DEVELOPMENT AND PHARMACOKINETIC STUDIES CHILD DRUG FORM -SUPPOSITORIES WITH ARBIDOL

Abstract

Carried out the development of arbidol rectal form. Shown possibility of creating dosage form of the antiviral drug for children based on the domestic substances. Carried out of pharmacokinetic studies, determined the basic pharmacokinetic parameters of the bioavailability of suppositories containing arbidol.

Full Text

В медицинской практике противовирусный препарат арбидол применяют перорально в виде капсул и таблеток, причем детская форма рекомендована для детей с 3-х летнего возраста. Актуальным является создание препарата системного действия, удобного в применении и максимально снижающего риск побочных эффектов у детей. Целью настоящего исследования явилась разработка детского противовирусного лекарственного средства в форме суппозиториев. Материалы и методы В работе использовали отечественные субстанции арбидола (ФС 420216-07). При изготовлении суппозиториев с арбидолом для фармакокинетических исследований использовали универсальную лабораторную установку IKA «MagicLab». Разогретую основу помещали в чашу установки, вводили субстанцию и диспергировали при 14000 об/мин в течении 10 мин. В качестве основы был использован твердый жир (Hardfat, Loders Croklaan, Голландия). Фракционный состав определяли на аналитической просеивающей машине с набором сит Retsch «AS 200». Микроскопические исследования проводили на конфокальном микроскопе Nikon «Eclipse 90i». На предметное стекло в 1-2 капли раствора глицерин-вода (1:1), препаровальной иглой смоченной в растворе глицерин-вода помещалась исследуемая субстанция и накрывалась покровным стеклом (ГОСТ 23402-78). Суппозитории расплавлялись с помощью водяной бани. Расплавленная суппозиторная масса переносилась шпателем на предметное стекло и накрывалась покровным. Использовался объектив х20 Фармакокинетические исследования проводили на кроликах породы «шиншилла». Для определения неизмененного арбидола использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии. Хроматографическая система "Agilent 1200" с масс-детектором JEOL JMS-T100LP. Колонка AKZO NOBEL Kromasil C18, 5 мкм (100x2.1 мм). Элюент - ацетонитрил : 0,01% муравьиная кислота в режиме градиентного смешивания от 27 до 60 % в течении 5 минут, время анализа 13 минут. Скорость потока - 0.2 мл/мин. Объем вводимой пробы - 20 мкл. 48 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. Результаты и их обсуждение Современный фармацевтический рынок отдает предпочтение липофиль-ным основам, что обусловлено отсутствием раздражающего действия на слизистую прямой кишки. Полиэтилено к-сидные основы, относящиеся к гидрофильным основам, обладают дегидратирующим эффектом, что причиняет дискомфорт при приеме [1, 2]. Использование дифильных суппозиторных основ не представлялось возможным так как они содержат ПАВ, которые не рекомендуются в детских лекарственных формах. Фракционный состав В этой связи в настоящем исследовании в качестве основы был использован твердый жир. Введение активной субстанции в суппозиторную основу осуществлялось по типу суспензии. Для обеспечения максимально быстрого высвобождения арбидола из основы, при введении активной субстанции по типу суспензии, необходимо контролировать размер частиц. Для этого был изучен фракционный состав (табл. 1) и проведено микроскопическое исследование субстанции арбидо-ла (рис. 1). Таблица 1 субстанции арбидола Размер фракции, мкм Содержание, % >1000 0,63 >500 7,3 >250 19 >160 26 >125 37,4 >63 8 >45 0,9 <45 0,77 Рис. 1. Микрофотография субстанции арбидола (ув. x 20) 49 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. Для плохо растворимых веществ использование измельчения, как правило, повышает уровень концентрации в крови. Уменьшение размера частиц, используемых действующих веществ, является одним из способов предотвращения их седиментации и позволяет за счет этого достигнуть равномерного распределения частиц вещества в месте введения и внутри суппозитория [3]. Арбидол практически не растворим в воде, поэтому для повышения биодоступности необходимо использовать только мелкоизмельченную субстан цию с преобладанием частиц размером 50-100 мкм, что также будет способствовать предотвращению седиментации. Седиментационная устойчивость арбидола в суппозиториях обеспечивалась так же введением аэросила (Aerosil 200, Evonik), вводимого в различных концентрациях. Наиболее приемлемые результаты были получены при содержании аэросила 2,5 %. В результате технологических исследований были получены суппозитории с равномерным распределением в них арбидола (рис. 2). С целью изучения новой лекарственной формы были определены концентрации неизмененного арбидола в сыворотке крови кроликов и рассчитаны основные фармакокинетические параметры, позволяющие оценить биологическую доступность суппозиториев с арбидолом: величины площадей под фармакокинетическими кривыми (AUC0-t), время достижения максимальной концентрации (Тмакс.), значения максимальных концентраций (Смакс.) и др. В таблице 2 приведены основные фармакокинетические параметры при применении суппозиториев арбидола в дозе 14 мг/кг. 50 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №3, 2012 г. Таблица 2 Фармакокинетические параметры арбидола при применении суппозиториев арбидола № п.п. Смакс, нг/мл Т Т макс. час Т1/2 час Кэл 1/час MRT час AUC0-48, нг/мл/час AUC0-œ, нг/мл/ча с 1 147 0,5 51,2 0,014 67,3 1298 2470 2 48 0,5 22,0 0,032 32,2 1056 1362 3 74 2,0 24,8 0,028 33,1 1616 2110 4 104 0,25 22,7 0,031 29,3 834 1066 5 123 0,5 16,8 0,041 23,6 1212 1418 6 95 1,0 66,1 0,011 90,3 1111 2598 Среднее значение 98,5 0,8 33,9 0,026 45,9 1187 1837 Стандартное отклонение 14,3 0,3 8,1 0,004 10,8 107 261 Доверительный интервал 28,0 0,5 15,9 0,009 21,3 210 512 Из полученных данных видно, что максимальные концентрации при применении суппозиториев регистрируются спустя 0,8-1 час и достигают значений (среднее значение +95% доверительный интервал) 98,5±28,0 нг/мл. Элиминация арбидола из кровяного русла в случае использования ректальных свечей происходит медленно. Период полуэлиминации (Т1/2) при применении суппозиториев составил 33,9+15,9 часа, константа элиминации 0,026+0,009 мин-1. Параметр среднего времени удержания (MRT) для суппозиториев составил 46 ч. Выводы Проведенные исследования позволили установить возможность создания противовирусного лекарственного средства в форме суппозиториев для детей на основе отечественной субстанции. Фармакокинетические исследования позволили определить основные показатели фармакокинетики, характеризующие биодоступность суппозиториев арбидола. Работа выполнена на оборудовании ЦКП при финансовой поддержке Министерства образования и науки в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2013 годы».