Роль фактора, индуцируемого гипоксией, 1α при адаптации к гипоксии в патогенезе новой коронавирусной болезни 2019

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ-2 — ангиотензинпревращающий фермент 2

АТФ — аденозинтрифосфорная кислота

АФК — активные формы кислорода

ИВЛ — искусственная вентиляция легких

ИЛ — интерлейкин

мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

ОРДС — острый респираторный дистресс-синдром

РНК — рибонуклеиновая кислота

ФНО — фактор некроза опухоли

ЦТК — цикл трикарбоновых кислот

A2AR — adenosine A2A receptor (аденозиновые рецепторы)

ADAM — a disintegrin and metalloproteinase domain (металлопротеиназа домен, относящаяся к семейству ADAM)

CBP — cyclic AMP response element binding protein (CREB-связывающий белок)

CCL — chemokine (C-C motif) ligand (хемокин мотива С-С)

COVID-19 — coronavirus disease 2019 (коронавирусная болезнь 2019)

FIH — factor inhibiting HIF (фактор, ингибирующий HIF)

GLUT — glucose transporter (однонаправленный белок-переносчик глюкозы)

HK — hexokinase (гексокиназа)

HIF — hypoxia-inducible factor (фактор, индуцируемый гипоксией)

HREs — hypoxia response elements (элементы ответа на гипоксию)

LDHA — lactate dehydrogenase A (лактатдегидрогеназа A)

NDRG — N-myc downstream-regulated gene (N-myc нижестоящий регулируемый ген)

NETosis — neutrophil extracellular traps (нетоз)

NF-kB — nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (ядерный фактор kappaB)

PDK — pyruvate dehydrogenase kinase (киназа пируватдегидро- геназы)

PHD — prolyl hydroxylase (пролилгидроксилаза)

REDD — regulated in development and DNA damage response (ген, регулируемый в процессе развития, и реакция на повреждение ДНК)

SARS-CoV-2 — severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (коронавирус 2, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом)

TMPRSS — transmembrane protease, serine (мембранно-связанная сериновая протеаза)

VEGF — vascular endothelial growth factor (фактор роста эндотелия сосудов)

VHL — von Hippel–Lindau (белок фон Хиппеля–Линдау)

ВВЕДЕНИЕ

В декабре 2019 г. в Ухане (провинция Хубэй, Китай) была зарегистрирована вспышка смертельного заболевания, вызванного новым коронавирусом 2, связанным с тяжелым острым респираторным синдромом (англ.: severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2, SARS-CoV-2). Впоследствии это заболевание получило название «Коронавирусная болезнь 2019» (англ.: COronaVIrus Disease 2019, COVID-19) [1]. SARS-CoV-2 является высококонтагиозным (индекс 1,4–2,5 [2]) и высокопатогенным возбудителем инфекции, который распространяется преимущественно воздушно-капельным путём при прямом контакте с инфицированными пациентами, также потенциально передаётся фекально-оральным путём [3]. Инфекция SARS-CoV-2 вызывает острое респираторное заболевание, распространёнными симптомами которого являются лихорадка, кашель, одышка и повышенная утомляемость. Заболевание связано с жизнеугрожающими осложнениями в виде пневмонита, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), дыхательной недостаточности, шока, полиорганной недостаточности [4].

Прогрессирующая системная гипоксия является важной патофизиологической особенностью, характерной для пациентов со средней, тяжёлой и крайне-тяжёлой формой инфекции COVID-19 [3].

Гипоксия является стимулом, запускающим механизмы адаптации, связанные с изменением метаболизма клеток, изменением перфузии органов, эритропоэза и обменом железа [5]. В настоящее время в качестве сенсора, воспринимающего гипоксию на клеточном уровне, принято рассматривать транскрипционный фактор, индуцируемый гипоксией (англ.: hypoxia-inducible factor, HIF), 1á [6]. HIF-1á позволяет клеткам выживать в неблагоприятных гипоксических условиях, однако в условиях крайне выраженной гипоксии, наблюдающейся при тяжёлом течении COVID-19 инфекции, HIF-1á из фактора адаптации способен превращаться в фактор дезадаптации: установлено, что его избыточное накопление в клетках врождённой иммунной системы замедляет их естественный клиренс и опосредует неконтролируемый синтез провоспалительных цитокинов [3, 7].

