Клиническая эффективность биофлавоноидов в лечении вторичной лимфедемы нижних конечностей

Полный текст

В своей практической деятельности врачу довольно часто приходится встречаться с отечным синдром. Хронический отек нижних конечностей (НК) характеризуется изнурительным состоянием и негативно влияет на качество жизни пациентов [1, 2]. Одной из наиболее частых причин этого синдрома является хроническая недостаточность лимфатической системы [3]. Лимфедема представляет собой хроническое, полиэтиологическое, длительно прогрессирующее заболевание, возникающее в результате структурных нарушений в лимфатической системе, а также функциональных расстройств эндотелия [4, 5].

В последние годы наблюдается тенденция к росту заболеваемости лимфедемой. Неуклонно-прогрессирующий характер течения этого заболевания пациентам требует пожизненного лечения [6, 7]. Выбор оптимальной терапии лимфедемы НК — это непростая задача [4, 8, 9]. Несмотря на существующие данные об эффективности хирургического и консервативного лечения лимфедемы все еще встречается позиция о бесперспективности лечения пациентов с данным заболеванием. Основную роль в лечении лимфедемы ведущие научные сообщества отдают систематическим консервативным методам. Современная концепция этих методов включает комплексное применение физиотерапевтических, подиатрических, реабилитационных и фармакотерапевтических методов [10, 11].

Точками приложения фармакотерапии является оптимизация функционального состояния сократительного аппарата лимфангиона, регуляция моторной функции лимфатических сосудов, профилактика рожистого воспаления, улучшение оксигенации тканей и реологических свойств крови [12, 13]. Современные методы лечения являются мультимодальными, поэтому направлены также на уменьшение отека и дискомфорта пораженной конечности [14].

В клинической практике лидирующее место в фармакотерапии лимфедемы отводится биофлавоноидам [6]. Однако, согласно позиции Международного общества лимфологов, роль биофлавоноидов в лечении лимфедемы не определена [15]. Несмотря на это, ученые постоянно исследуют их роль в лечении пациентов с лимфедемой различной этиологии. Биофлавоноиды являются препаратами выбора для лечения пациентов с хроническими заболеваниями вен — они повышают венозный тонус, способствуют снижению проницаемости сосудистой стенки, улучшению лимфатического оттока [16, 17].

В эксперименте установлено, что биофлавоноиды стимулируют деление лимфатического эндотелия методом почкования, а также образование лимфатической сети капилляров. В итоге, возрастает общая всасывающая площадь лимфатических капиллярных сетей и повышается объем реабсорбции лимфы [18-20]. Наибольшее распространение в клинической практике получил препарат микронизированной очищенной фракции флавоноидов (МОФФ).

Цель — изучение эффективности применения комбинации препарата микронизированной очищенной фракции флавоноидов и эластической компрессии у пациентов с приобретенной лимфатической недостаточностью.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Научно-исследовательская работа выполнялась на кафедре сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России в 2019–2020 гг. Исследование зарегистрировано на платформе ClinicalTrials.gov (идентификатор NCT04360889) и одобрено Локальным этическим комитетом ФГБOУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Минздрава России (протокол № 2 от 08.10.2019 г.).

Критерии включения: вторичная лимфедема НК I–II стадии по М. Foeldi, возраст пациента 18–85 лет, письменное информированное согласие на участие в исследовании. Для подтверждения диагноза пациентам проводилось физикальное обследование, включающее измерение длины окружности конечности на разных уровнях, тщательный сбор анамнеза, ультразвуковое сканирование вен нижних конечностей и мягких тканей.

Критерии невключения: хроническое заболевание вен (варикозная болезнь, посттромботическая болезнь, флебопатия, ангиодисплазия), значимая артериальная патология, венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен, тромбофлебит поверхностных вен, тромбоэмболия легочной артерии) в анамнезе, сахарный диабет и его осложнения, инфекционные заболевания в течение 3 мес. до включения в исследование, декомпенсированная сердечная, почечная или легочная недостаточность.

В исследование было включено 60 пациентов в возрасте от 31 до 85 лет с вторичной лимфедемой НК. По результатам рандомизации методом конвертов пациенты были разделены на 2 равночисленные группы. На протяжении периода наблюдения (3 мес.) исследуемые 1-й группы получали консервативное лечение (МОФФ, 1000 мг/сут) и эластическую компрессию 3 класса, 2-й группы — только компрессионную терапию 3 класса. Группы были сопоставимы по полу, возрасту (средний возраст пациентов 1-й группы — 58,14 ± 2,05 лет, 2-й группы — 60,10 ± 3,45 лет) и частоте сопутствующей патологии. Клиническая эффективность терапии оценивалась по динамике длины окружности НК на разных уровнях.

Данный метод относится к неинвазивным методам диагностики. Он применяется в клинических исследованиях для определения выраженности процесса, явившегося причиной нарушений лимфодренажа в конечностях [3, 21, 22]. Метод не специфичен для лимфатической системы, однако его применение всегда необходимо для выбора адекватного лечения и оценки его эффективности. Используется неэластичная рулетка с удерживаемой лентой. Известен вариант измерения окружности конечности через определенные интервалы, например 10 см. Измерение окружности конечности производится в утренние часы, в одно и то же время на протяжении всех визитов пациентов. Длина окружности конечности выражается в сантиметрах [3, 21, 23, 24].

