CORRECTION OF ENDOTHELIAL DYSFUNCTION: CURRENT STATUS OF THE PROBLEM (LITERATURE REVIEW)

详细

The abstract represents major causes, consequences and methods of correction of endothelial dysfunction according to the data published in Russian and foreign literature.

全文:

Понятие эндотелиальной дисфункции, механизм её развития В настоящее время большинством авторов эндотелиальная дисфункция признается основным предиктором сердечно -сосудистых событий, а эндотелий является активным органом, который также участвует в рестенозе зоны реконструкции 3, 5, 6, 13, 19, 24]. Имеется множество функций эндотелия, такие как регуляция транспорта многих биологически активных веществ, барьерная, участие в фагоцитозе, секреторная, контроль диффузии воды, электролитов, продуктов метаболизма, адгезии и агрегации тромбоцитов. Под эндотелиальной дисфункцией понимают нарушение равновесия между медиаторами, которые в норме поддерживают функционирование сложной системы 12]. На эндотелий постоянно действует целый ряд факторов, которые вызывают ответную реакцию эндотелиальной клетки в виде синтеза и выделения различного рода медиаторов. При воздействии повреждающих факторов происходит нарушение функционального равновесия и развитие эндотелиальной дисфункция. Эндотелиальная дисфункция -сложный многогранный процесс, основным проявлением которого являются: нарушение биодоступности NO, подавление эндотелиальной NO синтазы (NOS) и снижение синтеза NO 2, 5]. В физиологических условиях между вазоконстрикторами, секретируемыми эндотелием, и вазодилататорами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса, происходит постепенное истощение и извращение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия и преимущественным «ответом» эндотелиальных клеток на обычные же стимулы становится вазоконстрикция и пролиферация 2, 6]. Оксид азота (II) является локальным тканевым гормоном, вызывающим активную вазодилатацию 4, 11]. Многими авторами отмечается положительный эффект влияния оксида азота на эндотелий, это выражается в ингибировании гиперплазии интимы, стимулировании клеточного апоптоза и прямом ингибирующем действии на пролиферацию гладкомышечных клеток 5, 12, 20]. В ряде экспериментальных и клинических исследований установлено, что при повреждении стенки сосуда происходит выраженная активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) 5, 20]. Система ПОЛ ингибирует регулирующее действие NO на сосуды, вследствие его взаимодействия со свободными радикалами 13]. В эксперименте доказано, что ангиотензин II 151 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, №4, 2012 г. (АТ II) вызывает сужение артерий и ниве- Известно, что брадикинин стимулилирует эффект NO. Так как АТ II, является рует синтез NO. Брадикинин образуется в мощным медиатором свободнорадикаль- крови под действием ферментов калликного окисления, стимулирует выработку реина и XII фактора свертывания. В ряде цитокинов и вызывает воспаление в сосу- работ брадикинин, как и оксид азота расдистой стенке, которое может способство- сматривают в качестве основного регулявать гиперплазии интимы [9, 16]. тора вазодилатации [6, 12, 22]. При операциях на магистральных ар- Основным антагонистом NO являеттериях всегда происходит нарушению це- ся эндотелин-1, который является мощлостности эндотелия, что вызывает адге- ным вазоконстриктором, синтезируемым зию и агрегацию тромбоцитов, пролифе- в эндотелии. В настоящее время уровень рацию и миграцию ГМК в интиму. эндотелина-1 рассматривается как показа- Повреждение эндотелия активирует тель риска ИБС, острого инфаркта миосинтез гладкомышечных клеток. Так как карда, атеросклеротического повреждения оксид азота (II) тормозит пролиферацию и сосудов, сахарного диабета [19, 23]. миграцию ГМК сосудов, то индукция син- Суммируя эффекты эндотелия, нетеза NOS-2 может быть одним из меха- обходимо отметить, что механизм взаинизмов профилактики рестеноза зоны ре- модействия различных по действию меконструкции [3, 5, 13]. диаторов сложен и многообразен. Кор- Поврежденные эндотелиоциты выде- рекция эндотелиальной дисфункции пуляют большое количество веществ, в том тем нормализации различных звеньев числе и ангиотензинпревращающий фер- данных взаимодействий является приоримент, основная часть которого находится тетным направлением в профилактике непосредственно на мембране эндотелиаль- прогрессирования атеросклероза, развиных клеток. Влияние на сосудистый тонус тия осложнений, улучшения результатов определяется через синтез АТ II. АПФ так- реконструктивных операций. же способствует распаду брадикинина на Медикаментозная коррекция неактивные фрагменты [12, 16]. Низкая эндотелиальной дисфункции концентрация брадикинина и снижение Точками приложения препаратов стимуляции В2-кининовых рецепторов эн- корригирующих функциональное состоядотелия ведет к снижению образования NO ние эндотелия являются механизмы, поди повышению тонуса ГМК. держивающие равновесия описанных выВ ряде работ доказано, что повышение ше процессов. Однако в арсенале сосудиконцентрации оксида азота (II) снижает стого хирурга на сегодняшний день не риск образование неоинтимы у пациентов существует препаратов для специфичепосле артериальных реконструкций [3, 14]. ской коррекции эндотелиальной дис- Некоторыми авторами отмечается, функции. Существуют литературные даннормализация нарушенной эндотелиаль- ные о возможных плейотропных эффектах ной релаксации на ацетилхолин, ингиби- некоторых лекарственных средств. рование гиперплазии интимы после бал- По данным некоторых авторов, для лонной ангиопластики, снижение сокра- коррекции эндотелиальной дисфункции тительной активности гладкомышечных возможно использование препарата боклеток сосудистой стенки, агрегации зентан, который является блокатором энтромбоцитов [5, 17, 22]. дотелиальных рецепторов. Бозентан - Таким образом, необходимо отметить, антагонист субтипов рецепторов (ЭТ - А что действие NO разнонаправлено и отве- и ЭТ - В) - является не только вазодилачает за реализацию многих функций эндо- татором, но также оказывает влияние на телия, а стимуляция его образования и пре- воспалительный процесс, снижает повыпятствие разрушения может улучшать шенную проницаемость сосудов легких и функциональное состояние эндотелия. уменьшает развитие фиброза. Его эффек тивность доказано в нескольких клиниче- 152 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. ских исследованиях 4, 8, 22]. Однако на сегодняшний день опыт его применения достаточно мал, а стоимость данного препарата существенно ограничивает его широкое применение. За последние годы в литературе появились данные экспериментальных и клинических испытаний рекомбинантных генов, кодирующих синтез эндотелиальных факторов роста VEGF, bFGF. Хороший результат был получен при введении этих препаратов в ишемизированные ткани больных ОААНК 7, 10, 15]. Антагонисты кальция могут улучшать функциональное состояния эндотелия за счет повышение активности супероксиддисмута-зы, снижение процессов разрушения NO, снижают агрегацию тромбоцитов 23]. Также антагонисты кальция оказывают ангиопротективный эффект, обусловленный снижением тока Ca через L-каналы, торможением агрегации тромбоцитов, уменьшением адгезии моноцитов и пролиферации гладкомышечных клеток, разрушением эндотелина-1. Имеются данные, что антагонисты кальция ингибируют экспрессию молекул адгезии VCAM-1 и ICAM-112]. В ряде исследований различные антагонисты кальция, показали, что они замедляют развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных с артериальной гипертензией 8,22]. Показано, что некоторые сахароснижающие препараты, например метфор-мин, улучшают эндотелийзависимую ва-зодилатацию, оказывают благоприятное воздействие на систему гемостаза 1]. Исследования некоторых статинов показали, что одним из наиболее ярких плейотропных эффектов этих препаратов является их способность улучшать функциональное состояние эндотелия 20]. Доказано, что на поверхности эндотелия расположены специализированные рецепторы к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), которые обладают прямым повреждающим действием на эндотелий 4, 12]. Экспериментальные данные убедительно свидетельствуют, что стимуляция образования оксида азота характерна для всех статинов и не зависит от их гиполипи-демического эффекта. Выявлено, что у лиц с выраженным атеросклерозом наблюдалось повышение уровня эндотелина 12]. Результаты применения различных гиполипидемических препаратов показывают, что эффект от лечения пациентов наблюдается через несколько недель, а о регрессе атеросклеротических поражений в столь короткий срок говорить не приходится 4, 8, 22]. Перекисное окисление липидов инактивируют NO - синтетазу, поэтому применение антиоксидантов с целью улучшение функции эндотелия обоснованно. Наиболее популярным антиоксидантом является альфа-токоферол. По некоторым данным, витамин Е в дозе 400800-1000 МЕ в день снижает чувствительность ЛПНП к окислению и защищает от развития дисфункции эндотелия и прогрессирования атеросклероза 4, 14]. В ряде работ отмечается и антиокси-данный эффект больших доз аскорбиновой кислоты и других витаминов 6, 24]. Так L - аргинин, который является предшественником NO, улучшает вазоди-латацию у пациентов с гиперхолестери-немией и атеросклерозом. На сегодняшний день существуют данные в отношении эффективности L -аргинина у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей, однако результаты неоднозначны 8, 22]. Есть мнения, что заместительная терапия L - аргинином у больных с ишемической болезнью сердца или гиперхолестеринемией улучшает функциональное состояние эндотелия и коррегирует эндотелиальную дисфункцию 14, 17]. Также отмечается эффективность кофактора NOS - тетрагидробиоптерина у больных с гиперхолестеринемией 22]. Но в доступной литературе мы не обнаружили данные в отношении эффективности препаратов содержащих L - аргинин в профилактике развития рестеноза после реконструктивных операций на артериях нижних конечностей. В современной литературе встречаются данные о возможных плейотропных эф 153 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. фектах различных групп препаратов, которые часто применяются у пациентов с сердечно-сосудистыми заболевания (ИБС, гипертоническая болезнь). С позиции эндотелиальной дисфункции, эти эффекты направлены на восстановление секреции NO. Так одним из возможных путей коррекции функционального состояния эндотелия является