К вопросу о роли антител к тиреопероксидазе при эндокринной офтальмопатии
- Выпуск: Том 19, № 4 (2011)
- Страницы: 104-110
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 28.10.2016
- Статья опубликована: 15.12.2011
- URL: https://journals.eco-vector.com/pavlovj/article/view/4942
- DOI: https://doi.org/10.17816/PAVLOVJ20114104-110
- ID: 4942
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Авторы изучали роль антител к тиреопероксидазе при эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса. Показано, что присутствие АТ к ТПО у серопозитивных больных с аутоиммунной патологией щитовидной железы тесно коррелирует с повышением ранга тяжести и активности (амплитуды) аутоиммунного воспаления в орбите. Выявленные факты позволили авторам причислить АТ к ТПО к факторам риска повышения тяжести и активности эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса
Ключевые слова
Полный текст
Эндокринная офтальмопатия (ЭОП) – это аутоиммунное заболевание орбиты, ассоциированное с аутоиммунной патологией щитовидной железы (ЩЖ), в частности с болезнью Грейвса (БГ) [1-3]. В литературе активно дискутируется вопрос, что является основным антигеном (АГ), запускающим аутоиммунную реакцию в орбите. Согласно одной из гипотез, ЩЖ и ткани орбиты имеют одинаковые АГ, и аутоиммунные реакции в ЩЖ, сопровождающиеся выработкой антител (АТ) к рецепторным и тиреоидным АГ, могут перекрестно реагировать с тканями орбиты, запуская там аутоиммунное воспаление [4-11]. Одним из кандидатов на роль АГ-мишени признан рТТГ [4]. АТ к рТТГ обнаруживаются практически у 100% пациентов с ЭОП и БГ [9]. Установлено, что титр этих АТ у больных с ЭОП достоверно выше аналогичного показателя у больных с БГ без ЭОП. В фибробластах орбиты при ЭОП обнаружена мРНК, кодирующая внеклеточную часть рТТГ [8, 11]. Известно, что спектр АТ при аутоиммунной патологии ЩЖ не ограничивается только АТ к рТТГ. От 50 до 70% больных БГ имеют АТ к тиреоглобулинам (ТГ), которые не фиксируют комплемент и не обладают цитотоксической активностью, и примерно 50-80% пациентов с БГ являются носителями АТ к тиреопероксидазе (АТ к ТПО). Эти АТ фиксируют комплемент и обладают цитотоксической активностью. Они также тесно коррелируют с гистологической картиной и степенью лимфоидной инфильтрации ЩЖ при БГ. Между тем, принято мнение о том, что определение АТ к ТГ и ТПО при БГ и ЭОП не имеет диагностической, прогностической, а, следовательно, и практической значимости. Цель работы: изучить роль АТ к ТПО в патогенезе эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса. Материал и методы Наблюдали 41 пациентов (82 орбиты) с БГ получавших на протяжение 1 года медикаментозное лечение, а затем направленных на лечение радиоактивным 131йодом (РЙТ). Мониторинг осуществляли на протяжении двух лет 1-го года каждые 3 месяца, а затем через 3, 6 и 12 месяцев после РЙТ. Болезнь Грейвса диагностировали на основании клинического симптомокомплекса, данных ультразвуковой (УЗ) диагностики и лабораторных показателей. Определяли тяжесть и степень компенсации тиреотоксикоза. Определяли уровни тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ), свободного тироксина (свТ4), свободного трийодтиронина (свТЗ), а также уровень АТ к ТПО. Границы нормы для базального уровня ТТГ составляли: 0,25 – 3,5 мЕд/л, свТ4 9,0-20,0 пмоль/л, свТЗ 4,26-8,1 пмоль/л, референтные границы нормы для АТ к ТПО: ≤ 35 МЕ/мл. УЗ-исследование ЩЖ проводили датчиком с переменной частотой 7,5-10 МГц. Использовали стандартный набор программ для поверхностных тканей, а также режим доплеровского сканирования. ЭОП верифицировали в соответствии с международными стандартами диагностики (протокол EUGOGO). Стандарт включал: сбор жалоб, анамнестических данных, клинико-инструментальную оценку 42 параметров органа зрения исходно и в динамике на каждом визите (визометрия с максимальной коррекцией аметропии; тонометрия, биомикроскопия, офтальмоскопия в условиях максимального мидриаза, экзофтальмометрия и др.). Глазодвигательные