Активность HIF-1á, как известно, опосредует активацию проангиогенных и провоспалительных факторов, что связывают с диффузным повреждением альвеолярно-капиллярного барьера, характерного для ОРДС при инфекции COVID-19 [8].

ОРДС — остро возникающее диффузное воспалительное поражение паренхимы лёгких, развивающееся как неспецифическая реакция на различные повреждающие факторы и приводящее к формированию острой дыхательной недостаточности вследствие нарушения структуры лёгочной ткани и уменьшения массы аэрированной лёгочной ткани [9].

Подгруппа пациентов с инфекцией COVID-19 и ОРДС отличается переполнением лёгочных артерий венозной кровью, а также выраженной гипоксемией, значительными гемокоагуляционными расстройствами и стремительным развитием шока [10]. Эта атипичная форма ОРДС характеризуется значительным лёгочным шунтом и аномалией респираторной механики на фоне гипоксической лёгочной вазоконстрикции и гиперкоагуляции, что связано с локальными микрососудистыми тромбозами в лёгочном кровообращении, а также присоединением микрососудистого поражения почек, головного мозга и других жизненно важных органов [11].

Несмотря на предпринимаемые шаги по лечению дыхательной недостаточности, более 80% пациентов с тяжёлой инфекцией COVID-19, получавших ИВЛ, умирают к 28 дню от начала заболевания [12]. Высокая смертность пациентов и нетипичное течение ОРДС у пациентов с инфекцией COVID-19 даёт основания предполагать, что инфекция COVID-19 создаёт предпосылки для дисфункции механизмов адаптации организма к гипоксическим условиям [13].

Цель — анализ актуальных данных о факторе, индуцируемом гипоксией, 1á и его влиянии на патогенез и прогрессирование коронавирусной болезни 2019.

HIF-1á как ключевой фактор адаптации к гипоксии

HIF-1á является консервативным гетеродимерным фактором транскрипции, который позволяет организму адаптироваться к изменению концентрации и доступности кислорода в крови [6]. В структуре HIF-1 выделяют кислородзависимую субъединицу HIF-1á и конститутивно экспрессируемую — HIF-1â [14]. Субъединица HIF-1â постоянно экспрессируется в клетке независимо от уровня кислорода в клетке. Экспрессия HIF-1á постепенно увеличивается в условиях гипоксии. Существует 3 изоформы HIF-á, обладающие специфическими свойствами: HIF-1á, HIF-2á и HIF-3á. Изоформы субъединиц HIF-á регулируют 5 групп генов (табл. 1) [15, 16].

 

Таблица 1. Изоформы фактора, индуцируемого гипоксией, 1á [15, 16]

Изоформа	Группа генов
HIF-1α	Гены ферментов гликолиза — фосфофруктокиназы, фосфоглицераткиназы и лактатдегидрогеназы.
HIF-2α	Гены TGF-α и эритропоэтина.
HIF-3α	Гены sqrdl, zp3v2, продукты которых участвуют в регуляции метаболизма и эмбрионального развития.
HIF-1α и HIF-2α	Гены VEGF, ИЛ-6 и GLUT1.
HIF-1α и HIF-3α	Ген REDD1, продукт которого участвует в стимуляции аутофагии в условиях гипоксии.

Примечания: ИЛ — интерлейкин, GLUT — glucose transporter (однонаправленный белок-переносчик глюкозы), REDD — regulated in development and DNA damage response (ген, регулируемый в процессе развития, и реакция на повреждение ДНК), TGF — transforming growth factor (трансформирующий фактор роста), VEGF — vascular endothelial growth factor (фактор роста эндотелия сосудов)

 

Экспрессия á-субъединиц фактора транскрипции увеличивается в ответ на гипоксию как острую, так и хроническую [16]. HIF-1á проявляет наибольшую активность в условиях острой, непродолжительной (2–24 ч) и выраженной гипоксии или аноксии. За адаптацию к умеренной хронической гипоксии отвечает изоформа HIF-2á [14]. Предполагается, что HIF-3á является отрицательным регулятором активности HIF-1á и HIF-2á за счёт конкуренции за связывание с субъединицами HIF-1â [15]. При этом, биологическая роль HIF-3á остаётся малоизученной и продолжает активно исследоваться. Так, недавно была продемонстрирована способность субъединицы HIF-3á стабилизироваться при избирательном связывании с олеоилэтаноламидом, что, по мнению исследователей, указывает на такую функцию HIF-3á как сенсора эндогенных липидов [17].

В условиях нормоксии HIF-1á взаимодействует и связывается с белком фон Хиппеля–Линдау (англ.: von Hippel–Lindau, VHL), что активирует систему убиквитинлигазы и приводит к протеасомной деградации HIF-1á. Гидроксилирование остатков пролина в HIF-1á имеет жизненно важное значение для связывания VHL и зависит от á-кетоглутарат-зависимых диоксигеназ, пролилгидроксилаз (англ.: prolyl hydroxylase, PHD) и аспарагинилгидроксилазы, фактора, ингибирующего HIF (англ.: factor inhibiting HIF, FIH) [14]. В условиях гипоксии пролилгидроксилазы ингибируются, что приводит к стабилизации HIF-1á и димеризации с HIF-1â. После димеризации HIF перемещается в ядро для связывания с элементами ответа на гипоксию (англ.: hypoxia response elements, HREs) в промоторной области при участии ко-активаторов CREB-связывающего белка (англ.: cyclic AMP response element binding protein, CBP). При этом, HIF активирует гены, которые контролируют клеточный гомеостаз кислорода, включая гены, участвующие в потреблении кислорода, продукции эритроцитов, ангиогенезе, обмене железа и митохондриальном метаболизме [18]. Установлено, что активация этих генов связана с изменениями в метаболизме широкого круга клеток и их пролиферацией, вазомоторном контроле и иммунной регуляции [18, 19] (рис. 1).

 

Рис. 1. Регуляция фактора, индуцируемого гипоксией, 1α [18, 19]. Примечания: АФК — активные формы кислорода, ЦТК — цикл трикарбоновых кислот, РНК — рибонуклеиновая кислота, СBP — cyclic AMP response element binding protein (ко-активаторы CREB-связывающего белка), FIH — factor inhibiting HIF (фактор, ингибирующий HIF); GLUT — glucose transporter (однонаправленный белок-переносчик глюкозы), HIF — hypoxia-inducible factor (фактор, индуцированный гипоксией), HK — hexokinase (гексокиназа), HREs — hypoxia response elements (элементы ответа на гипоксию), LDHA — lactate dehydrogenase A (лактатдегидрогеназа A), PDK — pyruvate dehydrogenase kinase (киназа пируватдегидрогеназы), VEGF — vascular endothelial growth factor (фактор роста эндотелия сосудов), VHL — von Hippel–Lindau (супрессорный белок фон Хиппеля–Линдау).

 

Пролилгидроксилирование HIF-1á сопряжено с утилизацией á-кетоглутората (НАД-зависимый субстрат цикла трикарбоновых кислот (ЦТК)), в то время как другой субстрат ЦТК — сукцинат является аллостерическим ингибитором этого процесса [20]. При нормоксии сукцинат превращается в фумарат при участии сукцинат дегидрогеназы, которая участвует как в ЦТК, так и в цепи переноса электронов в митохондриях. Потеря активности сукцинатдегидрогеназы создаёт предпосылки для накопления сукцината в клетках. Поэтому повышенные уровни клеточного сукцината связывают с дисфункцией комплекса II электрон-транспортной цепи, ассоциированной с увеличением производства активных форм кислорода (АФК) [21], нарушением регуляции генов пролиферации и миграции [22], посттрансляционной модификацией белков по типу сукцинилирования [23].