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась на программном обеспечении Statistica 13.0 (Stat Soft Inc., США). Тип распределения данных определялся по критерию Шапиро-Уилка. Все анализируемые параметры продемонстрировали нормальное распределение. Межгрупповые различия оценивали по t-критерию Стьюдента. Критический уровень статистической значимости различия сравниваемых показателей принимался p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациентов 1-й группы исследования (n = 30) отмечается тенденция к значимому уменьшению объема конечности на всех уровнях через 1 и 3 мес. терапии в сравнении с исходным состоянием (табл. 1). Так, отек в нижней трети голени через 1 мес. от начала терапии уменьшился на 8,15% (p = 0,005), к концу наблюдения — на 10,6% (p < 0,001), в средней трети — на 3,15% (p = 0,001) и 4,78% (p < 0,001), в верхней трети — на 4,08% (p < 0,001) и 5,99% (p < 0,001) соответственно.

К концу наблюдения (3 мес.) во 2-й группе длина окружности голени в нижней трети (29,68 ± 4,67 см, табл. 2) была значимо больше в сравнении с 1-й группой (26,65 ± 2,92 см, p = 0,035). Нежелательных явлений в исследуемых группах зарегистрировано не было.

 

Таблица 1. Динамика длины окружности пораженной конечности на разных уровнях у пациентов 1-й группы

Уровень голени	Длина окружности (см)			pV0-V1	pV0-V2
	Скрининг (V0), M ± m	Через 1 мес. (V1), M ± m	Через 3 мес. (V2), M ± m
Нижняя 1/3	29,81 ± 4,83	27,38 ± 3,08	26,65 ± 2,92	0,005	< 0,001
Средняя 1/3	43,72 ± 5,21	42,34 ± 4,96	41,63 ± 4,90	0,001	< 0,001
Верхняя 1/3	45,06 ± 5,13	43,22 ± 5,02	42,36 ± 4,67	< 0,001	< 0,001

 

Таблица 2. Динамика длины окружности пораженной конечности на разных уровнях у пациентов 2-й группы

Уровень голени	Длина окружности (см)			pV0-V1	pV0-V2
	Скрининг (V0), M ± m	Через 1 мес. (V1), M ± m	Через 3 мес. (V2), M ± m
Нижняя 1/3	29,88 ± 4,77	29,75 ± 4,9	29,68 ± 4,67	> 0,05	> 0,05
Средняя 1/3	44,03 ± 5,08	43,59 ± 4,7	44,05 ± 4,39	> 0,05	> 0,05
Верхняя 1/3	44,07 ± 4,99	43,14 ± 8,33	45,15 ± 5,05	> 0,05	> 0,05

 

Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало преимущество комплексного фармакотерапевтического (МОФФ) и компрессионного лечения по сравнению с изолированной компрессионной терапией. Данные об уменьшении отека конечности у пациентов с вторичной лимфедемой, получавших биофлавоноиды, продемонстрированы и другими авторами. Так, в работе под руководством О.В. Фионик (2007) зарегистрирован регресс отека НК в среднем на 8% от исходного у пациентов с лимфедемой после месячного применения диосмина [13]. В работе S. Michelini, et al. (2019) применение комбинированного препарата, содержащего биофлавоноид, приводило к уменьшению окружности конечностей на 4,2 см через 6 мес. от начала терапии [25].

Полученные результаты соотносимы и с экспериментальными работами. Зарегистрированными in vivo эффектами биофлавоноидов являются флебопротективный, противоотечный и противовоспалительный; в эксперименте доказано, что биофлавоноиды ускоряют транспорт лимфы, подавляют лейкоцитарную активность и синтез провоспалительных медиаторов. В серии исследований J. R. Casley-Smith, et al. (1985, 1996) диосмин уменьшал отек бедра у лабораторных животных с лимфедемой НК [26, 27].

Кроме того, в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании (n = 94) вторичной лимфедемы верхней конечности препарат МОФФ продемонстрировал увеличение скорости тока лимфы, что иллюстрирует его лимфокинетическую активность [28].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Комплексное применение у пациентов с приобретенной лимфедемой препарата микронизированной очищенной фракции флавоноидов и эластической компрессии продемонстрировало более выраженное противоотечное действие и уменьшение объема нижних конечностей в нижней трети голени в сравнении с изолированным применением эластической компрессии.

Положительный клинический эффект препарата микронизированной очищенной фракции флавоноидов, наблюдаемый уже в течение первых месяцев терапии, при отсутствии нежелательных реакций позволяет рекомендовать его использование в схемах фармакотерапии вторичной лимфедемы нижних конечностей.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Бюджет Рязанского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов: Калинин Р.Е., Сучков И.А. — концепция и дизайн исследования, редактирование, Максаев Д.А. — сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста.

Об авторах

Роман Евгеньевич Калинин

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: kalinin-re@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0817-9573
SPIN-код: 5009-2318
Scopus Author ID: 24331764400
ResearcherId: M-1554-2016

д.м.н., профессор, зав. кафедрой сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Рязань

Игорь Александрович Сучков

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: suchkov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1292-5452
SPIN-код: 6473-8662
Scopus Author ID: 56001271800
ResearcherId: M-1180-2016

д.м.н., профессор, профессор кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Рязань

Денис Алексеевич Максаев

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: denma1804@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3299-8832
SPIN-код: 9962-2923
ResearcherId: AAH-3461-2021

аспирант кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы