Акромегалия и коморбидные состояния. Новые возможности диагностики и лечения (Обзор литературы)

Полный текст

Акромегалия является тяжелым нейроэндокринным заболеванием, которое обусловленно избыточной продукцией соматотропного гормона (СТГ), инсулиноподобных факторов роста (ИФР) 1-го и 2-го типа (ИФР-1, ИФР-2) у людей с завершившимся физиологическим ростом, характеризующимся диспропорциональным периостальным патологическим ростом костей, хрящей, внутренних органов, мягких тканей, а также нарушением морфологического и функционального состояния сердечно-сосудистой системы, периферических желез, обмена веществ. Временной промежуток от появления первых симптомов заболевания до установки диагноза составляет от 5 до 15 лет. В прошлом столетии распространенность акромегалии колебалась в диапазоне от 40 до 60 случаев на 1 млн. человек. В Бельгийском исследовании (2006) эти значения превышали 100 случаев на 1 миллион [1]. Согласно данным Московского регистра (2016), на диспансерном учете состоит 506 пациентов с акромегалией, из них 138 (27%) мужчин и 368 (73%) женщин. За три года были зарегистрированы 185 больных акромегалией: 139 женщин и 46 мужчин, – средний возраст ˗ 46 лет. Дебют заболевания приходится на 3-4-ую декады жизни – самые продуктивные для работоспособного населения. У 144 (26%) пациентов дебют заболевания отмечен в возрасте 50-69 лет, у 103 (20%) – 40-49 и у 99 (19%) – 60-69 лет. Соотношение микро-/макроаденом составило 1,0:1,4 [2].

Ведущей причиной спорадических форм гигантизма и акромегалии является формирование аденомы гипофиза (соматотропиномы) с автономной гиперсекрецией СТГ или его активных форм [3]. Отмечено, что аденомы являются моноклональными опухолями, развивающимися в результате соматической мутации GSP-белка (GSP-онкогена), обеспечивающего димеризацию альфа- и бетасубъединиц рецепторных G-белков, которые в норме под воздействием соматолиберина активируют аденилатциклазу и стимулируют внутриклеточное образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), необходимого для повышения функциональной активности и митотической деятельности соматотрофов [4, 5]. В результате возникшей мутации и структурного изменения рецепторных белков происходит постоянная активизация аденилатциклазы с нарушением процессов ее естественного ингибирования, что в итоге приводит к избыточной аккумуляции в цитозоле цАМФ, что, собственно, и служит непосредственной причиной неконтролируемой пролиферации соматотропных клеток и повышения секреции СТГ. В 20-25% случаев определяются смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие помимо СТГ пролактин, тиреотропный гормон (ТТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), альфа-субъеди-ницу. Очень редко (2% случаев) причиной развития акромегалии служит эктопическая опухоль, которая происходит из нейроэндокринных клеток с эндокраниальной (опухоль глоточного и сфеноидального синуса) или экстракраниальной (опухоль легких, средостения, поджелудочной железы, гонад, кишечника) локализацией [5, 6].

Клиническая картина акромегалии складывается как из признаков компрессионного воздействия соматотропиномы на окружающие ткани (головная боль, гипопитуитаризм, сужение полей зрения, гидроцефалия, гипоталамические расстройства), так и из множественных системных проявлений, вызванных длительной продукцией СТГ и ИРФ-1 [6].

В дебюте заболевания существенное влияние на скорость роста, гормональную активность соматотропиномы, характер осложнений оказывает возраст больного. В молодом возрасте клиническая картина характеризуется осложнениями, обусловленными масс-эффектом (неврологические, зрительные нарушения, парциальная гипофизарная недостаточность), степень выраженности которых связана с объемом опухолевой ткани напрямую. У больных пожилого возраста в начале заболевания доминируют метаболические и полиорганные нарушения, связанные с поздней диагностикой, возрастными изменениями, продолжительностью активной стадии [1, 4, 6]. Отмечается характерное укрупнение черт лица (скуловых костей, надбровных дуг), прогнатизм, гипертрофия мягких тканей (губ, носа, ушей). Выявляется прогрессирующий рост окружности головы, увеличение стоп, кистей, утолщение пальцев. Появлению грубого низкого голоса способствует расширение воздушных пазух и увеличение голосовых связок [5, 7].