С другой стороны, ряд исследователей продемонстрировали, что сукцинат играет важную роль в механизмах адаптации к гипоксии [24]. Различают две фазы формирования механизмов адаптации: фаза индукции адаптации и фаза формирования геномзависимых реакций долгосрочной адаптации [24]. Фаза быстрой адаптации к гипоксии связана с активным использованием сукцината как энергетического субстрата, в то время как в фазу долгосрочной адаптации к гипоксии под влиянием транскрипционных факторов (семейство HIF-á) происходит экспрессия ряда ферментов, мембранных транспортёров, регуляторов жизненного цикла митохондрий и других биомолекул [20].

Уровень внутриклеточного лактата является одним важным аспектом, влияющим на реализацию механизмов адаптации к гипоксии. Установлено, что внутриклеточный лактат регулирует гипоксический ответ клетки, стабилизируя HIF-1á, HIF-2á и N-myc нижестоящий регулируемый ген (англ.: N-myc downstream-regulated gene, NDRG) 3 посредством ингибирования PHD [25]. Примечательно, что стабилизация HIF-1á может происходить в нормоксических условиях, независимо от концентрации кислорода, что принято обозначать псевдогипоксическим состоянием клетки. В этом случае стабилизация HIF-1á происходит из-за нарушения PHD, дефицита их субстрата á-кето-глутарата или кофакторов — Fe²⁺ и аскорбата [23]. Наконец, повышенная активность деубиквитиназы также может способствовать стабилизации HIF-1á при нормоксии [26]. При гипоксии или псевдогипоксии сопутствующее увеличение активности HIF-1á активирует киназу пируватдегидрогеназы (англ.: pyruvate dehydrogenase kinase, PDK) 1 и лактатдегидрогеназу А (англ.: lactate dehydrogenase A, LDHA), дополнительно направляя метаболизм пирувата в стороны образования лактата [14].

Среди других метаболитов ЦТК, способных опосредовать стабилизации HIF-1á также отмечается роль 2-гидроксилглутарата, фумарата и пирувата [23]. В связи с этим представляются перспективными исследования роли метаболитов ЦТК и ферментов, участвующих в их метаболизме, чтобы изучить их как возможные биомаркеры и терапевтические мишени в механизмах адаптации гипоксии для клинической практики.

Мишени воздействия HIF-1á в аспекте патогенеза COVID-19

В различных клетках человека, включая эпителий сосудов, лёгких, почек и кишечника, экспрессируется ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) 2, который играет значимую роль в механизмах вазодилатации [27]. Установлено участие АПФ-2 в качестве рецептора для проникновения в клетку вируса SARS-CoV-2 [8]. Вирусная частица с помощью рецептор-связывающего домена связывается с рецептором АПФ-2 и мембранно-связанной сериновой протеазой (англ.: transmembrane protease, serine, TMPRSS) 2 для проникновения вируса в клетку хозяина. АПФ-2 выполняет роль рецептора для SARS-CoV-2 связываясь со spike-белком внутренней оболочки вируса, в то время как TMPRSS2 запускает прайминг spike-белка [28]. Поэтому SARS-CoV-2 наиболее тропен к клеткам, которые экспрессируют на поверхность клеточной мембраны как АПФ-2, так и TMPRSS2. Активность АПФ-2 может регулироваться через экспрессию мРНК или белка, а также через расщепление клеточной мембраны, которое опосредуется металлопротеиназным доменом (англ.: a disintegrin and metalloproteinase domain, ADAM) 17 [29].

К настоящему времени было проведено ряд исследований, направленных на определение роли HIF-1á в проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетки человека [30]. В модели гипоксической лёгочной гипертензии авторами было продемонстрировано, что HIF-1á способен оказывать ингибирующее действие на проникновение вируса через АПФ-2 через микроРНК let-7b [31]. В исследовании посвящённому механизму резистентности к терапии клеток рака предстательной железы, было установлено, что HIF-1á подавляет TMPRSS2 [32]. Также было продемонстрировано, что HIF-1á также способен повышать экспрессию ADAM17, которая отщепляет АПФ-2 от поверхности альвеоцитов, и тем самым препятствует проникновение SARS-CoV-2 в клетку [29]. Таким образом, изменение уровня HIF-1á может значительно повлиять на восприимчивость организма к инфицированию вирусом SARS-CoV-2 (рис. 2).

 

Рис. 2. Процесс активация сигнального пути фактора, индуцированного гипоксией, 1α, связанный со снижением уровня экспрессии АПФ-2 и TMPRSS2 и повышением уровня активности металлопротеиназы ADAM17. Примечания: SARS-CoV-2 — severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (коронавирус 2, связанный с тяжелым острым респираторным синдромом), HIF — hypoxia-inducible factor (фактор, индуцированный гипоксией), АПФ — ангиотензин-превращающий фермент, TMPRSS — transmembrane protease, serine (трансмембранная протеаза серина), ADAM — a disintegrin and metalloproteinase domain (металлопротеиназа домен, относящаяся к семейству ADAM), мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота.

 

В исследовании на клеточных линиях было продемонстрировано, что гипоксия и ингибитор пролилгидроксилазы HIF-1á (роксадустат) снижают экспрессию АПФ-2 и ингибируют проникновение и репликацию SARS-CoV-2 в эпителиальных клетках лёгких через HIF-1á-зависимый путь, что рассматривается авторами как потенциальный терапевтический подход для лечения COVID-19 [33]. Поэтому HIF-1á имеет большое значение в патогенезе COVID-19 инфекции и требует дальнейшего исследования как потенциальная точка приложения для разработки терапевтических стратегий.

Нарушение HIF-1á опосредованной адаптации к гипоксии как элемент патогенеза гиперактивации иммунных клеток

Метаболическая гибкость известная как адаптация метаболизма, может реализовываться в зависимости как от доступности питательных веществ, так и от уровня кислорода [34]. Гипоксические условия приводят к образованию АФК, что ведёт за собой повреждение и нарушение функций митохондрий [35]. Многие исследования подтверждают идею, что нарушение регуляции функций митохондрий лежит в основе снижения метаболической гибкости [34]. Примерами заболеваний, где это имеет место, могут быть сахарный диабет 2 типа, ожирение, метаболический синдром, системное воспаление, злокачественные опухоли, что, в свою очередь, связано с метаболическим перепрограммированием клеток иммунной системы [36].

Метаболическая гибкость координирует метаболическое перепрограммирование, которое характеризуется сдвигом энергетического обеспечения от митохондриального окислительного фосфорилирования к аэробному гликолизу с сохранением нормального уровня парциального давления кислорода в крови, этот аэробный гликолиз называется эффектом Варбурга [34–37].

Известно, что в опухолевых клетках сдвиг к гликолитическому фенотипу объясняется действием HIF-1á и его влиянием на метаболизм глюкозы [38]. В иммунных клетках, например нейтрофилах, сигнализация HIF-1á также регулирует поглощение глюкозы и потребление кислорода [39]. По мнению ряда авторов, прогрессирование заболевания при COVID-19 инфекции сходно с прогрессированием злокачественной опухоли, и немаловажную роль в этом играет HIF-1á [40].

Метаболическое перепрограммирование клеток иммунной системы в условиях гипоксии может носить неоднородный характер. Так, S. Rajasundaram, et al. (2018) предполагают, что реализация HIF-1á опосредованного механизма адаптации к гипоксии способно оказать противовоспалительный эффект посредством активации аденозинового рецептор-зависимого пути [41]. Гипоксические условия способствуют повышенному высвобождению аденозина и реализации аденозиновой сигнальной системы. Так, аденозиновые рецепторы, связаны с высвобождением ИЛ-10 из моноцитов/макрофагов, а также участвуют в ингибировании пролиферации и секреции фактора некроза опухоли (ФНО) á, интерферона-ã, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Авторы предполагают, что этот путь может быть спасительным, так как он может защитить воспалённые ткани жизненно важных органов от повреждения гиперактивными иммунными клетками [41].

