The efficacy and safety of various schemes of systemic drug thrombolysis in myocardial infarction with ST-segment elevation in senile patients

Full Text

Согласно национальным регистрам многих стран ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда (ИМ) в последние десятилетия являются ведущей причиной смертности населения. Годовая летальность от ИБС составляет более 7 млн. человек (около 13% от всех причин смерти) [1, 2, 3]. При этом, в связи с увеличением продолжительности жизни растет число больных пожилого и старческого возраста, особенности физиологии которых создают серьезные проблемы в течении ИБС и ИМ [4, 5, 6]. У лиц старших возрастных групп, как нами было подтверждено ранее, заболевания сердца и сосудов протекают тяжелее, чаще принимают осложненную форму и вызывают летальные исходы [7]. Так, первичный и повторный ИМ, у пациентов старше 60 лет обусловливают до 2/3 всех причин смерти от сердечно-сосу-дистой патологии и до 70% - от всех заболеваний. Причем, в каждом последующем пятилетии жизни смертность от болезней сердца и сосудов на 100 тыс. населения увеличивается в 2-2,5 раза [5, 6, 8].

Основными достижениями второй половины ХХ века, снизившими летальность пациентов с ИМ в среднем с 25-30% до 8,4%, следует считать широкое внедрение в процесс лечения методов тромболи-тической терапии (ТЛТ) и эндоваскуляр-ных вмешательств [2, 5]. Российские реалии говорят о преимущественном использовании системной ТЛТ, а не ангиорент-генологического метода восстановления перфузии миокарда в лечении больных ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST). По данным международных рандомизированных исследований имеются многочисленные подтверждения высокой эффективности и безопасности ТЛТ у групп населения в возрасте до 70-75 лет. Подобных же детальных анализов влияния тромболизиса на течение ИМ у больных в более старшем возрасте не обнаруживается [9, 10, 11, 12]. Ясно, что старение организма человека накладывает свой отпечаток на результаты проводимой терапии у пациента: реакция на идентичное лечебное воздействие у молодых и пожилых больных будет отличаться.

Учитывая вышесказанное, представляет актуальность проведение сравнительного анализа эффективности и безопасности различных схем ТЛТ у больных с ИМпST 75 лет и старше.

Цель: сравнить эффективность и безопасность использования тромболити-ческих препаратов альтеплазы (Актилизе, Boehringer Ingelheim, Германия), проуро-киназы (Пуролаза, ЭПМБП ФГБУ «РКНПК» Минздрава России) и стрепто-киназы (Стрептокиназа, АО «Белмедпре-параты», Беларусь) в лечении ИМпST у больных старческого возраста.

Материалы и методы

Методом сплошной выборки в анализ были включены 98 пациентов обоего пола в возрасте 75 лет и старше, поступившие в отделения неотложной кардиологии стационаров города Рязани с 2012 по 2015 год, которым проводилась ТЛТ по поводу ИМпST в течение первых 12 часов от развития заболевания. Диагноз установлен согласно Российским рекомендациям (2013) [13]. Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 3 группы по признаку примененного тромболитика: группа А - 22 пациента (9 мужчин и 13 женщин), получавших актилизе; группа В - 29 пациентов (12 мужчин и 17 женщин), получавших пуролазу; группа С - 47 пациентов (14 мужчин и 33 женщины), получавших стрептокиназу (см. табл.). Всем больным во время госпитализации кроме ТЛТ назначалась стандартизированная терапия ИМ, которая включала в себя анти-агреганты, прямые антикоагулянты, ß-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (ИАПФ), статины и нитропрепараты при отсутствии противопоказаний к ним. Следует отметить, что терапия, рекомендованная для улучшения прогноза у больных ИБС (ан-тиагреганты, статины, ß-адреноблокаторы, ИАПФ) использовалась с одинаковой частотой в разных группах. В случае возникновения осложнений ИМ или ТЛТ проводилось их лечение в соответствии с вышеуказанными рекомендациями [13].

Критериями эффективности ТЛТ принимались: основным - 28-дневная летальность; дополнительными - наличие открытой инфаркт-связанной коронарной артерии (ИСКА) по данным коронароангио-графии (КАГ), 50%-снижение сегмента ST на ЭКГ через 180 минут после ТЛТ, наличие реперфузионных нарушений ритма и проводимости, формирование ИМ без зубца Q (^Q ИМ). Критериями безопасности ТЛТ считались частота развития побочных эффектов: острой аневризмы миокарда, кровотечений всех локализаций, геморрагического (ГИ) и ишемического инсультов (ИИ), разрывов миокарда, гемотампонады полости перикарда, рецидива ИМ (в течение 28 суток) [8, 14, 15]. В каждой группе был проведен гендерный анализ.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью стандартного пакета компьютерных программ Microsoft Excel. Для сравнения количественных данных использован t-критерий Стьюдента, для сравнения непараметрических данных - метод углового двухстороннего преобразования Фишера. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты и их обсуждение