нарушения выявляли, анализируя подвижность глазного яблока по 9 направлениям, включая конвергенцию. Оценивали репозицию глаза в орбите, ширину глазных щелей и лагофтальм (в мм). Наличие диплопии оценивали по шкале Гормана [4, 7]. Определяли основные характеристики ЭОП: тяжесть и активность. Активность ЭОП оценивалась по шкале клинической активности CAS [Mourits MP et al., 1997]. CAS ≥3 указывал на активную стадию ЭОП. Тяжесть ЭОП оценивали по классификации NOSPECS, выделяя легкую, среднюю и тяжелую степень заболевания [7]. ЭОП присваивали градацию тяжелой степени в случае, если имела место: оптическая нейропатия (ОН), независимо от степени экзофтальма и/или нарушения структурной целостности роговицы (эрозия, язва), а также эрозия или язва роговицы, независимо от величины экзофтальма и ОН. Среднюю степень тяжести – если имелся один или более из следующих признаков: умеренно выраженные изменения мягких тканей орбиты на МСКТ, данные экзофтальмометрии 21-23 мм, наличие непостоянной или постоянной диплопии, но отсутствие оптической нейропатии. Легкую степень тяжести – если имелся один или более из следующих признаков: незначительное изменение мягких тканей орбиты на МСКТ, данные экзофтальмометрии не более 20 мм, полное отсутствие диплопии или непостоянная диплопия. Для верификации субклинических форм и визуализации тканей орбиты использовали объемно-динамическую мультиспиральную компьютерную томографию (МСКТ). Каждую орбиту оценивали в 3-х проекциях: аксиальной, корональной, сагиттальной. Поскольку у одного и того же пациента, глаза имели разную степень выраженности клинических симптомов ЭОП, обработка результатов исследования проводилась отдельно для каждого глаза (CAS, NOSPECS) и каждой орбиты (МСКТ). Контрольной группой МСКТ служили 10 пациентов (20 глаз и орбит), аналогичного возрастного диапазона (26-67 лет, 3 мужчин и 7 женщин) без симптомов ЭОП и патологии ЩЖ. Компьютерный статистический анализ результатов настоящего исследования проводили с помощью пакета прикладных статистических программ SAS с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая корреляционный анализ и анализ таблиц сопряженности, а также различные типы межгруппового сравнения распределений изучаемых показателей. Результаты и их обсуждение По результатам иммунохемилюминесцентного анализа АТ к ТПО все пациенты были разделены на 2 группы. I группу составили 18 пациентов (36 глаз), у которых АТ к ТПО в крови отсутствовали (АТ-негативные лица, 15 женщин – 83,3%, 3 мужчин – 16,7%). II группа была представлена 23 пациентами (46 глаз), у которых определялись в крови АТ к ТПО (АТ-позитивные лица, 21 женщина – 91,3%, 2 мужчин – 8,7%). Для изучения роли циркулирующих сывороточных АТ к ТПО пациенты обеих групп сравнивались по основным клиническим характеристикам ЭОП (тяжести и активности). Корректность сопоставления проверялась статистически. Анализируемые группы были вполне сопоставимы по количеству включенных пациентов, примерно одинаково распределялись по полу и возрастному составу. В обеих группах превалировали женщины (83,3% и 91,3%, соответственно, р=0,44441). Возрастной диапазон в обеих группах варьировался от 21 до 61 лет, средне-групповой показатель Мср = 43,22±1,77 в I группе и Мср = 41,44±1,78 во II группе, р=0,4850. Вместе с тем, анализ частоты выявления в группах сопоставления такого важного фактора риска развития ЭОП и БГ одновременно, как курение, показал, что достоверно чаще АТ к ТПО обнаруживаются среди курящих. Так, в I группе курящие пациенты встречались в 22,2%, тогда как во II группе – в 52,2% (р=0,005102). Установленный факт позволял считать, что курящие пациенты находятся в «зоне риска по выработке АТ к ТПО». Достоверно чаще во II группе выявлялись также лица с отягощенным аллергоанамнезом (30,4% против 11,1% в I группе, р=0,0309). Наряду с этим, в I группе, напротив, чаще выявляли сахарный диабет (16,7% против 4% во II группе, р=0,06220). При сравнении в группах частоты распределения активности ЭОП, оцененной по шкале CAS (CAS <3 – неактивная стадия; CAS ≥3 – активная стадия: CAS=3-4 – слабоактивная, CAS=5-7 – высокоактивная), были получены следующие данные. На первичном приеме частота активных форм ЭОП среди пациентов I группы составляла 36,1% (13 глаз), тогда как у пациентов II группы аналогичные показатели достигали 71,7% (33 глаза), достоверно превышая значения I группы (р<0,01) (рис. 1). Рис. 1. Частота распределения активности ЭОП на первичном осмотре среди пациентов I и II группы Детальный анализ внутригруппового распределения активности по баллам среди пациентов I группы показал: CAS <3 встречался в 63,9% (23 глаза), CAS=3-4 – в 36,1% (13 глаз), CAS=5-7 – 0%. Во II группе активность процесса в орбитах была значительно выше: CAS <3 – 28,3% (13 глаз, р=0,00152), CAS=3-4 – 43,4% (20 глаз,р=0,4982, р>0,5), CAS=5-7 – 28,3% (13 глаз, р<0,001) (рис. 2). Радиойодтерапия ЩЖ у пациентов с БГ приводила к клинически значимому снижению активности ЭОП как в I, так и во II группе. Вместе с тем, скорость регрессии воспаления в группах существенно различалась. Так, при осмотре через 6 месяцев пациентов I группы частота неактивных форм составила 38,8% (7 пациентов, 14 глаз), субклинических – 61,2%, а активных – 0%. Во II группе частота активных форм обнаружена в 30% (10 пациентов, 20 глаз), а субклинических – в 70% (р<0,01 и р<0,01, соответственно). Через 12 месяцев все пациенты I группы (6 пациентов, 12 глаз) уже на протяжении 6 месяцев находились в неактивной форме, в то время как во II группе (10 пациентов, 20 глаз) в 10% случаев имела место активность процесса (р=0,00892, р<0,1) (рис. 3). В таблице 1 представлена динамика средне-интегрального внутригруппового индекса активности ЭОП (в баллах). Результаты свидетельствуют, что у серопозитивных пациентов имеет место достоверно более выраженное и достоверно более продолжительное воспаление в орбите. Рис. 2. Частота распределение показателей активности ЭОП на первичном осмотре у пациентов I и II группы Рис. 3. Динамика выявления активных форм ЭОП (CAS ≥3) у пациентов I и II групп Таблица 1 Динамика активности ЭОП (средне-интегральный внутригрупповой показатель) у пациентов I и II группы Срок наблюдения I группа Мср=M±m II группа Мср=M±m Степень достоверности Различий Исходно 1,861±0,211 3,413±0,256 р<0,001 Через 6 мес 0,71±0,19 1,8±0,25 р<0,01 Через 12 мес 0,5±0,151 1±0,324 р>0,1 (н/д) При сравнении у пациентов I и II групп тяжести ЭОП, оцененной по классификации NOSPECS (легкая, средне-тяжелая и тяжелая форма), были получены следующие данные. На первичном приеме у пациентов I группы частота обнаружения легких форм ЭОП составляла 13,9% (5 глаз), средне-тяжелых – 75% (27 глаз), тяжелых форм – 11,1% (4 глаза); средний интегральный внутригрупповой показатель тяжести ЭОП был: Мср=0,97±0,08. Во II группе легкие формы ЭОП отсутствовали (0%, р=0,0095), средне-тяжелые встречались в 71,7% (33 глаза), а тяжелые – в 28,3% (13 глаз; р=0,05). Средний интегральный показатель тяжести ЭОП достоверно (р<0,01) превышал аналогичный показатель I группы: Мср=1,28±0,07. Статистически и клинически значимые различия выявлены при сопоставлении внутригруппового интегрального показателя тяжести вовлечения мягких тканей орбиты (шкала 2 NOSPECS): в I группе он составил Мср=1,19± 0,11 против Мср=1,63±0,11 во II группе (р=0,006). В два раза чаще выявляли признаки дистиреоидной оптической нейропатии среди серопозитивных пациентов с АТ к ТПО по сравнению с серонегативными лицами. Для сравнения: частота обнаружения ДОН в I группе составила 11,1% против 26,0% во II группе (р=0,082). Сопоставление средне-интегрального показателя тяжести в анализируемых группах также выявило достоверные различия на первом визите к офтальмологу (табл.2). Он оказался достоверно выше у серопозитивных пациентов с ЭОП (Мср=1,28±0,07 против Мср=0,97±0,08, р=0,0046). На фоне проводимого лечения ЩЖ у пациентов обеих групп отмечали снижение градации тяжести ЭОП. При повторных осмотрах через 6 месяцев средне-интегральный показатель тяжести ЭОП у пациентов I группы уже составлял Мср=0,86±0,10, а через 12 месяцев – Мср=0,83±0,11. Аналогичные показатели II группы составили: Мср=0,95±0,14 и 0,65±0,17, соответственно (р=0,363, н/д). Выводы I. Доказана прямая корреляционная связь между выработкой АТ к ТПО и амплитудой воспаления (активностью заболевания) в орбите при ЭОП: у серопозитивных пациентов с БГ активность ЭОП достоверно выше, чем у серонегативных лиц. У пациентов с циркулирующими в крови АТ к ТПО регрессия активности ЭОП с переходом в неактивную фазу происходит значительно медленнее, чем у серонегативных пациентов с БГ. Представленные данные, свидетельствуют о том, что продукция АТ к ТПО является фактором риска, способствующего увеличению амплитуды и продолжительности аутоиммунного воспаления в орбите при ЭОП. При этом риск развития (RR) средне-активных и высокоактивных форм ЭОП у пациента – носителя АТ к ТПО достигает 1,99, доверительный интервал – (95% ДИ) – 1,24-3,18, а достоверность развития этого события: р=0,0015. II. Выявлена положительная корреляционная связь между АТ к ТПО и тяжестью ЭОП: достоверно чаще тяжелые формы ЭОП развиваются среди серопозитивных пациентов с БГ по сравнению с серонегативными лицами; средне-интегральный показатель тяжести ЭОП у пациентов-носителей АТ к ТПО достоверно выше аналогичного показателя серонегативных пациентов. Установленные факты позволяют считать АТ к ТПО – фактором риска, способствующего повышению ранга тяжести аутоиммунного воспаления в орбите при ЭОП. При этом относительный риск развития (RR) тяжелых форм ЭОП у пациента – носителя АТ к ТПО достигает 2,54, доверительный интервал составляет (95% ДИ) – 0,90-7,14, а достоверность развития этого события р=0,05. Клинические проявления ЭОП у пациентов с болезнью Грейвса являются показанием для исследования АТ к ТПО.×
Список литературы
- Антитела к рецептору ТТГ как предикторы тяжести и исходов эндокринной офтальмопатии у пациентов с болезнью Грейвса / Н.Ю. Свириденко [и др.] // Пробл. эндокринологии. – 2011 – В печати.
- Табеева К.И. Клиническое течение эндокринной офтальмопатии после хирургического лечения болезни Грейвса: автореф. дис. канд. мед. наук / К.И. Табеева. – М., 2010.
- Шеремета М.С. Эндокринная офтальмопатия: диагностика, особенности течения после радиойодтерапии болезни Грейвса: автореф. дис. канд. мед. наук / М.С. Шеремета. – М., 2011.
- Bahn Rebecca S. Pathogenesis of Graves ophthalmopathy: the role of orbital thyroid-stimulating hormone receptor expression / S. Bahn Rebecca // Current Opinion in Endocrinology & Diabetes. – 2003. – Vol. 10, Is.5. – Р. 353-356.
- Thyrotropin Receptor Autoantibodies Are Independent Risk Factors for Graves' Ophthalmopathy and Help to Predict Severity and Outcome of the Disease / A.K. Eckstein [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006. – Vol. 91. – P.3464-3470.
- Thyroid autoantibody profiles in ophthalmic dominant and thyroid dominant Graves' disease differ and suggest ophthalmopathy is a multiantigenic disease / S.Y. Goh [et al.] // Clinical Endocrinology. – 2004. – Vol. 60, №5. – Р. 600-607.
- Graves orbitopathy / eds.: W.M. Wiersinga, G.J. Kahaly. – Basel: KARGER, 2007. – 260 р.
- Khoo T.K. Pathogenesis of Graves’ ophthalmopathy: the role of autoantibodies / T.K. Khoo, R.S. Bahn // Thyroid. – 2007. – Vol. 17, №10. – Р. 1013-1008.
- Clinical consequences of activating germline mutations of TSH receptor, the concept of toxic hyperplasia / J. Leclere [et al.] // Horm Res. – 1997. – Vol. 47, №4-6. – Р. 158-162.
- Changes in serum TSH-receptor antibody values in patients with Graves’ Disease after total or subtotal thyroidectomy / Y. Takamura [et al.] // Endocrinol Journ. – 2003. – Vol. 50, №5. – Р. 595-601.
- Serum Antibodies Reactive with Eye Muscle Antigens and the TSH Receptor in a Euthyroid Subject Who Developed Ophthalmopathy and Graves' Hyperthyroidism / J. Wall [et al.] // Thyroid. – 1996. – Vol. 6, №4. – Р. 353-358.