С другой стороны, S. Galván–Peña, et al. (2014) отмечают, что во время прогрессирования воспаления влияние гипоксических условий становится более заметным [42]. HIF-1á важен для формирования провоспалительного фенотипа макрофагов М1, поскольку его транскрипционная активность обуславливает метаболическое переключение макрофагов на гликолиз через индукцию экспрессии гликолитических генов и транспортёров глюкозы [42].

Макрофаги, как и нейтрофилы, участвуют в воспалительных процессах, являясь наиболее ранними иммунными клетками, проникающими в воспалительные ткани [42]. Макрофаги, находясь в воспалительном микроокружении, способны проявлять активность в зависимости от преобладающих местных стимулов, либо провоспалительную (М1), либо противовоспалительную (М2). После воздействия местных стимулов макрофаги М1 и М2 высвобождают широкий спектр иммунных медиаторов.

Макрофаги М1 оказывают провоспалительное цитотоксическое действие и продуцируют АФК, цитокины (ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12 и ИЛ-23) и хемокины (англ.: chemokine ligand 5, CCL-5; chemokine (C-X-C motif) ligand 9, CXCL9; chemokine (C-X-C motif) ligand 10, CXCL10; chemokine (C-X-C motif) ligand 5, CXCL5) [43]. Макрофаги М2, наоборот, опосредуют противовоспалительные функции (заживление ран, ремоделирование тканей, ангиогенез) и продуцируют VEGF, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста-β, ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-10 [43].

В результате активации сигнального пути HIF-1á происходит формирование провоспалительного фенотипа макрофагов М1, что в тяжёлых случаях COVID-19 инфекции приводит к чрезмерной продукции провоспалительных цитокинов — феномену цитокинового шторма [40].

К настоящему времени установлено, что цитокиновый шторм в большей степени обусловливает тяжесть течения заболевания у пациентов с инфекцией COVID-19, чем степень поражения лёгких [44]. Цитокиновый шторм является нарушением адекватной продукции цитокинов клетками как врождённого, так и адаптивного иммунитета. Дисрегуляция иммунной системы приводит к сверхинтенсивной активации большего количества лейкоцитов, которые высвобождают воспалительные цитокины, включая ИЛ-1â и ИЛ-6, что в итоге приводит к полиорганной недостаточности [44]. Цитокиновый профиль напрямую связанный с тяжестью заболевания COVID-19 инфекции, характеризуется повышением ИЛ-2, ИЛ-7, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, интерферон-γ-индуцибельного белка 10, моноцитарного хемоаттрактантного белка 1, макрофагального воспалительного белка 1á и ФНО [44].

Кроме того, состояние гипоксии и стабилизации HIF-1á могут спровоцировать или усилить цитокиновый шторм, т. к. под действием HIF-1á повышается уровень секреции VEGF [20]. VEGF и VEGF-рецепторы принимают непосредственное участие в процессе миграции циркулирующих воспалительных клеток в ткани и повышении проницаемости сосудов, что связывают с прогрессированием тяжести состояния у пациентов с COVID-19 инфекцией [45].

Также следует добавить, что системная гипоксия при COVID-19 инфекции приводит к нарушению оборота нейтрофилов [3]. Гипоксия способствует снижению апоптоза нейтрофилов через HIF-1á, ядерный фактор kappaβ и макрофагальный воспалительный белок 1á [46]. Вместо естественного клиренса, установлено развитие избыточной внутрисосудистой активации нейтрофилов с последующим нетозом (англ.: neutrophil extracellular traps, NETosis) [47]. В результате этого запускается процесс свёртывания крови и повреждения сосудистой стенки с развитием васкулита [47].

