Состояние системы гемостаза пациентов с брадикардиями после имплантации двухкамерных электрокардиостимуляторов

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОБОСНОВАНИЕ

Электрокардиостимуляция сегодня является самым эффективным методом коррекции брадиаритмий, в частности атриовентрикулярных (АВ) блокад и проявлений синдрома слабости синусового узла (СССУ). До внедрения электрокардиостимуляции в медицинскую практику прогнозы пациента с брадиаритмией были в высшей степени неблагоприятными [1–3].

Имплантация электрокардиостимулятора (ЭКС) в абсолютном большинстве случаев подразумевает использование венозной системы для доступа к сердцу пациента. В дальнейшем в сосудах будут располагаться один или большее количество электродов для проведения импульсов от ЭКС, а в случае безэлектродного ЭКС к стенке сердца фиксируется само устройство [3].

Как и множество других оперативных вмешательств, имплантация ЭКС в ближайшем или отдаленном периоде может сопровождаться неблагоприятными исходами. Ими могут быть как осложнения самой процедуры, например, развитие пневмоторакса или дислокация электрода, так и различные ассоциированные с электрокардиостимуляцией состояния и осложнения ― тромбозы и тромбоэмболии, впервые возникшие тахиаритмии, нарушения мозгового кровообращения и др. Зачастую неблагоприятные исходы электрокардиостимуляции требуют повторных госпитализаций или вообще заканчиваются летально [2, 4].

Поиск возможных факторов риска неблагоприятных исходов и их взаимосвязей с различными данными лабораторных и инструментальных методов исследования может способствовать разработке эффективных и безопасных методов ведения пациентов с ЭКС в раннем и позднем послеоперационном периоде. Одним из актуальных направлений в данной области является изучение влияния имплантации ЭКС на систему гемостаза пациентов. Исходно многие пациенты, которым планируется имплантация ЭКС, склонны к гиперкоагуляции из-за наличия брадиаритмии и ряда сопутствующих заболеваний ― хронической сердечной недостаточности (ХСН), артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и др. [2, 5]. Периоперационный стресс, повреждение вен во время имплантации электродов, турбулентный кровоток вдоль электродов обеспечивают еще больший сдвиг в сторону гиперкоагуляции. Все эти изменения могут служить триггером ряда неблагоприятных исходов [4, 6].

Цель ― изучение влияния имплантации двухкамерного ЭКС на систему гемостаза у пациентов с различными видами брадиаритмий, а также определение возможных факторов риска неблагоприятных исходов в данной группе пациентов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом Рязанского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова (Протокол заседания № 5 от 29.01.2020). Всем пациентам при включении в исследование было предоставлено время для ознакомления с информационным листком пациента и подписания информированного согласия.

В проспективное исследование (ClinicalTrials.gov ID NCT04499612) был включен 61 пациент (28 мужчин, 45,9%) со средним возрастом 71,5±8,8 (69,2–73,8) лет. Пациенты были разделены на 3 группы:

• Группа А ― пациенты с АВ блокадой и показаниями к имплантации ЭКС;
• Группа В ― пациенты с СССУ и показаниями к имплантации ЭКС;
• Группа С ― пациенты с АВ блокадой или СССУ, но без показаний к имплантации ЭКС (консервативная группа).

Клиническая характеристика исследуемых пациентов представлена в таблице 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых пациентов