Частое осложнение акромегалии – акромегалическая кардиомиопатия – встречается у пациентов любого возраста. Для нее характерно возникновение нарушений сердечного ритма, а также гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Если гормональные нарушения при акромегалии вовремя не скорректированы, то кардиомиопатия приводит к развитию диастолической сердечной недостаточности [7, 8]. Формирование артериальной гипертензии у пациентов связано с инсулинорезистентностью, задержкой натрия, воды, повышенным сосудистым тонусом, сниженной продукцией предсердного натрийуретического пептида [8, 9]. По данным ряда авторов, степень повышения АД больше коррелирует с длительностью заболевания и возрастом больного, чем с уровнем гормона роста [9, 10].

Поражение центральной и периферической нервной системы вызвано агрессивным ростом соматотропиномы и сдавлением периферических нервных стволов отечными мягкими тканями и костными образованиями [10, 11]. Увеличение внутричерепного давления и компрессия диафрагмы турецкого седла опухолью вызывает головные боли, носящие упорный характер [11].

Вторичный сахарный диабет − частое осложнение акромегалии. Распространенность ранних нарушений углеводного обмена при акромегалии составляет, по результатам современных исследований, от 16 до 46% [11, 12]. Патогенез вторичного сахарного диабета при акромегалии представляет собой комплекс изменений, связанных, с одной стороны, с развитием печеночной и периферической инсулинорезистентности, а с другой – с гиперинсулинемией [12]. Наличие сахарного диабета у больных акромегалией может рассматриваться в качестве дополнительного фактора риска развития атерогенной дислипидемии, гиперфибриногенемии и тромбоцитарных дисфункций в виде снижения дезагрегационных свойств и усиления реакций выброса [13].

При исследовании структурного и функционального состояния щитовидной железы в 35-70% случаев можно обнаружить ее увеличение с узловыми образованиями или без них. Структурные изменения в щитовидной железе вызваны прямым действием ИФР-1. При гистологическом исследовании превалируют признаки пролиферирующего коллоидного зоба. Также наблюдаются аутоиммунный тиреоидит, токсический зоб, папиллярная цистоаденома. В основном структурные изменения в железе развиваются на фоне эутиреоза. Гипотиреоз возникает в случае множественного узлообразования, в особенности на фоне аутоиммунного тиреоидита (первичный гипотиреоз), а также при сдавлении тиреотрофов соматотропиномой, что приводит к снижению продукции ТТГ (вторичный гипотиреоз). В редких случаях возможно возникновение этих состояний одновременно. Тиреотоксикоз при акромегалии наблюдается редко (2-10% больных). Описаны редкие случаи вторичного тиреотоксикоза, который является следствием гиперпродукции ТТГ смешанной аденомой гипофиза [4, 14].

Примерно в 11-20% случаев отмечены нарушения функций надпочечников. Чаще всего у пациентов выявляется вторичная надпочечниковая недостаточность, которая развивается либо при сдавлении кортикотрофов растущей соматотропиномой, либо после удаления аденомы в послеоперационном периоде [4, 15].

При наличии характерных жалоб и клинических (внешних) признаков акромегалии для подтверждения диагноза и определения дальнейшей лечебной тактики необходимо проведение комплексного лабораторно-инструментального обследования [15, 16]. В настоящее время основным методом лабораторной диагностики является определение уровней гормона роста и ИФР-1 в крови [1, 2, 16]. Содержание СТГ в норме у здоровых лиц – 5-10 нг/мл, тогда как при ремиссии акромегалии этот показатель не должен превышать 2,5 нг/мл [16]. Золотой стандарт лабораторной диагностики акромегалии – оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ). Установлено, что прием 75 граммов глюкозы приводит к снижению уровня СТГ до минимально определяемых у 94% здоровых лиц. Забор крови проводится натощак и каждые 30 минут в течение 2 часов после приема раствора глюкозы. Тест расценивается как положительный при отсутствии снижения уровня гормона роста ниже значения 1 нг/мл (2,7 мЕд/л). Подобная реакция отмечается у большинства больных при активной стадии акромегалии. Более того, около 40% пациентов, страдающих данным заболеванием, имеют парадоксальное увеличение уровня СТГ в ответ на повышение уровня глюкозы [5, 15, 17].

По мнению многих авторов, наилучшим диагностическим критерием, который подтверждает избыточную продукцию СТГ, является уровень ИФР-1 в плазме крови. Преимущества данного маркера состоят в следующем: высокий уровень ИФР-1 способствует появлению типичной клинической картины акромегалии; значение ИФР-1 отражает среднее значение СТГ за предшествующий день; ИФР-1 не подвергается существенным колебаниям в течение короткого промежутка времени; даже незначительно повышенный уровень СТГ отражается высоким уровнем ИФР-1 [15, 17].

Необходимо учитывать, что уровень ИФР-1 зависит от пола и возраста, характера питания. Его изменения (вплоть до нормального значения, соответствующего полу и возрасту) возможны при недостаточности питания любого генеза, печеночной недостаточности, голодании. Помимо определения СТГ и ИФР-1 лабораторными маркерами акромегалии являются: уровень соматолиберина в крови, тест с тиролиберином и соматолиберином, СТГ в суточной моче, а также СТГ в крови из нижних кавернозных синусов, уровень ИФР-1-связывающего белка-3. В реальной клинической практике данные методы лабораторной диагностики практически не используют [3-5, 15, 17].

Международным консенсусом определены основные критерии исключения акромегалии: уровень СТГ <1 нг/мл, ИРФ-1, соответствующий возрастной норме, минимальный уровень СТГ после ОГТТ <0,4 нг/мл, средний интегрированный СТГ за сутки <2,5 нг/мл [18].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является основным методом лучевой диагностики образований гипофиза [5, 18]. Проведение данного метода диагностики позволяет судить о локализации, размерах, структуре, распространенности патологического процесса и проводить последовательный контроль при лечении без ограничения числа исследований [19]. Наиболее перспективное направление развития МРТ, требующее дальнейшей разработки, − метод динамической МРТ-диагностики с болюсным введением контрастного вещества. По мнению ряда авторов, динамическая контрастная МРТ обладает рядом существенных преимуществ перед обычной контрастной МРТ, так как при использовании этого метода исследователи могут оценить не только факт накопления контрастного вещества в опухоли, но и динамику этого патологического процесса с выявлением количественных временных параметров накопления [19, 20].

Медицинское пособие при акромегалии предполагает применение современных средств хирургического, медикаментозного или лучевого контроля роста и секреторной активности аденомы гипофиза с учетом выраженности масс-эффекта, особенностей клинического течения и соматического состояния больных [21]. Транссфеноидальная аденомэктомия является терапией первой линии при микроаденомах и интраселлярных макроаденомах [20, 21].

Хирургический метод также показан при возникновении масс-эффекта растущей опухоли, в случаях выраженной краниалгии, при прогрессирующем нарушении зрительных функций. После оперативного удаления аденомы полная гормональная ремиссия (с оптимизацией уровня ИФР-1 в крови) наблюдается в 70-80% случаев, при удалении макроаденомы ремиссия достигается лишь у 40-60% пациентов. Факт наличия аденомы больших размеров указывает на техническую сложность достижения клинико-биохимической ремиссии из-за инвазивного прорастания в окружающие структуры. В 43% случаев сохраняется продолженный рост и в 2-3% случаев – рецидивирующее течение [22, 26]. Транскраниальный метод используется при невозможности применения транссфеноидального. Транссфеноидальный доступ делится на микрохирургический (с использованием микроскопа) и эндоскопический. Применяется также методика микроскопического удаления аденом гипофиза со вспомогательным эндоскопическим контролем. Используя современные преимущества эндоскопии (оптимальное освещение, феномен эндомикроскопии и боковой обзор), возможно интраоперационно выявить границы аденомы, а также оценить расположение и размеры оставшихся не удаленных частей опухоли. В настоящее время в реальной клинической практике уже используют трехмерные эндоскопы при различных уровнях проведения сигнала (бинокулярные стержневые системы, передача объемного изображения посредством компьютерной обработки в 3D-режиме, системы, эмулирующие истинное трехмерное изображение) [23, 24, 26]. Боковой обзор эндоскопа позволяет удалить аденому с оптимальной стороны, избегая повреждения мозговых структур, содержимого кавернозных синусов. При возникновении интраоперационной ликвореи возможно верифицировать и купировать ее [23, 26].

Как во всей современной хирургии вообще, так и в нейрохирургии в частности наблюдается тенденция к максимально возможному использованию малоинвазивной хирургии. Внедрение и последующее усовершенствование транссфеноидального доступа позволило добиться снижения количества постоперационных осложнений. Хотя развивающиеся технологии, опыт хирурга, знания анатомии помогают избежать многих потенциальных осложнений оперативного вмешательства, риск развития сосудистых повреждений никогда нельзя исключить полностью. Это особенно верно, если учесть, что число транссфеноидальных операций при различных образованиях селлярной области увеличивается [24-26].

В последнее время в мировую эндокринологическую практику активно внедряются эффективные фармакопрепараты, которые способствуют нормализации нарушенной гормональной функции. К ним относятся неселективные и селективные агонисты дофаминовых рецептов, аналоги соматостатина (АС) и блокаторы рецепторов СТГ. Все эти перспективные лекарственные вещества имеют свои преимущества и показания к назначению [27]. Терапия аналогами соматостатина − один из основных видов медикаментозного лечения акромегалии [27, 28]. Препараты этой группы оказывают свое действие непосредственно через соматостатиновые рецепторы типов 2 и 5, что ведет к снижению секреторной активности СТГ-продуцирующей аденомы [27-29]. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы следующие лекарственные вещества из группы АС [27-29]:

А. Октреотид-содержащие:

1. Препараты короткого действия для подкожного введения – Сандостатин, Октреотид, (50, 100 и 300 мкг/мл).
2. Препараты продленного действия для внутримышечного введения – Сандостатин ЛАР, Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг в дозировках (10, 20 и 30, 40 мг 1 раз в 28 дней).

Б. Ланреотид-содержащие: препарат с продленным действием – Соматулин Аутожель (120 мг 1 раз в 4-8 недель п/к).

По данным регистра Московской области, на фоне стартовой терапии аналогами соматостатина в дозе 20 мг полная ремиссия заболевания (то есть достижение целевых биохимических гормональных значений) была отмечена у 23 из 79 (29,1%) больных, достижение хотя бы одного целевого показателя (или СТГ, или ИФР-1) наблюдалось еще у 10 (12,7%) пациентов [30].

Самый известный оригинальный препарат группы октреотид-содержащих пролонгированных аналогов соматостатина − Октреотид-Депо (Лонг), длительность эффекта которого обусловлена включением активного вещества (октреотида) в микросферы, которые состоят из специфического поли-DL-лактид-когликолид-глю-козного полимера, обеспечивающего медленное высвобождение лекарственного вещества из внутримышечного депо [27, 28, 30]. Через определенное время введенные микросферы проходят биодеградацю путем гидролиза. При дозировке препарата 10-40 мг терапевтическая концентрация Октреотида-Депо в крови остается неизменной в течение 28 дней.

Другой зарегистрированный в РФ оригинальный лекарственный препарат продленного АС – Соматулин Аутожель 120 мг. Его активным веществом является ланреотид. Внедрение в структуру препарата D-триптофана приводит к увеличению стабильности, а D-аланина – избирательности действия молекулы. Соматулин Аутожель 120 мг – это перенасыщенный водный раствор ланреотида и молекул воды с образованием геля. К преимуществам препарата относятся отсутствие фармакологического носителя, продолжительность действия (до 56 дней) за счет медленной диффузии кристаллов из подкожного депо, равномерность фармакокинетического эффекта с отсутствием первоначальных пиков повышенной концентрации, готовая к применению лекарственная форма, небольшой объем вводимого веществ, способ введения − подкожный. Положительным качеством Соматулина Аутожель также является возможность (по показаниям) увеличения интервала между инъекциями до 8 недель, что безусловно является фактором повышения степени свободы и качества жизни пациентов.

В 1970-1980-х гг. главное место в фармакотерапии акромегалии занимал стимулятор дофаминергических рецепторов – полусинтетический алкалоид спорыньи – бромокриптин, который вызывал парадоксальное снижение уровня СТГ примерно у 40-50% больных [27, 28, 31]. В настоящее время вместо бромокриптина используются селективные и пролонгированные D2-агонисты дофамина (квинаголид и каберголин). Каберголин в дозе от 1,0 до 3,5 мг в неделю у 60-70% больных со смешанными аденомами приводит к достоверному снижению уровня ИФР-1, а в 30-50% случаев происходит его полная нормализация. Уменьшение размеров соматотропиномы отмечено в 55% случаев. Каберголин сохраняет свою доказанную эффективность при акромегалии, несмотря на это результат его клинического использования незначителен: ремиссия наблюдалась лишь в 10% случаев [30, 31]. Ориентируясь на современные рекомендации, использование каберголина при лечении акромегалии показано пациентам, которые предпочитают прием только пероральных препаратов, при отказе от хирургического вмешательства, после неполной аденомэктомии – при сочетании гиперпролактинемии и небольших уровней СТГ и ИФР-1, а также в качестве комбинированной терапии пациентов, принимающих максимальные дозы АС [32].

В 2000 г. в практику терапии акромегалии вошел принципиально новый лекарственный препарат — пегвисомант (сомаверт, «Pfizer Inc.»), который является генно-инженерным аналогом эндогенного СТГ с 9 мутациями, антагонистом рецепторов гормона роста. Один из самых важных эффектов пегвисоманта − это его способность к нормализации различных обменных нарушений, которые всегда имеются у пациентов с акромегалией и являются основной причиной их инвалидизации и повышения смертности. Последние исследования группы итальянских ученых доказали, что лечение пегвисомантом на протяжении 18 месяцев ведет к значительному регрессу проявлений акромегалической кардиомиопатии, повышает толерантность к физическим нагрузкам. Заключение сделано на основании динамического исследования различных гемодинамических параметров с помощью радионуклидной ангиографии у пациентов в покое и после физической нагрузки. Пегвисомант нормализует липидный обмен, а также уровни лептина и показатели костного ремоделирования [33].

Третий метод лечения акромегалии – лучевая терапия. Существуют два основных типа лучевой терапии: традиционная фракционная радиотерапия и стереотаксическая радиохирургия [3, 5, 34]. Стереотаксическая радиохирургия включает: гамма-нож, кибер-нож и линейный ускоритель с применением высокоэнергетических фотонов. В некоторых центрах применяются протоновые частицы для проведения стереотаксической радиохирургии [1, 35]. Ее главное отличие от фракционной радиотерапии – возможность направить однократно большую дозу узким фокусирующим пучком на четко ограниченную зону (участок), что значительно уменьшает число осложнений и повышает эффективность данного вида лучевой терапии [35]. При проведении облучения с помощью метода гамма-нож происходит концентрация гамма-лучей, исходящих из 201 источника, содержащих радиоактивный кобальт-60, на узком поле. Сроки наступления ремиссии варьируют от 2 до 7 лет. Лучевая терапия может рассматриваться как дополнительный метод лечения после проведенного нейрохирургического лечения (иногда повторного), недостаточной чувствительности к терапии аналогами соматостатина и высоком показателе индекса пролиферации Ki-67 [1, 4, 35, 36, 37].

Заключение

Таким образом, современные методы диагностики (магнитно-резонансная томография гипофиза, определение соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа в крови) способствуют максимально раннему выявлению акромегалии. Использование основных методов лечения (эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия, первичная и вторичная медикаментозная терапия, стереотаксическая радиохирургия) повышает качество и продолжительность жизни пациентов. Залогом эффективности терапии является длительный период поддержания нормальных концентраций соматотропного гормона и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа, что подтверждается результатами международных клинических исследований.

Конфликт интересов отсутствует.

Об авторах

А. Ю. Жулидова

Рязанский государственный университет им. акад. И.П. Павлова

Автор, ответственный за переписку.
Email: anya.zhulidova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1381-1884
SPIN-код: 2012-8600

очный аспирант кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии и профессиональных болезней

Россия, 390026 г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

И. И. Дубинина

Рязанский государственный университет им. акад. И.П. Павлова

Email: anya.zhulidova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6726-1756

д.м.н., профессор, профессор кафедры факультетской терапии с курсами эндокринологии, клинической фармакологии и профессиональных болезней

Россия, 390026 г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9

Список литературы

Дополнительные файлы