Анализ сравниваемых групп осуществлялся путем выделения ряда параметров клинико-анамнестического, инструментального и лабораторного характера, которые, на наш взгляд, потенциально могли неблагоприятно влиять на течение и результат ТЛТ при ИМ (факторы риска - ФР) [14, 15]. Пациенты анализируемых групп были сопоставимы по большинству ФР (табл. 1): средний возраст более 75 лет, женский пол, наличие сахарного диабета (СД) или нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), время «симптом-игла» более 6 ч, артериальная гипертензия (АД более 140/90 мм рт. ст.), нарушение ритма и проводимости, фракция выброса менее 45%, одновременное наличие 1, 2 или 3 и более ФР.

Обращало на себя внимание увеличение частоты передней локализации ИМ в группах В и С по сравнению с группой А (р<0,01). В группах А и В по сравнению с группой С достоверно чаще встречалась гиперкреатининемия и реже - острая левожелудочковая недостаточность (ОЛЖН) II-IV класса по Killip и повышенное содержание тропонина Т крови. У пациентов, получавших стрептокиназу, с уровнем достоверности более 95-99% реже в сравнении с больными из группы альте-плазы наблюдались гипергликемия и повторный ИМ, а в сравнении с пациентами из группы проурокиназы - избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м²) и повышение МВ-фракции креатинфосфо-киназы (КФК-Мв).

При гендерном анализе выявлено достоверное преобладание гипергликемии и гиперкреатининемии у мужчин в группах А и В в сравнении с группой С. Повторный ИМ с р<0,01 чаще встречался у пациентов мужского пола при тромболи-зисе пуролазой, чем стрептокиназой. В женской популяции отмечено доказанное увеличение доли переднего ИМ и уменьшение доли повторного ИМ у пациенток в группах В и С, а также уменьшение частоты повышенного содержания тропонина Т крови в группах А и В. Реже у женщин при ТЛТ стрептокиназой в сравнении с пациентками, получавшими проурокина-зу, наблюдалась гиперкреатининемия, а в сравнении с пациентками, которым вводилась альтеплаза, - артериальная гипертензия. ОЛЖН II-IV класса по Killip встречалась у женщин в группе С чаще, чем в группе В (р<0,01).

Единственным достоверным отличием мужских популяций от женских явилось повышение доли пациенток с СД или НТГ женского пола в группах А (38,46% женщин и 0% мужчин, р<0,05) и С (51,52% и 7,14% соответственно, р<0,01).

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов групп А, В, и С

По данным анализа уровня 28дневной летальности при проведении ТЛТ препаратами альтеплазы, проурокиназы и стрептокиназы у лиц 75 лет и старше (рис.1) были отмечены существенные различия. Выявлено, что частота неблагоприятных исходов при использовании стрептокиназы (51,07%) с уровнем достоверности более 95% превышала аналогичный показатель при использовании актилизе (27,27%) и с уровнем достоверности более 99% - при использовании пуролазы (20,68%). Было статистически доказано, что наименьшая женская смертность регистрировалась в группе В (17,65%) в сравнении с группами А и С (46,15% и 54,55% соответственно). В целом наблюдалась стойкая закономерность преобладания 28-суточной летальности при наличии различных ФР, а также при их одновременном сочетании у пациентов, в группе С по сравнению с двумя другими группами. Смертность же в группах А и В различалась только при наличии артериальной гипертензии: она была выше при проведении ТЛТ альтеплазой (36,36%) в сравнении с проурокиназой (0%, р<0,05). Единственным ФР, повышавшим количество летальных исходов при использовании пуролазы по сравнению с остальными анализируемыми тромболитиками, стало наличие у пациентов нарушений ритма и проводимости (рАВ>0,05, рВС<0,05). Уровни мужской и женской смертности различались только в группе альтеплазы (0% и 46,15% соответственно, достоверность более 95%).