Параметры	Группа А (n = 23)	Группа В (n = 25)	Группа С (n = 13)	р
Возраст, лет	69.2±7.6 (65.9–72.5)	73.1±8.5 (69.6–76.6)	72.5±11.0 (65.5–79.5)	0.281
Пол, n (%) - мужской	13 (56.5)	8 (32.0)	7 (53.8)	0.152
Индекс массы тела, кг/м2	27.9±5.3 (25.6–30.2)	26.8±2.8 (25.7–28.0)	27.7±4.8 (24.6–30.8)	0.691
Основное заболевание, n (%) - атриовентрикулярная блокада - синдром слабости синусового узла	23 (100) –	– 25 (100)	4 (30.8) 9 (69.2)	– –
Сопутствующие заболевания и состояния, n (%)
- гипертоническая болезнь	22 (95.7)	25 (100)	12 (92.3)	0.393
- стенокардия напряжения	6 (26.0)	7 (28.0)	4 (30.8)	0.902
- фибрилляция предсердий	1 (4.3)	12 (48.0)	5 (38.5)	0.003
- хроническая сердечная недостаточность,	23 (100)	25 (100)	13 (100)	–
в т. ч. функционального класса:
I II III IV	3 (13.0) 9 (39.0) 11 (48.0) 0	1 (4.0) 11 (44.0) 13 (52.0) 0	1 (7.7) 7 (53.8) 5 (38.5) 0	0.813   –
- инфаркт миокарда в анамнезе - острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе - сахарный диабет - варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей	4 (17.4) 0 7 (30.4) 5 (21.7)	5 (20.0) 2 (8.0) 7 (28.0) 8 (32.0)	0 3 (23.1) 4 (30.8) 2 (15.4)	0.258 0.04 0.945 0.541
Антитромботическая терапия, n (%)
- антиагрегантная - антикоагулянтная	22 (95.7) 1 (4.3)	13 (52.0) 12 (48.0)	8 (61.5) 5 (38.5)	0.003

 

Антикоагулянтная терапию получали только пациенты с фибрилляцией предсердий согласно современным клиническим рекомендациям: 1 (4,3%) пациент группы А принимал дабигатран, 8 (32,0%) пациентов группы В ― ривароксабан, 2 (8,0%) ― апиксабан, 1 (4,0%) ― дабигатран и 1 (4,0%) ― варфарин. В группе С четыре (30,8%) пациента принимали ривароксабан и один (7,7%) ― апиксабан.

Пациентам групп А и В производился забор периферической венозной крови до и через 7 суток после имплантации ЭКС для определения уровня фибриногена (FI) и активности факторов свертывания VIII (FVIII) и IX (FIX), а также активности естественных антикоагулянтов — антитромбина III (АТ III) и протеина С (PrC). Применялись автоматический коагулометр SYSMEX СА 660 (Япония) и реактивы компании SIEMENS (Германия). В те же сроки пациентам проводилось ультразвуковое исследование вен верхних и нижних конечностей для оценки их проходимости. В группе С аналогичное обследование производилось только при включении в исследование.

Статистический анализ проводился в программе IBM SPSS 26 (Statistical Product and Service Solutions). Качественные показатели представлены частотами, для аналитики использовались критерии ÷2 и точный критерий Фишера. Количественные показатели при нормальном распределении по критерию Шапиро–Уилка представлялись средней арифметической со средним квадратическим отклонением и 95% доверительным интервалом (ДИ) среднего, в остальных случаях – медианой и межквартильным интервалом. При сравнении двух связанных совокупностей использовался критерий Стьюдента или Вилкоксона, несвязанных ― Стьюдента или Манна–Уитни. При множественных сравнениях использовался однофакторный дисперсионный анализ или критерий Краскелла–Уоллиса. При оценке несвязанных совокупностей дополнительно проводилась проверка равенства дисперсий по критерию Ливиня. Прогностические модели строились с использованием ROC-анализа и метода бинарной логистической регрессии. Критический уровень значимости ― p< 0,05 (двусторонняя р).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний период наблюдения за пациентами составил 10 (5–17) месяцев. Пациентам оперативных групп были имплантированы двухкамерные ЭКС. Сосудистый доступ у всех пациентов был обеспечен через головную вену, все желудочковые электроды были с пассивной фиксацией, все предсердные ― с активной. Антикоагулянтная терапия отменялась за сутки до проведения имплантации и возобновлялась на следующие сутки после нее. Антиагрегантная терапия не отменялась.

Динамика показателей системы гемостаза у оперативных групп и значения консервативной группы представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Динамика исследуемых показателей в раннем послеоперационном периоде

Группа	Показатель	До операции	Через 7 суток после операции	р
А	FI, г/л	2,48±0,76 (2,05–2,9)	2,98±0,77 (2,56–3,41)	0,042
	FVIII, %	78,27±35,49 (58,61–97,92)	82,18±24,71 (68,50–95,87)	0,625
	FIX, %	83,77±20,83 (72,24–95,30)	86,79±26,59 (72,07–101,50)	0,504
	PrC, %	104,63±16,31 (95,60–113,66)	103,29±16,04 (94,41–112,17)	0,6
	AT III, %	105,00 (100,00–108,40)	109,40 (93,00–113,50)	0,363
В	FI, г/л	2,70±0,55 (2,45–2,96)	2,99±0,65 (2,05–2,90)	0,066
	FVIII, %	88,54±28,85 (75,40–101,68)	77,26±25,77(65,53–88,99)	0,101
	FIX, %	88,59±23,16 (78,04–99,13)	79,90±25,13 (68,46–91,34)	0,054
	PrC, %	110,14±15,10 (103,26–117,02)	104,63±22,13 (94,08–114,22)	0,084
	AT III, %	107,00 (90,60–112,45)	106,80 (92,25–113,90)	0,289
С	FI, г/л	2,88±1,00  (2,24–3,50)		0,597* 0,896**
	FVIII, %	104,73±22,38  (90,51–118,95)		0,434* 0,014**
	FIX, %	96,32±26,74  (79,33–113,31)		0,35* 0,217**
	PrC, %	94,39±23,18  (79,66–109,12)		0,064* 0,432**
	AT III, %	88,15  (81,03–103,28)		0,06* 0,006**

Примечания: * ― множественные сравнения показателей консервативной группы и оперативных групп до операции, ** ― множественные сравнения показателей консервативной группы и оперативных групп через 7 суток после операции

 

В группе А отмечено значимое увеличение уровня FI крови (р=0,042). При межгрупповом сравнении оказалось, что у пациентов оперативных групп после имплантации активность AT III была выше, чем у пациентов консервативной группы (р=0,018 и р=0,006, соответственно). В дополнение, у пациентов группы В активность AT III была выше до операции (р=0,03), а после операции активность FVIII была значимо ниже (р=0,012) при сравнении с группой С.

Для оценки влияния антикоагулянтной терапии на исследуемые показатели был произведен дополнительный статистический анализ. После операции у пациентов с СССУ на фоне антикоагулянтной терапии активность FVIII и FIX была ниже, чем на фоне антиагрегантной терапии (р=0,048 и р=0,015, табл. 3). Кроме того, изменение активности FIX у пациентов, получающих антикоагулянты, через 7 суток было значимо (р=0,022), а у получающих антиагреганты ― нет (р=0,574). При множественном сравнении активность FVIII и FIX у пациентов группы В на антикоагулянтной терапии через 7 суток после имплантации была ниже, чем у пациентов группы А в те же сроки (р=0,037 и р=0,014), а также пациентов группы С (р=0,002 и р=0,029). В группе С показатели пациентов на разных видах антитромботической терапии не различались между собой (р > 0,05).

Пациенты со стенокардией напряжения при включении в исследование отличались повышенной активностью FVIII (р=0,049) и FIX (р=0,002), пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе ― FIX (р=0,007). При ХСН III функционального класса по New York Heart Association исходная активность FIX была выше, чем при ХСН II функционального класса (р=0,016). Исходная активность PrC и AT III была выше у женщин в исследовании (р=0,011 и р=0,027).

За период наблюдения было выявлено 2 (8,6%) случая венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в группе А: один тромбоз левой подключичной вены и один тромбоз левой большой подкожной вены. Тромбоз подключичной вены был диагностирован у пациента через 2 недели после имплантации ЭКС, а большой подкожной вены ― у пациентки через 1 год после имплантации. Оба пациента находились на антиагрегантной терапии. У одного (4,3%) пациента группы А впервые была зарегистрирована фибрилляция предсердий. В группе В у 7 (28,0%) пациентов за период наблюдения зарегистрированы рецидивы пароксизмов фибрилляции предсердий, у двоих из них (8,0%) потребовалась госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН. Различий исследуемых параметров или факторов риска в отношении данных исходов не выявлено (р > 0,05).

 

Таблица 3. Сравнение исследуемых показателей у пациентов группы В в зависимости от вида антитромботической терапии