применение Ь1-адренобло-каторов, например небивалола, который обладает сосудорасширяющими свойствами. Фармакологические эффекты препарата обусловлены высокоселективной блокадой Ь1-адренорецепторов и стимулирующим действием в отношении секреции NO эндо-телиоцитами 21, 25]. Небиволол не обладает вазопрессор-ным действием на периферические сосуды, которое характерно для многих b-блокаторов. Механизм действия препарата различен и многогранен. В ряде экспериментов установлено, что небиволол индуцирует эндотелий зависимую релаксацию коронарных артерий. Данный ß-адреноблокатор стимулирует Са+-зависимую продукцию эндотелиальной NO-синтазы, в связи с чем увеличивается секреция NО 25]. Перечисленные эффекты делают приём небиволола весьма перспективным при лечении пациентов с ОААНК, а учитывая тот факт, что у 60% больных страдающим атеросклерозом артерий конечностей имеется гипертоническая болезнь, увеличивает привлекательность указанного препарата 8, 14, 19]. В некоторых исследованиях получены данные, показывающие эффективности не-биволола у пациентов с ОААНК 8, 22]. Кроме того, установлены дезагрегаци-онное действие небиволола и уменьшение системного оксидантного действия при его приеме. Небиволол конкурентно и избирательно блокирует синаптические и внеси-наптические Ь1-адренорецепторы, делая их недоступными для катехоламинов 18]. В ходе исследований небиволол повышал активность эндотелиальной NO-синтазы в культуре клеток и уровень стабильных метаболитов NO в сыво ротке крови, достоверно увеличивал эндотелий-зависимую вазодилатацию 9]. Широко известен механизм влияния на функциональное состояние эндотелия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Основная часть АПФ расположена на мембране эндотелиоци-тов, до 90% всего объема ренин-ангиотензин-альдестероновой системы (РААС) приходится на органы и ткани, поэтому гиперактивация РААС является непременным условием эндотелиальной дисфункции 2, 8, 22, 23]. Влияние АПФ в регуляции сосудистого тонуса осуществляется через синтез ангиотензина 2 (АТ II), который оказывает вазоконстрикторное влияние посредством стимуляции АТі - рецепторов гладкомышечных клеток сосудов. Так же АТ II стимулирует высвобождение эндотелина- 1, мощного вазоконстриктора 2, 16]. Другой механизм, связан со свойством АПФ ускорять разрушение брадикинина. Повышение активности АПФ увеличивает распад брадикинина. Отсутствие адекватной стимуляции брадикининовых ß2 - рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза эндотелий релаксирующего фактора (ЭРФ) и повышению тонуса гладкомышечных клеток сосудов 2, 9, 18, 25]. Ангиотензин 2 способствует выработке активного кислорода, который нейтрализует уже выработанный NO 4, 6]. В некоторых экспериментальных работах подтвержден возможный путь коррекции дисбаланса между NO и АТ II путем приема препаратов группы ИАПФ 2, 16]. Ингибируя действие АПФ эти препараты воздействуют на две точки приложения фермента. С одной стороны это ингибирование выработки АТ II, а с другой - препятствие разложению брадики-нина обладающего сосудорасширяющим действием. Поэтому, указанные препараты могут улучшать функциональное состояние эндотелия 2, 16, 21]. Установлено, что как иАПФ, блока-торы рецепторов ангиотензина II, предотвращают развитие эндотелиальной дисфункции. Основным механизмом действия этих препаратов на систему оксида 154 Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова, № 4, 2012 г. азота является блокада АТ1 -рецепторов, приводящая к снижению продукции су-пероксидных радикалов, уменьшению связывания NO и его накоплению. АТ-II принимает участие в механизмах генетического ответа, результатом которого является апоптоз - запрограммированная смерть клеток 8, 22]. Блокада АТ^рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый эндотелий. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов 8, 12, 22]. Здоровый образ жизни, применение различного рода физиотерапевтических и бальнеологических процедур способствуют нормализации функционального состояния эндотелия, но указанные мероприятия больше носят профилактический, а не лечебный характер 8, 14, 22]. Резюмирую вышесказанное, необходимо отметить, что, на сегодняшний день выявлены возможные пути медикаментозной коррекции эндотелиальной дисфункции, но указанные эффекты требуют дальнейшего всестороннего изучения и оценки. Доказано, что вещества, которые регулирующие сосудистый тонус, обладают и рядом других эффектов, таких как пролиферация и рост гладкой мускулатуры сосудов, нарушение данного процесса напрямую ведёт к гиперплазии интимы, рестенозу зоны реконструкции и снижению эффективности реконструктивных операций на артериях нижних конечностей. Однако на сегодняшний день отсутствуют системные исследования по оценки эффективности данных препаратов в комплексном лечении облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей при консервативном и хирургическом лечении, в профилактики гиперплазии интимы, рестеноза зоны реконструкции. Поэтому коррекция эндотелиальной дисфункции является важной задачей лечения пациентов с ОААНК, особенно после реконструктивных операций, а эндотелиотропные препараты должны быть обязательным компонентом алгоритмов ведения данной группы пациентов.