ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-9 ДЛЯ РАЗВИТИЯ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА В ГОСПИТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ ОСТРОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА

Полный текст

Ремоделирование сердца - это совокупность генных, молекулярных, клеточных и внеклеточных изменений, клиническими проявлениями которых являются изменения размеров, формы и функции сердца в ответ на повреждение последнего 3]. Структурное ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) после острого инфаркта миокарда (ОИМ) включает ранее расширение («экспансию») зоны инфаркта и прогрессирующую глобальную дилатацию ЛЖ. Одним из определяющих моментов в развитии ремоделирования ЛЖ после ОИМ является обмен внеклеточного матрикса, в значительной степени регулируемый уровнем и активностью матрикс-ных металлопротеиназ (ММП). Матрикс-ные металлопротеиназы - семейство цин-кзависимых эндопептидаз, насчитывающее в организме человека по крайней ме ре 25 представителей, способных к деградации внеклеточного матрикса и компонентов базальных мембран 8]. В 1975 г. Montfort I. и Perez-Tamayo R. продемонстрировали присутствие коллагеназ в миокарде здоровых крыс 7]. C того времени накопилось достаточно экспериментальных данных, полученных в опытах на животных, позволяющих говорить о ключевой роли матриксных ММП, особенно ММП-9, в развитии постинфарктного ремоделирования сердца и эффектах, достигаемых при их ингибировании 12]. Kelly D. и соавт. первыми указали на связь концентрации ММП-9 в сыворотке крови пациентов с ОИМ и ремоделирования ЛЖ в отдалённом периоде 10, 11]. Целью нашей работы было выявление связи между уровнем ММП-9 и ремоделированием ЛЖ, развивающимся в госпитальном периоде ОИМ. 87 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. Материалы и методы В исследование были включены последовательно поступившие пациенты с ОИМ с давностью симптомов не более 24 ч. Диагноз ОИМ определялся на основании симптомов ишемии миокарда, наличия характерных динамических изменений на ЭКГ и повышения уровня маркеров некроза миокарда (МВ-изоформа креатинфосфоки-назы (МВ-КФК) и/или тропонин Т). В исследование не включались пациенты, имевшие в анамнезе ОИМ, злокачественные новообразования, воспалительные заболевания суставов, системные заболевания соединительной ткани. Эхокардиография (ЭхоКГ) первично проводилась каждому пациенту не позднее 36 ч от начала развития ОИМ на аппарате Acuson Cypress (Siemens, Германия) с определением следующих показателей: конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), фракция выброса (ФВ) ЛЖ. По результатам первичной ЭхоКГ из исследования исключались пациенты, имевшие неудовлетворительную визуализацию, значительно расширенные камеры сердца, клапанную регургитацию высокой степени, значимые стенозы клапанных отверстий, механические осложнения. Повторная ЭхоКГ проводилась перед выпиской па циента из стационара на аппарате Sequoia 512 (Siemens, Германия). Кроме вышеуказанных показателей, функцию ЛЖ дополнительно оценивали с помощью индекса движения стенки (WMIS) с использованием 15-сегментной модели типа «мишень», предложенной Otto C.M. и Pearlman A.S. 1]. Индекс WMSI высчитывали по 5балльной шкале: 1 - нормокинез, 2 - умеренный гипокинез, 3 - выраженный гипо-кинез, 4 - акинез, 5 - дискинез. На 3 или 4 сутки развития ОИМ производился забор крови из периферической вены для дальнейшего определения в полученной сыворотке уровня ММП-9. Сыворотка хранилась при температуре -33°С до проведения анализа. Анализ проводился иммуноферментным методом с помощью наборов Human MMP-9 ELISA (Bender MedSystems, Австрия) на аппарате Personal Lab (Adaltis, Италия). Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 7.0. Количественные данные в тексте представлены в следующем виде: медиана нижний квартиль; верхний квартиль]. Статистические данные считались достоверными при р<0.05. Результаты и их обсуждение Окончательному анализу подверглись 36 пациентов (табл. 1). Таблица 1 Характеристика пациентов, включённых в исследование Медиана Границы значений Возраст (годы) 54 40 - 72 КФК (МЕ, N 0-170) 2092 223 - 4076 МВ-КФК (МЕ, N 0-42.5) 314 15.2 - 3013 Количество (%) Мужчины/женщины 30/6 (83/17) ОИМ с подъёмом сегмента ST 32 (89) Тромболизис 25 (69) Перений/нижний инфаркт 13/23 (36/64) Анамнез Сахарный диабет 3 (8) Артериальная гипертензия 24 (67) Стенокардия напряжения 18 (50) Курение 26 (72) 88 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. При динамическом ЭхоКГ-обследовании выявлен достоверный прирост КДР (6.1 5.2; 