Показатель		Пациенты, получающие антиагреганты (n=13)	Пациенты, получающие антикоагулянты (n=12)	р
FI, г/л	До операции	2,70±0,52 (2,35–3,04)	2,71±0,62 (2,27–3,16)	0,71
	После операции	2,90±0,47 (2,59–3,22)	3,10±0,82 (2,51–3,68)	0,526
FVIII, %	До операции	95,11±31,82 (73,73-116,49)	81,32±24,78 (63,59–99,05)	0,398
	После операции	87,27±29,59 (67,40–107,15)	66,24±15,67 (55,03–77,45)	0,048
FIX, %	До операции	95,86±21,79 (81,21–110,50)	80,59±23,00 (64,14–97,04)	0,071
	После операции	92,11±25,21 (75,17–109,05)	66,11±17,74 (53,77–79,15)	0,015
PrC, %	До операции	116,55±11,81 (108,60–124,48)	103,09±15,71 (91,85–114,33)	0,038
	После операции	107,97±21,97 (93,21–122,74)	99,94±22,68 (93,72–116,16)	0,42
AT III, %	До операции	104,60 (89,90–112,20)	107,00 (90,60–113,45)	0,865
	После операции	103,50 (98,80–112,70)	107,10 (92,28–116,43)	0,863

 

В группе А наблюдалось 4 (17,3%) летальных исхода, в группе В ― 2 (8,0%). По результатам ROC-анализа (рис. 1) выявлены прогностические факторы летальных исходов в обеих группах.

 

Рис. 1. РЕЗУЛЬТАТЫ ROC-анализа. Слева прогностическая модель летального исхода пациента с атриовентрикулярной блокадой, справа ― пациента с синдромом слабости синусового узла (описание в тексте).

 

В группе А вероятность летального исхода повышалась при низкой активности AT III (AUC 0,824±0,096, 95% ДИ 0,635–1, р=0,049), пороговое значение активности AT III ― 98,30%. В группе В вероятность летального исхода повышалась при высокой активности FIX (AUC 0,955±0,044, 95% ДИ 0,868–1, р=0,037), пороговое значение активности FIX ― 129,15%.

ОБСУЖДЕНИЕ

Имплантация двухкамерного ЭКС в настоящее время производится преимущественно пациентам с АВ блокадами и СССУ. Хотя и при СССУ возможна электрокардиостимуляция исключительно предсердия с имплантацией однокамерного ЭКС, дальнейшее прогрессирование нарушения АВ проведения и высокий риск развития фибрилляции предсердий у данных пациентов может в короткие сроки потребовать апгрейда системы до двухкамерной. В связи с этим, пациентам с СССУ чаще имплантируется сразу двухкамерный ЭКС по медицинским и экономическим соображениям [7, 8].

Оперативное вмешательство в раннем послеоперационном периоде приводит к развитию гиперкоагуляционного синдрома [6, 9]. В нашем исследовании проявления данного синдрома на 7 сутки после операции можно наблюдать в повышенном уровне FI у пациентов с АВ блокадами. В работе X. Zhang, et al. в схожие сроки выявлено повышение FI у пациентов вне зависимости от модели ЭКС. Повышенные значения активности естественных антикоагулянтов у пациентов оперативных групп по сравнению с консервативной группой также служат маркером гиперкоагулянтного состояния. Активность AT III и PrC обычно повышается в ответ на большое количество образующегося тромбина. Например, в исследовании X. Zhang, et al. активность AT III была значительно выше у пациентов с ЭКС по сравнению с пациентами контрольной группы [10].

Более существенные данные получены при анализе пациентов исходя из вида антитромботической терапии. Исследуемые показатели пациентов с СССУ на антиагрегантной терапии не изменились через 7 суток после операции, не выявлено также различий показателей пациентов с СССУ и АВ блокадами, получающих антиагреганты. Пациенты с СССУ, получающие антикоагулянты, напротив, показали снижение активности FVIII и FIX в раннем послеоперационном периоде, также значимое и при сравнении с пациентами, получающими антиагреганты. Это позволяет сделать предположение, что различия исследуемых маркеров системы гемостаза в раннем послеоперационном периоде после имплантации двухкамерного ЭКС зависят скорее не от уровня поражения проводящей системы, а в первую очередь, от вида применяемой антитромботической терапии.

За период наблюдения были выявлены 2 случая ВТЭО. Такое количество исходов слишком мало для поиска возможных факторов риска. Тем не менее, стоит отметить, что ВТЭО были выявлены у пациентов с АВ блокадами и на антиагрегантной терапии. C. J. Van Rooden, et al. и S. Mandal, et al. отмечают, что антиагрегантная терапия не предотвращает развитие ВТЭО [11, 12]. В исследовании P. Korkeila, et al. антикоагулянтная терапия предотвращала развитие тромботических осложнений [13]. Согласно нашим предыдущим исследованиям, тромбоз вен верхних конечностей наблюдался преимущественно у пациентов на антиагрегантах, но также были зарегистрированы случаи тромбоза у пациентов на варфарине и дабигатране [6].

Летальные исходы пациентов с АВ блокадами были ассоциированы с низкой активностью AT III, а пациентов с СССУ ― повышенной активностью FIX. В международной литературе описана взаимосвязь летальных исходов в течение 30 дней у пациентов, перенесших асистолию сердца или фибрилляцию желудочков, с высокой активностью комплекса FIX c антитромбином и комплекса фактора свертывания крови XI c антитромбином. При проведении многофакторного анализа значимая связь определялась только с комплексом фактора свертывания крови XI c антитромбином, хотя отмечалась значимая корреляция между обоими комплексами [14]. Высокая активность FIX наряду с повышенной агрегационной активностью тромбоцитов отмечена у пациентов с острым коронарным синдромом. Для снижения смертности и улучшения результатов оперативных вмешательств в последние годы активно разрабатывается ингибитор FIX [15].

Ограничениями исследования на данном этапе являются малые выборка пациентов и число неблагоприятных исходов. Также нет возможности оценить динамику исследуемых параметров у пациентов с АВ блокадами на антикоагулянтной терапии. Наличие АВ блокады не является показанием к назначению антикоагулянтов, а сочетание АВ блокады с пароксизмальной или персистирующей формой фибрилляции предсердий, при которой возможна антикоагулянтная терапия, является редким в популяции и чаще отражает поражение проводящей системы одновременно на уровне АВ и синоатриального узла. Продолжение исследования позволит эффективнее оценить динамику показателей системы гемостаза и выявить достаточное количество неблагоприятных исходов для точного выявления их факторов риска.

ВЫВОДЫ

1. Баланс системы гемостаза пациентов с атриовентрикулярными блокадами на антиагрегантной терапии сдвинут в сторону гиперкоагуляции как минимум в течение 7 дней после имплантации двухкамерного электрокардиостимулятора. Применение антикоагулянтов у пациентов с синдромом слабости синусового узла обеспечивает сдвиг в сторону гипокоагуляции.
2. Активность антитромбина III ниже 98,3% перед имплантацией двухкамерного электрокардиостимулятора у пациента с атриовентрикулярной блокадой является прогностическим фактором летального исхода в течение года после операции.
3. Активность фактора свертывания крови IX выше 129,15% перед имплантацией двухкамерного электрокардиостимулятора у пациента с синдромом слабости синусового узла является прогностическим фактором летального исхода в течение года после операции.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-315-90109.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: Калинин Р. Е., Сучков И. А. ― концепция исследования, экспертная оценка информации, утверждение финальной версии; Поваров В. О. ― поиск публикаций по теме статьи, статистическая обработка данных, написание текста рукописи; Мжаванадзе Н. Д., Журина О. Н. ― экспертная оценка информации, редактирование текста рукописи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Funding. The reported study was funded by RFBR, project number 19-315-90109.

Conflict of interests. The authors declare no conflicts of interests.

Contribution of the authors: R. E. Kalinin, I. A. Suchkov ― the concept of research, expert evaluation of information, final version approval; V. O. Povarov ― search for publications on the article topic, statistical analysis, writing the text of the manuscript; N. D. Mzhavanadze, O. N. Zhurina ― expert evaluation of information, editing of the text of the manuscript. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Об авторах

Роман Евгеньевич Калинин

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: kalinin-re@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0817-9573
SPIN-код: 5009-2318

доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Рязань

Игорь Александрович Сучков

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: suchkov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1292-5452
SPIN-код: 6473-8662
Scopus Author ID: 56001271800
ResearcherId: M-1180-2016

доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Рязань

Владислав Олегович Поваров

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Email: povarov.vladislav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8810-9518

кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник научно-образовательного центра

Россия, Рязань

Нина Джансуговна Мжаванадзе

Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России

Email: nina_mzhavanadze@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5437-1112
SPIN-код: 7757-8854
ResearcherId: M-1732-2016

кандидат медицинских наук, доцент кафедры сердечно-сосудистой, рентгенэндоваскулярной, оперативной хирургии и топографической анатомии

Россия, Рязань

Ольга Николаевна Журина

Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: povarov.vladislav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2159-582X

кандидат медицинских наук

Россия, Рязань

Список литературы

Дополнительные файлы