Тромбоз в микроциркуляторной системе (мелкие артерии, мелкие вены и капилляры) способен вызвать повреждение жизненно важных органов, что усугубляет состояние пациентов при COVID-19 инфекции [5, 48]. Помимо этого, гипоксия является одним из важных факторов, способствующих развитию коагулопатии [5]. Так, гены, связанные с HIF-1á опосредованной адаптацией к гипоксии, индуцируют протромботические факторы, такие как ингибитор активатора плазминогена-1 и тканевые факторы, и в то же время происходит активация антитромботических факторов, таких как тромбомодулин, белок S и ингибитор пути тканевого фактора [49]. Исследование сигнального пути HIF-1á, как биологического маркера адаптации к гипоксии, на активацию различных протромботических и антитромботических факторов у пациентов с COVID-19 инфекцией требует дальнейшего изучения [5].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Системная гипоксия, сопровождающая все стадии коронавирусной болезни 2019, оказывает существенное влияние на патогенез и исход болезни. Фактор, индуцируемый гипоксией, 1á позволяет клеткам адаптироваться к неблагоприятным гипоксическим условиям, однако в условиях запредельного раздражения он может превратиться из фактора адаптации в фактор дезадаптации, т. к. его избыточное накопление в клетках врождённой иммунной системы нарушает апоптоз нейтрофилов при остром респираторном дистресс-синдроме и приводит к цитокиновому шторму.

Обобщая данные, можно предполагать, что фактор, индуцируемый гипоксией, 1á препятствует проникновения вируса SARS-CoV-2 в клетку. Также он проявляет себя главным регулятором провоспалительной активности в месте воспаления в окружении гипоксии. Однако, в условиях нарушенной метаболической гибкости, например, при сахарном диабете, метаболическом синдроме, высокий уровень фактора, индуцируемого гипоксией, 1á обуславливает избыточный воспалительный ответ со стороны клеток иммунной системы. Высокий уровень фактора, индуцируемого гипоксией, 1á в клетках в очаге воспаления ассоциирован с повышением продукции факторов ангиогенеза, опосредующих сосудистую проницаемость и процесс капиллярной утечки. Это сопровождается повреждением тканей и органной недостаточностью. В то же время установлено, что фактор, индуцируемый гипоксией, 1á может опосредовать противовоспалительный эффект благодаря активации аденозинового рецептор-зависимого пути, что рассматривается как возможная защита клеток и органов от повреждения гиперактивными иммунными клетками.

Дальнейшее изучение вклада фактора, индуцируемого гипоксией, 1á в процессы адаптации организма к гипоксическим условиям и его роли в формирование воспалительного ответа в патогенезе коронавирусной болезни 2019 представляет особую ценность. С определением способов контроля уровня фактора, индуцируемого гипоксией, 1á связывают перспективы коррекции системного воспалительного ответа у пациентов с коронавирусной болезнью 2019.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Калинин Р. Е., Сучков И. А. — редактирование; Райцев С. Н. ― концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста; Звягина В. И. ― концепция и дизайн исследования, редактирование; Бельских Э. С. ― сбор и обработка материала, редактирование. Авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. This article was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests.

Contribution of the authors: R. E. Kalinin, I. A. Suchkov — editing; S. N. Raitsev — study concept and design, data collection and analysis, writing the text; V. I. Zvyagina — study concept and design, editing; E. S. Bel’skikh — data collection and analysis, editing. The authors confirm the correspondence of their authorship to the ICMJE International Criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Роман Евгеньевич Калинин

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: kalinin-re@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0817-9573

д.м.н., профессор

Россия, Рязань

Игорь Александрович Сучков

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: suchkov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1292-5452

д.м.н., профессор

Россия, Рязань

Сергей Николаевич Райцев

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: raitsevsergei@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6892-1768
Россия, Рязань

Валентина Ивановна Звягина

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: vizvyagina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2800-5789

к.б.н., доцент

Россия, Рязань

Эдуард Сергеевич Бельских

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: ed.bels@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1803-0542

к.м.н.

Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы