METAPLASIA OF GASTRIC MUCOSA IN A HISTORICAL ASPECT: FROM KUPFFER’S AND VIRCHOW’S VIEWS TO CONTEMPORANEITY

Abstract

In article the formation of views on the problem of gastric mucosa metaplasia in historical aspect - from Kupffer’s and Virchow’s proceedings to contemporaneity was studied on the basis of literature and own observations analysis.

Full Text

Одним из проявлений тканевой изменчивости в условиях патологии является метаплазия. При изучении явлений метаплазии обсуждению подвергаются не только границы возможных превращений той или иной ткани, но также сущность самого феномена и причины, его вызывающие. Проблема метаплазии традиционно рассматривается как пограничная между биологией и патологией, поскольку сам феномен связан, с одной стороны, с изменчивостью тканей, с другой - предра-ком. Несмотря на большое количество работ о предраковых изменениях, участие метаплазии в возникновении рака остается до конца не выясненным. Значительно меньше освещена эта проблема с общебиологической точки зрения, что обусловлено некоторым отрывом патологической морфологии от биологии. В патологической анатомии [8, 10], термином «метаплазия» называют переход одной ткани в другую в пределах одного зародышевого листка вследствие неправильной дифференцировки стволовых клеток. Различают метаплазию эпителиальных тканей, соединительнотканных производных и, так называемую, миелоидную. В практическом отношении наиболее важной является метаплазия эпителиальных тканей. Именно с ней связано представление о метаплазии как предраковом состоянии. Дело в том, что в эпителии принято различать два противоположных свойства - детерминацию и пластичность. Благодаря детерминации тканям свойственно сохранение своей специфической структуры после повреждения. Пластичность обеспечивает возможность различных преобразований. Детерминация и пластичность являются проявлениями наследственности. Консерватизм наследственности обуславливает тканевую детерминацию, изменчивость наследственности - тканевую пластичность. При оценке консерватизма наследственности ткани необходимо учитывать время появления ее в филогенезе. Чем ткань детер-минированней, тем она менее пластична и наоборот. Филогенетически наиболее древними являются эпителии кожи и кишечника. Их производные, в частности образованные из них железы, - моложе. Морфогенетические потенции тканей, следовательно, и границы метаплазии зависят как от консерватизма наследственности и филогенетической давности ткани, так и от различных видов патологии развития, с разной силой расшатывающих этот консерватизм. Морфологическое исследование имеет решающее значение в изучении 8 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. границ метаплазии и объема предполагаемых тканевых преобразований. Но именно здесь толкование феномена оказывается сложным и запутанным. Если проследить историю изучения метаплазии как общебиологического понятия, можно отметить противоречивость мнений исследователей: от признания самых широких межтканевых преобразований до почти полного отрицания метаплазии. Впервые метаплазия слизистой оболочки желудка (СОЖ) упоминается Куп-фером в 1883 году [27]. В 1884 году Вирхов ввел это понятие в медицинскую практику [39]. Как считал Вирхов, метаплазия есть изменение характера ткани при сохранности ее клеток. Он не разграничивал метаплазию, эмбриональные дифференцировки и изменчивость, также он выделял прямую метаплазию, возникающую без размножения клеток, и косвенную, связанную с пролиферацией. Начиная с работ Вирхова и Купфера до настоящего времени относительно морфогенетических потенций эпителиальных тканей позвоночных животных и человека было высказано много различных мнений. Михайлов В.П. [6], выделяет четыре основные точки зрения исследователей на метаплазию: - Первая определяет границы метаплазии достаточно широко, признавая возможность различных изменений не только внутри эпителиальных тканей, но и превращение соединительной ткани в эпителий и наоборот; - Вторая, самая распространенная, делает широкие преобразования внутри эпителиальных тканей, но отрицает вероятность трансформации эпителия в соединительную ткань, или соединительной ткани в эпителий; - Третья признает возможность преобразования эпителиев только внутри отдельных гистогенетических групп, отрицая переход одного типа эпителия в другой, например энтодермального в эктодермальный. - Четвертая вообще отрицает существование метаплазии и объясняет все случаи трансформации тканей (примеры метаплазии) развитием обособленных эмбриональных зачатков, гетероплазией, прозоплазией. Разнообразие приведенных взглядов свидетельствует о том, что вопрос о границах метаплазии не может быть решен путем обзорного патогистологического исследования. Для решения проблемы необходимо использовать концепции общебиологического порядка [5]. Еще в 1883 году Купфером впервые была высказана гипотеза о гетеротопиче-ском происхождения кишечного эпителия в желудке, которая поддерживалась отдельными авторами и поныне. Состояла она в том, что метаплазированный эпителий желудка еще до рождения может быть сформирован как интестинальный или иметь вид недифференцированных клеток, детерминированных таким образом, что в дальнейшем они дифференцируются в кишечный эпителий. При различных заболеваниях гетеротопические элементы могут размножаться или дифференцироваться и замещать СОЖ. Эта гипотеза подтверждалась рядом эмбриологических и электронномикроскопических исследований. Так, Salenius P. Et al.[35], Rubin W., et al. [32], постоянно находили кишечный эпителий в человеческих желудках (особенно часто в пилорическом и кардиальном отделах). По их данным, кишечный эпителий сохраняется до момента рождения. Но эти исследования опровергаются наблюдениями Лазовского Ю.М. и Василенко И.В. [4]. Так, по данным Василенко и соавторов, которые изучили 1200 детских гастробиоптатов, ячейки кишечного эпителия были обнаружены лишь у трех человек в фрагментах СОЖ, полученных из зоны пилорической складки, что свидетельствует в пользу метапластического происхождение этих очагов. Определение метаплазии Орта [31]: «Метаплазия есть превращение одной достаточно характерной ткани в другую, также вполне характерную ткань, которая отличается от первой морфологически и функционально», по сей день сохраняет содержание классического. Благодаря нему удалось отделить от метаплазии ряд 9 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. других, в определенной степени похожих процессов. Так, из понятия метаплазии были исключены нормальная эмбриональная дифференцировка и различные нарушения ее в виде дистопий и гетеро-плазий, а также гистологическая аккомодация, опухолевая катаплазия и различные незаконченные процессы дифферен-цировки, в результате которых возникают структуры, которые в дальнейшем подвергаются атрофии и гибели. Существенное уточнение в определение метаплазии добавил Бруно Бенчини [12], который понимал метаплазию как превращение одной вполне дифференцированной ткани в другую также хорошо дифференцированную, которая морфологически и функционально отличается от первой и не находится на пути нормального развития. Последняя часть определения вносит значимую поправку в известное определение Орта. Также Бруно Бенчини подчеркивал, что многочисленные изменения тканевых дифференцировок, которые относят, как правило к метаплазии (новообразования хрящевой и костной тканей в ненормальном месте, «миелоидная метаплазия» при экст-рамедуллярном миелопоэзе и другие), следует рассматривать как гиперплазии и диф-ференцировки при гетеротопном и гетеро-хронном развитии. Наряду с метаплазией необходимо учитывать также явления дисплазии - изменения ткани, обусловленные снижением уровня дифференцировки, и прозоплазии - его повышением по сравнению с предыдущим уровнем. Большинство авторов связывают появление кишечного эпителия в желудке с метаплазией [1, 2, 7]. Эта гипотеза подтверждается данными, полученными с помощью современных методов исследования. Так, Ming S. и соавт., [29] находили клетки с тинкториальными свойствами обоих типов (желудочного и кишечного) эпителия. Они окрашивались и кармином Беста, и муцикармином, в них находили как кислые, так и нейтральные мукополи-сахариды. Наличие этих «переходных» клеток является достаточно убедительным доказательством того, что кишечный эпителий в СОЖ - результат метаплазии. Часто бокаловидные и абсорбтивные клетки, свойственные кишечному эпителию, встречаются на валиках и в верхних отделах желудочных ямок. При этом в серийных срезах СОЖ не проявляются элементы кишечных крипт, из которых могли бы возникнуть энтероциты. По мнению Саркисова Д.