学检测》试剂；基因的等位变异是由实时聚合酶链式反应 (PCR) 方法利用一套《血栓症心脏遗传学》试剂来测定的；由《DT质数5M1》偏转放大器 (《DNA—技术》，俄罗斯) 进行了反应的登记和统计。研究了8个凝凝血因子基因多态位点：凝血因子II、F2 (G20210A，rs1799963) 、因子V Leiden、F5 (G1691A rs6025) 、因子VII、F7 (G10976A，rs6046) 、因子XIII、F13 (G226A，rs5985) 、纤维蛋白原、FGB G (-455) A (rs1800790) 、对胶原ITGA2-α2整合素的血小板受体 (C807T，rs1126643) 、血小板受体的纤维蛋白原ITGB3-b (Т1565С，rs5918) 、纤溶酶原激活物抑制剂的Pai-1 4G (-675) 5G，rs1799889) 。
统计数据处理使用标准方法进行，这些方法在人口遗传研究中使用了Office Excel (Microsoft Corporation，美国) 和STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc.，美国) 。测试的合规控制样本哈迪-温伯格平衡使用χ2 (α = 0.05，df = 1) 方法来进行。未来确定疾病和基因型之间的关系来使用乘法和加法继承模型。使用皮尔逊标准χ2 (绝对频率大于10) 和费舍尔标准 (绝对频率<5) 进行了关于研究组之间差异可靠性的假设的验证。计算了95%置信区间 (95% CI) 的《比值比》 (OR-odds ratio) 指标。
结果与讨论
当评估研究样本中基因型分布与哈迪-温伯格平衡的对应关系时，发现该平衡与所有研究基因在所有位点的基因型频率之比相匹配。在绝大多数的病例中 (213例中210例，占98.6%) 检测到了不同组合的血浆、血管血小板和/或止血系统的纤溶单位的多态位点的突变等位基因。仅有3例患者 (1.4%) 完全不存在《风险等位基因》。
在癌症患者群体中携带多态变异体F2 (G20210A) 的频率为1.6%，F5 (G1691A) 为3.5%，F7 (G10976A) 为13.4%，F13 (G226A) 为28.2%，FGB G (-455) 为24.9%，ITGA2-α2 (C807T) 为41.5%，ITGB3-b (T1565C) 为15.5%，PAI-1 4G (-675) 5G为56.6%。《风险等位基因》纯合子基因型没有发现在F2和F5基因，F7基因被发现在1.4%的患者中，在F13基因为7.5%，在FGB基因为4.7%，在ITGA2基因为14.1%，在ITGB3基因为2.3%，在PAI-1基因为32.4% (见表1) 。
将《风险等位基因》的出现频率与dbSNP中的数据进行比较 (见表2) ，F5基因等位基因А (р=0.0169) 、F13基因等位基因А (р=0.0007) 、FGB基因等位基因А (p<0.0001) 、ITGA2基因等位基因T (p=0.0201) 的患病率差异有统计学意义。对于其他《风险等位基因》，与世界人口[17]相比，其发生率无统计学差异。
在研究基因型和等位基因在癌症诊断中的频率分布时，我们建立了以下有统计学意义的模式 (见表3) ：多态变异F5 (G1691A) ，经常在LC病人来发现 (8.3%) 与胃肠道肿瘤相比，p = 0.03 (1.4%，χ2 = 4,85) ；F7 (G10976A) 在杂合状态下是更常见于LC的病人 (38.9%) 与患淋巴瘤患者相比，p = 0.03 (6.7%，χ2 = 4.63) ；F13 (G226A) 在纯合突变体等位基因状态是更常见的淋巴瘤患者 (20.0%) 与乳腺癌相比，p=0.03 (2.7%，χ2=6.94；OR= 0.11，95%CI:0.02-0.75) ；FGB G (-455) A在纯合状态的突变等位基因是更常见于胃肠道肿瘤 (4.3%) ，与LC相比 (0.0%，p=0.03，χ2=4.49) 和女性生殖系统肿瘤 (0.0%，p=0.03，χ2=4.81) 。
主组总病例数中，于14例 (6.6%) 检出了1个替代等位基因，于45例 (21.1%) 检出了2个，于78例 (36.6%) 检出了3个，于51例 (23.9%) 检出了4个，于18例 (8.5%) 检出了5个，于4例 (1.9%) 检出了6个。也就是说，绝大多数患者—196例 (92.0%) 在止血系统基因的不同多态位点上发现了几种替代等位基因的组合。对213例癌症患者的基因-基因组合的各种变异的分析显示了126个基因档案。