6.3] против 5.4 5.1; 5.8] см, р<0.001) и КСР (4.3 3.6; 4.6] против 3.8 3.5; 4.2] см, р<0.001). Уровень ММП-9 составил 185.1 180.3; 215.8] нг/мл. Не было выявлено корреляции между уровнем ММП-9 и показателями ремоделирования ЛЖ (табл. 2). Отсутствие связи может быть обусловлено тем, что в деструкции внеклеточного матрикса участвует целый «ансамбль» ММП и их ингибиторов, и активность каждого компонента подвергается пространственно-временным колебаниям в зависимости от дифференци-ровки секретирующих их клеток 6]. Сывороточная концентрация ММП-9 не коррелировала с пиковой концентрацией КФК и МВ-КФК. Не наблюдалось корреляции и между пиковой концентрацией лабораторных маркеров некроза миокарда и показателями ремоделирования ЛЖ. Значение индекса WMIS, косвенно указывающего на объём поражённого миокарда, оказалось связанным с размерами и ФВ ЛЖ: КДР1 (R=0.503, р=0.002), КСР1 (R=0.491, р=0.003), ФВ1 (R= - 0.47, р=0.005), КДР2 (R=0.277, р=0.113), КСР2 (R=0.502, р=0.002), ФВ2 (R= - 0.73, р<0.001), АКДР (R=0.101, р=0.571), АКСР (R=0.179, р=0.31). Полученные нами данные находятся в соответствии с классическим представлением о том, что раннее увеличение полости ЛЖ после ОИМ происходит именно за счёт поражённых сегментов, отражая процесс «экспансии инфаркта», впервые описанной в 1978 г. Hutchins G.M. Bulkley B.H. как остро возникающая дилатация и истончение зоны инфаркта, не объясняющаяся появлением дополнительных участков некроза сердечной мышцы 4, 5]. Момент возникновения и дальнейшего прогрессирования этого явления совпадает с периодом, когда происходит активная резорбция некротических масс, но в то же время отсутствуют значимые отложения коллагеновых волокон, что делает инфарктную зону уязвимой к гемодинамическому стрессу в виде перегрузки ЛЖ объёмом и/или давлением 9]. Таблица 2 Коэффициент корреляции (R) и её значимость (р) между уровнем ММП-9 и эхокардиографическими показателями ремоделирования ЛЖ при первичном1, КДР1 КСР1 ФВ1 КДР2 КСР2 ФВ2 АКДР АКСР WMSI R 0.11 0.1 0.1 0.09 0.08 0.06 0.12 -0.01 0.06 p 0.51 0.57 0.57 0.62 0.64 0.74 0.47 0.94 0.74 Как и ожидалось, более высокие значения систолического (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) при поступлении в стационар и передняя локализация инфаркта были связаны с более выраженной дилатацией ЛЖ, не зависимо от наличия в анамнезе артериальной гипертензии и стенокардии напряжения (табл. 3). Таблица 3 Связь АД при поступлении в стационар и локализации инфаркта _ntir..........,......„.-.-f.._,_л2 а irr КДР1 КСР1 КДР2 КСР2 АКДР АКСР WMSI САД ^ СП О О Ö =0 =0 Rp R=0.49 p=0.02 R=0.24 p=0.16 R=0.25 p=0.15 R=0.05 p=0.81 R= -0.1 p=0.66 7 O Гo Ö = =0 Rp ДАД R=0.52 p=0.01 R=0.49 p=0.02 R=0.24 p=0.18 R=0.28 p=0.11 R=0.11 p=0.61 R=0.08 p=0.73 R=0.1 p=0.51 Передний инфаркт миокарда* R=0.36 p=0.03 R=0.35 p=0.04 R=0.33 p=0.05 R=0.39 p=0.02 R=0.18 p=0.3 R=0.12 p=0.51 R=0.1 p=0.46 Примечание: САД - систолическое артериальное давление при поступлении; ДАД - диастолическое артериальное давление при поступлении; * - характерные для инфаркта миокарда изменения в отведениях Vj - V4 ЭКГ. 89 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. Несмотря на то, что пациенты, получившие тромболитическую терапию, имели меньшее значение WMIS, межгрупповое различие оказалось клинически не значимым, и факт проведения тромболизиса не ассоциировался с меньшими размерами полости ЛЖ и меньшим приростом КДР и КСР к концу госпитализации (1.4 1.2; 1.5] против 1.53 1.53; 1.63], р=0.03). Использование тромболизиса ассоциировалось с более низким уровнем МПП-9 в сыворотке крови (184.1 179.8; 194.3] против 226.5 192.9; 239.1] нг/мл, р=0.004). Такое различие является скорее всего чистой случайностью и объяснимо возможно более низкими концентрациями ММП-9 до введения тромболитика у пациентов, подвергшихся реперфузии. С другой стороны, учитывая роль плазмина в каскаде активации ММП, можно предположить, что повышая долю активной формы ММП-9, тромболитик по механизму обратной связи снижает общий пул ММП-9 за счёт экспрессии неактивного профермента, что сопровождается падением концентрации ММП-9 в крови 2]. Выводы 1. Сывороточная концентрация ММП-9 на 3-4 сутки ОИМ не является предиктором раннего постинфарктного ремоделирования ЛЖ. 2. Передняя локализация инфаркта, более высокие значения САД и ДАД при поступлении в стационар, количество баллов индекса WMIS ассоциируются с более выраженной дилатацией ЛЖ в госпитальном периоде, но не обуславливают величину относительного прироста размеров ЛЖ, то есть степень ремоделирования ЛЖ.

Список литературы

Дополнительные файлы