С., [7] источник кишечного эпителия в желудке есть те клетки, которые обеспечивают постоянное обновление желудочного эпителия. Следовательно, его ямочный и метаплазиро-ванный эпителий образуется из одних и тех же камбиальных элементов, расположенных в глубине ямок и в шеечных отделах желез желудка. Таким образом, можно считать, что кишечная метаплазия (КМ) вызвана нарушением регенерации, но не репаративной, как при косвенной метаплазии, а физиологической (обновление эпителиоцитов). В обычных условиях пластичность тканей ограничена их наследственными свойствами. Консерватизм наследственности, определяет специфическую тканевую дифференциацию, ответственен за то, что из недифференцированных клеток образуется только желудочный эпителий. Морфологическим проявлением этого является появление уплощенного эпителия в ямках и на валиках. Длительное нарушение физиологической регенерации с преобладанием фазы пролиферации над фазой дифференциации до некоторой степени «раскачивает» наследственность, что приводит к замене «детерминации» на «пластичность» с расширением формообразующих потенций ткани. Следовательно, клетки герминативной зоны могут дифференцироваться в кишечный эпителий [1]. Причины подобного искаженного хода физиологической регенерации не выяснены. Учитывая возражения вероятности прямой метаплазии, утвердилось представление, о метаплазии как атипической регенерации. Наметились даже некоторые этапы развития регенерационной метаплазии, а именно: 1) упрощение строения клеток, 2) их размножения, 3) превращение в клетки другого вида. Утвердилось мнение, что границы метаплазии зависят 10 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. от потенций, которые сохранились в камбиальных клетках на момент регенерации. Было установлено, что искаженное направление регенерации обусловлено изменениями условий существования ткани, и возникшая метапластическая ткань является более приспособленной к этим новым условиям. Если понимать под регенерацией восстановление формы и функции, то понятия регенерации и метаплазии несовместимы. И форма, и функция при метаплазии меняются. Если регенерацию сопровождает метаплазия, то следует сделать вывод, что процесс не является физиологическим. Метаплазия выступает как индикатор патологического характера регенерационного процесса. Общепризнанным является представление о метаплазии как о процессе, в большинстве случаев, который возникает в пределах близко родственных тканей. Теоретической основой предпосылок большинства авторов о метаплазии является специфичность тканей. Относительно ткани феномен метаплазии необходимо рассматривать как нарушение нормального для данного места и времени ее диффе-ренцировки в пределах филогенетически обусловленной тканевой специфичности. По отношению к клетке термин «метаплазия» вряд ли может быть применен [6]. В экспериментальных работах введение в СОЖ клеток эмбриональной кишечной мезенхимы приводило к формированию кишечных ворсинок и крипт [34]. В метаплазированных железах происходила реорганизация эпителия со смещением зоны пролиферативного компартмента от перешейка желез к их основанию и модификация стромальных клеток собственной пластинки слизистой оболочки с появлением фибробластов, окружающих измененные железы кишечного типа. Данные признаки свидетельствуют о том, что КМ -процесс образования целостной ткани с трансформированными свойствами, а не только процесс нарушения дифференциации эпителия [30]. Видимо, правомерно говорить о «клеточной предетерминации», понимая под этим изменения эпигенетической системы соматических клеток, вследствие чего происходит перепрограммирование их белкового синтеза, который определяет принадлежность к определенной ткани [6]. Эпигенетическими, принято называть изменения активности различных групп генов, которые оставляют нетронутым сам генетический материал (ДНК). Регенерация эпителия СОЖ, как и любой другой ткани в организме человека, включает его детерминацию, диффе-ренцировку и специализацию. Согласно современным взглядам, стволовая клетка является полипотентной, развитие которой однозначно еще не детерминировано. Тканевая детерминация, или достижение специфичности, которая является проявлением наследственности, реализуется в дочерних клетках. Механизм детерминации связан с репрессией (блокировкой) и дерепрессией (деблокированием) генов. Изменения активности генетического аппарата в процессе тканевой детерминации в дальнейшем реализуются в определенных линиях специфической дифференци-ровки. При этом детерминация тканевых свойств клеток осуществляется на уровне синтеза иРНК, в то время, как дифферен-цировка происходит путем трансляции генетического кода с молекулы иРНК на специфические молекулы белка, который синтезируется. Дифференцировка клеток представляет собой сложный процесс, при котором совершенствуются внутриклеточные структуры и функции клеток. На основе глубокого обзора литературы по клеточной дифференцировке, выполненного Трумэном [9], можно сделать вывод, что изменения и усовершенствования структуры и функции клеток при их дифферен-цировке возникают без изменений клеточного генома, но с активацией или репрессией различных групп генов (его составляющих). На основе этих данных низкодифференцированные клетки генеративных зон являются пулом дочерних клеток стволового эпителиоцита слизистой. Они уже имеют направление в дифференцировке в 11 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. соответствии с набором активированных и репрессированных генов. Последующие дифференцировки происходят благодаря редукции одних и развитию других внутриклеточных структур, осуществляются под воздействием активированных генов, транскрибируются в мРНК. Современные данные свидетельствуют о том, что именно изменение программы дифференцировки стволовой клетки СОЖ, расположенной в зоне перешейка желез, является пусковым механизмом метаплазии [23]. Но некоторые авторы придерживаются теории дедифференцирования, согласно которой зрелая клетка СОЖ - мукоцит теряет признаки специализации и становится похожей на стволовую клетку [26]. Также существует теория развития КМ из клеток костного мозга, которые с током крови попадают в СОЖ [25]. Восстановление плюрипотентности в дифференцированных клетках и связанные с этим процессы репрограммирования генома - актуальные проблемы современной биологии. Посвященные им исследования, кроме прикладных аспектов (получение иммуносовместимых клеток для транс-плантологического лечения различных болезней), причастны и к другим фундаментальным проблемам биологии (регуляция дифференцированной активности генов, процессов индивидуального развития и другие). В течение нормального развития эмбриональные клетки при дифференцировании теряют свою первоначальную плюрипотентность, в результате чего специализированные клетки лишены потенциала преобразования в другие типы клеток. Долгое время считалось, что потеря плюрипотентности необратима. Впрочем, в экспериментах на амфибиях и млекопитающих было показано, что ядра дифференцированных клеток, изъятых у взрослого животного, после пересадки в энуклеи-рованные ооциты способны обеспечить полное развитие организма. Эти данные свидетельствуют о том, что ядра отдельных дифференцированных клеток могут быть репрограммированы цитоплазматическими факторами ооцита [9]. Феномен репрограммирования ядра зрелой соматической клетки интенсивно изучается в последнее время в связи с перспективой получения «пациент-специфических» плюрипотентных клеток, подобных эмбриональным стволовым. При реализации этого феномена под влиянием неизвестных факторов в ядре соматической клетки происходит активация генов раннего эмбриогенеза и ингибирование генов, ответственных за диф-ференцировку и специализацию. При полном репрограммировании теряется как специализированная генетическая, так и эпигенетическая информация, и клетка приобретает свойства плюрипотентной. Полное репрограммирование ядра терминально дифференцированной соматической клетки доказано экспериментально. Оно происходит при его переносе в энуклеированную неоплодотворенную яйцеклетку [41] при слиянии зрелой специализированной клетки с эмбриональной стволовой [16, 38]. Однако до сих пор остаются неизученными механизмы и факторы, регулирующие реализацию этого биологического феномена. До сих пор считалось, что дифференцированные клетки могут возникать из зародышевых или стволовых клеток. Но сейчас известно [18], что путем трансдифференциации зрелые клетки одного фенотипа могут превращаться в полностью дифференцированные клетки другого. Метаплазия, в широком аспекте использования термина, означает превращение одного клеточного или тканевого фенотипа в другой и происходит как путем превращения стволовых клеток, так и прямой конверсии уже дифференцированных клеток. Трансдифференциация - это разновидность метаплазии, которая характеризуется необратимым переходом уже дифференцированных клеток в другой тип, вследствие потери одного фенотипа и получения другого. Трансдифференциация может происходить двумя основными путями: 1) с привлечением клеточного деления, дедифференциации через промежу 12 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. точный тип клеток и появлением нового фенотипа без свойств первичной дифференцированной клетки (преобразование пигментных эпителиальных клеток радужки глаза в хрусталик); 2) прямой трансдифференциацией без клеточного деления (например, превращение клеток поджелудочной железы в гепатоциты) [13, 15, 20, 40]. В норме дедифференциация и клеточное деление являются существенными промежуточными процессами развития клетки, но они не обязательно возникают во всех случаях. Трансдифференциация ассоциирована с изолированным изменением в программе экспрессии генов и является прямым прототипом связи между двумя клеточными линиями (видам). Таким образом, метаплазию можно рассматривать как потенциально обратимое изменение, при котором дифференцированные типы клеток замещаются другими дифференцированными типами клеток, как правило, лучше приспособленными к трансформированным условиям среды [36]. На молекулярном уровне причиной трансдифференциации, вероятно, является изменения в экспрессии главного гена-переключателя (гомеотического гена), который способен различать две клеточные линии при нормальном развитии. О тесной патогенетической связи метаплазии с системой генетической детерминации тканей свидетельствуют и современные труды иностранных авторов в опытах на Cdx2-трансгенных мышах [14, 21, 24, 27] и исследований гастробиопсий, полученных от пациентов [19, 33]. После того, как были открыты и изучены гомеозисные гены дрозофилы, похожие гены были найдены у всех других многоклеточных организмов от нематоды до человека. Большое количество транскрипционных факторов многоклеточных организмов вовлечены в обеспечение их развития. Определяющая черта этих факторов - наличие в их составе одного или более ДНК-связывающих доменов, которые взаимодействуют с определенными участками ДНК, расположенными в регуляторных областях генов. Г омеодоменные белки связывают гомеобокс (особый участок ДНК) и играют критическую роль в индивидуальном развитии организмов -онтогенезе [22]. В геноме человека обнаружено более 2600 белков, имеющих ДНК-связывающий домен, и большинство из них - факторы транскрипции [11]. Поэтому они составляют наибольшее семейство белков человека. Многие гены регулируются корпоративным взаимодействием различных факторов транскрипции, что определяет уникальность регуляции каждого гена в процессе развития организма. Сегодня до конца не выяснено, как происходит спецификация (специализация, детерминация) кишечной энтодермы. Считается, что она дифференцируется локально на ранних стадиях эмбриогенеза и спецификация детерминируется во взаимодействии с окружающей мезенхимой. Согласно переднезадней оси тела, модель экспрессии гомеобоксных генов (Hox), как полагают, ответственна за спецификацию различных органов. Гены Hox кодируют белки, регулируют транскрипцию и определяют структуры тела и их расположение в переднезаднем направлении. Работая в соответствии с генетической программой, они инициируют или подавляют транскрипцию определенных генов в ответ на внешние воздействия, что приводит к изменению морфологии, дифференциации клеток, морфогенеза, органогенеза. Cdx1 и Cdx2 - это каудально связанные гомеобоксные транскрипционные факторы с селективной локализацией в ядрах эпителиоцитов слизистой оболочки тонкой и толстой кишки плодов и взрослых. В неизмененной СОЖ они отсутствуют. В слизистой оболочке здорового кишечника Cdx2 экспрессируются преимущественно в дифференцированных энтероцитах на ворсинках, а Cdx1 - в недифференцированных клетках пролиферативного компартмента крипт [30]. Многочисленные исследования показали, что аберрантная экспрессия Cdx1 и Cdx2 в СОЖ может иметь ключевую роль в развитии кишечной метаплазии. 13 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. Так, Mesquita и соавт., [28] доказали, что Cdx2 активирует экспрессию кишечного муцинового гена MUC2 в желудочных клетках, индуцируя интестинальную трансдифференциацию как в участках кишечной метаплазии, так и в отдельных типах рака желудка. Вместе с этим, дифференцированию желудочного эпителия способствуют Runx3, Sox2, Shh и Ptc. Потеря их функции, вероятно, также может приводить к трансдифференциации клеток желудочного типа в кишечный. В нормальной СОЖ экспрессия Cdx2 может прямо или косвенно подвергаться супрессии при участии Runx3, Sox2, Shh и Ptc [17]. Таким образом, молекулярнобиологические исследования показывают, что Cdx2 путем активации собственного промотора может закреплять кишечный фенотип за клетками, что противоречит концепции обратимости метаплазии. Поэтому дальнейшие исследования этого феномена могут прояснить идентичные молекулярные механизмы возникновения КМ при различных патологических процессах.