它们中的大多数 (81人) 是唯一的，并且只出现过一次，15个档案在2个病人中重复，16个在3个病人中重复。10个最常见的基因档案如表4所示。然而，即使对于经常发生的基因档案，一个特定的疾病类型的一个特征的优势还没有确立的。
由于基因-基因组合的多样性，我们发现分析这些变异在止血系统的环节中的频率分布是很有趣的 (见表5) 。仅在止血系统血浆环节基因中发现的替代等位基因有8例 (3.8%) ，包括4例具有促凝潜能的患者 (1.9%) 基因 (F2 (G20210A) 、F5 (G1691A) 、FGB G (-455) A) ， 3例 (1.4%) 具有抗凝剂 (F7 (G10976A) 、F13 (G226A) ) ， 1例 (0.5%) 具有多方向作用 (促凝和抗凝) 。
表1
按性别群体分列的癌症患者血液凝固因子基因的基因型和等位基因的频率分布
基因 | 基因型/ 等位基因 | 男性，n=70 | 女性，n=143 | 总计 (主要组) ，n=213 | |||
绝对 | % | 绝对 | % | 绝对 | % | ||
F2 | 20210 GG | 67 | 95,7 | 139 | 97,2 | 206 | 96,7 |
20210 GA | 3 | 4,3 | 4 | 2,8 | 7 | 3,3 | |
20210 AA | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
GG | 137 | 97,9 | 282 | 98,6 | 419 | 98,4 | |
A | 3 | 2,1 | 4 | 1,4 | 7 | 1,6 | |
F5 | 1691 GG | 64 | 91,4 | 134 | 93,7 | 198 | 93,0 |
1691 GA | 6 | 8,6 | 9 | 6,3 | 15 | 7,0 | |
1691 AA1691 AA | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
GG | 134 | 95,7 | 277 | 96,9 | 411 | 96,5 | |
A | 6 | 4,3 | 9 | 3,1 | 15 | 3,5 | |
1691 AA | 10976 GG | 50 | 71,4 | 109 | 76,2 | 159 | 74,6 |
10976 GA | 20 | 28,6 | 31 | 21,7 | 51 | 23,9 | |
10976 AA | 0 | 0,0 | 3 | 2,1 | 3 | 1,4 | |
GG | 120 | 85,7 | 249 | 87,1 | 369 | 86,6 | |
A | 20 | 14,3 | 37 | 12,9 | 57 | 13,4 | |
F13 | GG | 33 | 47,1 | 76 | 53,1 | 109 | 51,2 |
GT | 32 | 45,7 | 56 | 39,2 | 88 | 41,3 | |
TT | 5 | 7,1 | 11 | 7,7 | 16 | 7,5 | |
GG | 98 | 70,0 | 208 | 72,7 | 306 | 71,8 | |
T | 42 | 30,0 | 78 | 27,3 | 120 | 28,2 | |
FGB | (-455) GG | 34 | 48,6 | 83 | 58,0 | 117 | 54,9 |
(-455) GA | 33 | 47,1 | 53 | 37,1 | 86 | 40,4 | |
(-455) AA | 3 | 4,3 | 7 | 4,9 | 10 | 4,7 | |
GG | 101 | 72,1 | 219 | 76,6 | 320 | 75,1 | |
A | 39 | 27,9 | 67 | 23,4 | 106 | 24,9 | |
ITGA2 | CC | 26 | 37,1 | 40 | 28,0 | 66 | 31,0 |
CT | 36 | 51,4 | 81 | 56,6 | 117 | 54,9 | |
TT | 8 | 11,4 | 22 | 15,4 | 30 | 14,1 | |
C | 88 | 62,9 | 161 | 56,3 | 249 | 58,5 | |
T | 52 | 37,1 | 125 | 43,7 | 177 | 41,5 | |
ITGB3 | 1565 TT | 48 | 68,6 | 104 | 72,7 | 152 | 71,4 |
1565 TC | 20 | 28,6 | 36 | 25,2 | 56 | 26,3 | |
1565 CC | 2 | 2,9 | 3 | 2,1 | 5 | 2,3 | |
T | 116 | 82,9 | 244 | 85,3 | 360 | 84,5 | |
C | 24 | 17,1 | 42 | 14,7 | 66 | 15,5 | |
PAI-1 | (-675) 5G5G | 14 | 20,0 | 27 | 18,9 | 41 | 19,2 |
(-675) 5G4G | 32 | 45,7 | 71 | 49,7 | 103 | 48,4 | |
(-675) 4G4G | 24 | 34,3 | 45 | 31,5 | 69 | 32,4 | |
5G | 60 | 42,9 | 125 | 43,7 | 185 | 43,4 | |
4G | 80 | 57,1 | 161 | 56,3 | 241 | 56,6 | |
注：粗体显示突变等位基因，用于所有比较p>0.05
仅在血管血小板环节 (ITGA2-α2 (C807T) 和ITGB3-b (T1565C) ) 的基因替代等位基因被发现在7例患者 (3.3％) ，于5例患者 (2.3％) 只有在纤维蛋白溶解环节 (PAI-1 4G (-675) 5G) 。换句话说，只有在止血系统的一个环节中发现了可选择的等位基因。108例患者 (占总病例数的50.7%) 中，在同时影响止血系统各部分 (血浆、血小板、溶解纤维蛋白) 的基因中检测到替代等位基因，82例患者 (38.5%) 中检测到两个不同组合的替代等位基因 (见表5) 。
表2
研究组血液凝凝血因子基因的《风险等位基因》的频率分布与The National Center for Biotechnology Information (NCBI) TOPMED的dbSNP数据库相比
SNP | 癌症患者的频率 (我们获得的数据) | TOPMED 频率 [17] | p |
F2 G20210А | A=0,016 (7/426) | A=0,00995 (1250/125568) | 0,1793 |
F5 G1691A | A=0,035 (15/426) | A=0,01926 (2418/125568) | 0,0169 |
F7 G10976A | A=0,134 (57/426) | A=0,11534 (14483/125568) | 0,2338 |
F13 G226A | A=0,282 (120/426) | A=0,21382 (26849/125568) | 0,0007 |
FGB G (-455) A | A=0,249 (106/426) | A=0,15431 (19376/125568) | <0,0001 |
ITGA2 C807T | T=0,415 (177/426) | T=0,36129 (45367/125568) | 0,0201 |
ITGB3-b Т1565С | C=0,155 (66/426) | C=0,12551 (15760/125568) | 0,0674 |
PAI-1 4G (-675) 5G | C=0,566 (241/426) | - | - |
表3
肿瘤患者止血系统的基因型和等位基因的频率分布取决于诊断
基因 | 基因型/ 等位基因 | BC，n=73 | LC，n=18 | 女性生殖系统肿瘤, n=16 | 胃肠道肿瘤, n=69 | 淋巴瘤，n=15 | 其他， n=22 | ||||||
绝对 | % | 绝对 | % | 绝对 | % | 绝对 | % | 绝对 | % | 绝对 | % | ||
F2 | 20210 GG | 70 | 95,9 | 18 | 100,0 | 16 | 100,0 | 67 | 97,1 | 14 | 93,3 | 21 | 95,5 |
20210 GA | 3 | 4,1 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 2 | 2,9 | 1 | 6,7 | 1 | 4,5 | |
20210 AA | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
GG | 143 | 97,9 | 36 | 100,0 | 32 | 100,0 | 136 | 98,6 | 29 | 96,7 | 43 | 97,7 | |
A | 3 | 2,1 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | 2 | 1,4 | 1 | 3,3 | 1 | 2,3 | |
F5 | 1691 GG | 67 | 91,8 | 15 | 83,31 | 15 | 93,8 | 67 | 97,11 | 14 | 93,3 | 20 | 90,9 |
1691 GA | 6 | 8,2 | 3 | 16,71 | 1 | 6,3 | 2 | 2,91 | 1 | 6,7 | 2 | 9,1 | |
1691 AA1691 AA | 0 | 0,0 | 0 | 0,01 | 0 | 0,0 | 0 | 0,01 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
GG | 140 | 95,9 | 33 | 91,71 | 31 | 96,9 | 136 | 98,61 | 29 | 96,7 | 42 | 95,5 | |
A | 6 | 4,1 | 3 | 8,31 | 1 | 3,1 | 2 | 1,41 | 2 | 6,7 | 2 | 4,5 | |
1691 AA | 10976 GG | 55 | 75,3 | 11 | 61,12 | 12 | 75,0 | 51 | 73,9 | 14 | 93,32 | 16 | 72,7 |
10976 GA | 17 | 23,3 | 7 | 38,92 | 3 | 18,8 | 18 | 26,1 | 1 | 6,72 | 5 | 22,7 | |
10976 AA | 1 | 1,4 | 0 | 0,02 | 1 | 6,3 | 0 | 0,0 | 0 | 0,02 | 1 | 4,5 | |
GG | 127 | 87,0 | 29 | 80,6 | 27 | 84,4 | 120 | 87,0 | 29 | 96,7 | 37 | 84,1 | |
A | 19 | 13,0 | 7 | 19,4 | 5 | 15,6 | 18 | 13,0 | 1 | 3,3 | 7 | 15,9 | |
F13 | GG | 43 | 58,93 | 9 | 50,0 | 9 | 56,3 | 31 | 44,9 | 7 | 46,73 | 10 | 45,5 |
GT | 28 | 38,43 | 7 | 38,9 | 5 | 31,3 | 32 | 46,4 | 5 | 33,33 | 11 | 50,0 | |
TT | 2 | 2,73 | 2 | 11,1 | 2 | 12,5 | 6 | 8,7 | 3 | 20,03 | 1 | 4,5 | |
GG | 114 | 78,1 | 25 | 69,4 | 23 | 71,9 | 94 | 68,1 | 19 | 63,3 | 31 | 70,5 | |
T | 32 | 21,9 | 11 | 30,6 | 9 | 28,1 | 44 | 31,9 | 11 | 36,7 | 13 | 29,5 | |
FGB | (-455) GG | 44 | 60,3 | 13 | 72,25,7 | 12 | 75,04,6 | 31 | 44,94,5 | 7 | 46,7 | 10 | 45,56,7 |
(-455) GA | 26 | 35,6 | 5 | 27,85,7 | 4 | 25,04,6 | 35 | 50,74,5 | 8 | 53,3 | 8 | 36,46,7 | |
(-455) AA | 3 | 4,1 | 0 | 0,05,7 | 0 | 0,04,6 | 3 | 4,34,5 | 0 | 0,0 | 4 | 18,26,7 | |
GG | 114 | 78,1 | 31 | 86,17 | 28 | 87,56 | 97 | 70,3 | 22 | 73,3 | 28 | 63,66,7 | |
A | 32 | 21,9 | 5 | 13,97 | 4 | 12,56 | 41 | 29,7 | 8 | 26,7 | 16 | 36,46,7 | |
ITGA2 | CC | 23 | 31,5 | 6 | 33,3 | 4 | 25,0 | 25 | 36,2 | 3 | 20,0 | 5 | 22,7 |
CT | 39 | 53,4 | 9 | 50,0 | 9 | 56,3 | 36 | 52,2 | 11 | 73,3 | 13 | 59,1 | |
TT | 11 | 15,1 | 3 | 16,7 | 3 | 18,8 | 8 | 11,6 | 1 | 6,7 | 4 | 18,2 | |
C | 85 | 58,2 | 21 | 58,3 | 17 | 53,1 | 86 | 62,3 | 17 | 56,7 | 23 | 52,3 | |
T | 61 | 41,8 | 15 | 41,7 | 15 | 46,9 | 52 | 37,7 | 13 | 43,3 | 21 | 47,7 | |
ITGB3 | 1565 TT | 48 | 65,8 | 14 | 77,8 | 13 | 81,3 | 48 | 69,6 | 12 | 80,0 | 17 | 77,3 |
1565 TC | 24 | 32,9 | 4 | 22,2 | 2 | 12,5 | 18 | 26,1 | 3 | 20,0 | 5 | 22,7 | |
1565 CC | 1 | 1,4 | 0 | 0,0 | 1 | 6,3 | 3 | 4,3 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 | |
T | 120 | 82,2 | 32 | 88,9 | 28 | 87,5 | 114 | 82,6 | 27 | 90,0 | 39 | 88,6 | |
C | 26 | 17,8 | 4 | 11,1 | 4 | 12,5 | 24 | 17,4 | 3 | 10,0 | 5 | 11,4 | |
PAI-1 | (-675) 5G5G | 14 | 19,2 | 4 | 22,2 | 3 | 18,8 | 11 | 15,9 | 3 | 20,0 | 6 | 27,3 |
(-675) 5G4G | 37 | 50,7 | 9 | 50,0 | 6 | 37,5 | 40 | 58,0 | 4 | 26,7 | 7 | 31,8 | |
(-675) 4G4G | 22 | 30,1 | 5 | 27,8 | 7 | 43,8 | 18 | 26,1 | 8 | 53,3 | 9 | 40,9 | |
5G | 65 | 44,5 | 17 | 47,2 | 12 | 37,5 | 62 | 44,9 | 10 | 33,3 | 19 | 43,2 | |
4G | 81 | 55,5 | 19 | 52,8 | 20 | 62,5 | 76 | 55,1 | 20 | 66,7 | 25 | 56,8 | |
注：在p<0.05组之间的统计显着差异：1–LC和胃肠道肿瘤 (p=0.03，x2=4.85) ；2–LC和淋巴瘤 (p=0.03，x2=4.63) ；3–BC和淋巴瘤 (p=0.03，x2=的6.94) ；4–女性生殖系统肿瘤和胃肠道肿瘤 (p=0.03，x2=4.81) ；5–LC和胃肠道肿瘤 (p=0.03，x2=4.49) ；6–女性生殖系统肿瘤和其他 (p=0.02，x2=5.44；对于等位基因，A OR=0.25，95% CI：0.07-0.84) ；7—LC和其他 (p=0.02，χ2=5.17；对于等位基因A OR=0.28，95% CI：0.09-0.87)
表4
癌症患者血液凝固系统中最常见的基因档案
基因/多态性 | F2:20210 G>A | F5:1691 G>A | F7:10976 G>A | F13:G>T | FGB:-455 G>A | ITGA2:807 C>T | ITGB3:1565 T>C | PAI-1:-675 5G>4G | 有这种档案的病人数量 |
基因档案 | GG | GG | GG | GT | GG | CT | TT | 4G4G | 8 |
GG | GG | GG | GT | GG | CT | TT | 5G4G | 6 | |
GG | GG | GG | GT | GA | CC | TT | 4G4G | 5 | |
GG | GG | GG | GG | GG | CT | TT | 4G4G | 5 | |
GG | GG | GG | GG | GG | TT | TT | 4G4G | 5 | |
GG | GG | GG | GG | GG | CT | TC | 5G4G | 5 | |
GG | GG | GG | GG | GA | CT | TT | 4G4G | 4 | |
GG | GG | GG | GT | GA | CT | TT | 5G4G | 4 | |
GG | GG | GG | GG | GG | CT | TT | 5G4G | 4 | |
GG | GG | GG | GG | GG | CT | TT | 5G5G | 4 |
注：粗体显示突变等位基因
尽管按照RUSSCO的建议进行了抗血栓预防，18例患者 (8.5%) 在抗肿瘤治疗期间经历了DVT形式的并发症—13例 (6.1%) ，PE—2例 (0.9％) ，急性脑血管意外—2例 (0.9％) ，心肌梗死—1例 (0.47％) 。血栓的并发症患者的基因档案也有显著差异：没有定义重复出现的档案。在多态性F2位点 (G20210A) 中仅检测到了参考等位基因，在F5 (G1691A) 位点，在3例患者中检测到一个替代等位基因 (16.7％从VTE患者) ，在F7 (G10976A) 位点—6个患者 (33.3%) ，在F13 (G226A) 位点—9个患者 (50.0%) ，在FGB G (-455) A—8个患者 (44.4%) ，在ITGA2-α2 (C807T) —14个患者 (77.8%) ，在ITGB3-b (Т1565С) —2个患者 (11.11%) ，在PAI-1 4G (-675) 5—14个患者 (77.8%) 。
表5
SNP频率的分布确定了癌症患者止血系统的水平
序号 | 变异组合用于测定止血系统 的SNP环节 | n=213 | |
绝对 | % | ||
1 | 无SNP | 3 | 1,4 |
2 | 血浆环节 (促凝血的) 基因中的SNP | 4 | 1,9 |
3 | 血浆环节 (抗凝血的) 基因中的SNP | 3 | 1,4 |
4 | 血浆环节 (促凝血的及抗凝血的) 基因中的SNP | 1 | 0,5 |
5 | 血浆 (促凝血的及抗凝血的) 和血小板环节基因中的SNP | 9 | 4,2 |
6 | 血浆 (促凝血的及抗凝血的) 和溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 17 | 8,0 |
7 | 血浆 (促凝血的及抗凝血的) 、血小板、溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 41 | 19,2 |
8 | 血浆 (促凝血的) 和血小板环节基因中的SNP | 3 | 1,4 |
9 | 血浆 (促凝血的) 和溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 4 | 1,9 |
10 | 血浆 (促凝血的) 、血小板、溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 29 | 13,6 |
11 | 血浆 (及抗凝血的) 和血小板环节基因中的SNP | 10 | 4,7 |
12 | 血浆 (及抗凝血的) 和溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 12 | 5,6 |
13 | 血浆 (及抗凝血的) 、血小板、溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 38 | 17,8 |
14 | 血小板环节基因中的SNP | 7 | 3,3 |
15 | 溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 5 | 2,3 |
16 | 血小板和溶解纤维蛋白环节基因中的SNP | 27 | 12,7 |
在分析肿瘤患者在抗肿瘤治疗过程中发生血栓的并发症和未发生血栓的并发症的患者止血系统基因《风险等位基因》频率分布时，未发现有统计学差异 (见表6) 。
表6
在有或没有血栓并发症的癌症患者中，止血系统基因中的小等位基因的频率
SNP | 血栓的并发症患者的发生率 | 无血栓的并发症患者的频率 | p |
F2 G20210А | A=0,0 (0/36) | A=0,017 (7/390) | 0,4176 |
F5 G1691A | A=0,083 (3/36) | A=0,031 (12/390) | 0,1245 |
F7 G10976A | A=0,167 (6/36) | A=0,131 (51/390) | 0,3465 |
F13 G226A | A=0,306 (11/36) | A=0,279 (109/390) | 0,4356 |
FGB G(-455)A | A=0,250 (9/36) | A=0,249 (97/390) | 0,5621 |
ITGA2 C807T | T=0,444 (16/36) | T=0,413 (161/390) | 0,4210 |
ITGB3-b Т1565С | C=0,056 (2/36) | C=0,164 (64/390) | 0,0591 |
PAI-1 4G(-675)5G | C=0,472 (17/36) | C=0,574 (224/390) | 0,1569 |
开始讨论所获得的结果，首先应该注意的是，在一些研究中已经尝试对癌症患者VTE的风险进行分层。J. W. Blom等人的研究表明，根据年龄和性别调整的静脉血栓形成风险最高的是血液系统恶性肿瘤患者，其次是LC和GIT[15]。根据F. Horsted等人的研究，VTE最高风险与脑瘤和胰腺癌相关[9]，根据M. Li等人的研究，与骨和软组织肿瘤 (10.6%) 和LC (8.1%) 相关[10]。我们的临床资料显示，在血栓的并发症的患者中，GIT和宫颈癌是恶性肿瘤定位的频率最高的[18]。我们发现，在癌症患者中，凝凝血因子基因型和等位基因的频率分布没有性别差异，这与巴尔瑙尔市进行的研究结果不同，该研究发现，在F2多态位点 (G20210A) 突变体А等位基因的载流子频率在女生中显著升高，而在PAI-1 4G (-675) 5位点中突变的4G等位基因在男生中显著升高[19]。
在我们的研究中，我们发现与全球F5 G1691A (А=0.035，р=0.0169) ，F13 G226A (А=0.282，р=0.0007) ，FGB G (-455) A (А=0.249，р<0.0001) 以及ITGA2-α2 C807T (Т=0.415，р=0.0201) 多态位点的全球人口数量相比，癌症患者群体中《风险等位基因》的流行频率有统计学意义上的增加。 患者存在遗传性血栓性血友病并不意味着存在基础慢性高凝状态，但它决定了止血系统对传统刺激作用的过度反应，其形式为过高或长期产生活性凝血酶，从而导致血栓形成过程的更快形成和扩散[20]。对于癌症患者来说，这种刺激的效应包括手术辅助、化疗和放射治疗，以及疾病本身。我们没有发现止血系统基因中的《风险等位基因》在抗肿瘤治疗期间发生血栓并发症，以及与未发生血栓并发症的患者中存在统计学上的显著差异。可以认为，可以影响VTE的发生频率由受肿瘤过程和化疗性质的影响，而非遗传因素。同时，在我们的研究中，在比较组间基因型和等位基因的频率时，只分析了分离的SNP。考虑到92.0%的病人发现了若干《风险等位基因》的组合在不同止血系统基因的各种多态位点，各种基因基-因组合的研究样本，以及在存在几种促凝突变时增强血栓形成效应的数据[21]，我们认为有必要在更大的样本中研究联合SNP对癌症患者血栓并发症发生的影响。
探测的高频《风险等位基因》不仅在等离子体，而且在血管血小板止血的环节显示随着预防性抗凝治疗，在没有禁忌症的情况下，添加抗聚集体这一类的病人在治疗的主要疾病时 (化疗、术后) 的需要。然而，这种情况也需要进一步的研究。
结论
研究结果显示统计学显着增加的多态位点F5G1691A (A=0.035，p=0.0169) 、F13G226A (A=0.282，p=0.0007) 、FGB G (-455) A (A=0.249，p<0.0001) 和ITGA2-α2C807T (T=0.415，p=0.0201) 组中的癌症患者与全球癌症患者比较人口。在相同的多态基因位点，除了ITGA2-α2 (C807T) ，在癌症过程的各种局部化中发现替代等位基因流行频率的统计学显着差异。在92.0%的患者中，在止血系统的不同部位检测到了SNP的组合，这就需要研究抗血小板治疗和抗凝治疗的同样进行的可行性。
作者简介
Tatiana Zykova
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