Рис. 1. Сравнение 28-дневной летальности в группах А, В и С

Анализ дополнительных критериев эффективности ТЛТ (рис. 2) показал, что введение альтеплазы, проурокиназы или стрептокиназы на фоне стандартной терапии ИМпST у пациентов старческого возраста обеспечивало практически равнозначную высокую частоту открытия ИСКА по данным КАГ в исследуемых популяциях (от 75% до 100%, р>0,05). Однако, обратил на себя внимание факт малой частоты проведения КАГ у больных с ИМ 75 лет и старше: 18,18%, 3,45% и 8,51% в группах А, В и С соответственно (рАВ<0,05), вероятно, по причине низкой доступности ангиорентгенологической помощи и высокой ранней смертности пациентов указанных возрастных групп. В динамике снижения сегмента ST на 180 минуте ТЛТ не было найдено достоверных отличий в зависимости от препарата: максимальная эффективность по этому параметру наблюдалась в группе А (72,73%), а минимальная - в группе С (48,94%). По признаку формирования не Q ИМ ТЛТ была эффективна только при использовании стрептокиназы, когда он наблюдался в 2,13% случаев. Гендерный анализ достоверных различий по указанным параметрам среди исследуемых групп не выявил.

При сравнении наличия реперфузионных нарушений ритма и проводимости определялась низкая частота развития фибрилляций желудочков (ФЖ) с полным их отсутствием в группах А и В и одинаковая встречаемость желудочковой экстрасистолии (ЖЭС) (достоверность менее 95%). Атриовентрикулярные блокады I-III степени (АВ-блокады) с уровнем доказательности более 95% чаще встречались в группе актилизе (31,82%) в сравнении с группами пуролазы (12%) и стрептокина-зы (10,64%). Общее число реперфузион-ных аритмий тоже преобладало у пациентов группы А (рАВ<0,05). В изолированно мужской популяции сохранялось преобладание частоты АВ-блокад с р<0,05 в группе А (44,44%) над группами В (0%) и С (7,14%). Общее же число реперфузион-ных нарушений ритма достоверно отличалось только в группах А и В (100% и 33,33% соответственно, р<0,01). Различий среди пациенток женщин, которым применялись исследуемые тромболитики, по критерию аритмий выявлено не было. Мужские популяции отличались от женских по частоте развития ФЖ в группе С (28,56% и 6,06% соответственно, р<0,05) и ЖЭС в группе А (55,56% и 7,69%, р<0,01). Это достоверно (более 95-99%) влияло и на преобладание общего количества аритмий у пациентов мужчин в группах А и С (100% и 64,29%) над женщинами (30,77% и 30,3%).

Рис. 2. Сравнение эффективности ТЛТ у пациентов групп А, В и С

При сравнении частоты побочных эффектов ТЛТ, как критерия ее безопасности (рис. 3), исследуемые тромболитики у пациентов 75 лет и старше показали отсутствие достоверных различий по количеству развития острой аневризмы миокарда, кровотечений, ГИ, ИИ, разрывов миокарда, гемотампонады полости перикарда и рецидива ИМ при раздельном их сопоставлении. Гендерный анализ также отличий не выявил. Общее же количество нежелательных эффектов ТЛТ преобладало в группах А (40,91%) и С (42,55%) над группой В (24,14%, р АВ, ВС <0,05). В женской популяции достоверность сохранялась только в разнице частоты указанного признака при использовании альтеплазы и проурокиназы (40,91% и 23,53% соответственно, р<0,05). Различий среди пациентов мужчин не зарегистрировано.

Таким образом проведенный анализ оценки тромболитических препаратов аль-теплазы (Актилизе, Boehringer Ingelheim, Г ермания), проурокиназы (Пуролаза, ЭПМБП ФГБУ «РКНПК» Минздрава России) и стрептокиназы (Стрептокиназа, АО «Белмедпрепараты», Беларусь) в лечении ИМпST у больных старческого возраста позволил оценить практику использования препаратов в отделениях неотложной кардиологии стационаров города Рязани и рекомендовать для рациональной фармакотерапии и закупок наиболее эффективные и безопасные препараты [16].

Рис. 3. Сравнение безопасности ТЛТ у пациентов групп А, В и С

Выводы

1. Отмечено достоверное преобладание 28-дневной летальности при проведении тромболитической терапии стрептоки-назой в сравнении с альтеплазой и проуро-киназой у больных инфарктом миокарда старческого возраста, чему способствовало наличие определенных факторов риска и их одновременное сочетание (3 и более).
2. Статистически подтвердилось, что женская смертность при проведении тромболитической терапии проурокина-зой была меньше аналогичной при применении стрептокиназы или альтеплазы у больных 75 лет и старше. Уровень женской летальности преобладал над мужской только в группе альтеплазы (р<0,05).
3. Альтеплаза у лиц 75 лет и старше достоверно чаще вызывала развитие атриовентрикулярных блокад и общего количества реперфузионных аритмий по сравнению с другими анализируемыми тромболитиками, что подтверждалось у пациентов мужского пола. У пациентов мужчин чаще по сравнению с женщинами развивались фибрилляция желудочков в группе стрептокиназы и желудочковая экстрасистолия в группе альтеплазы.
4. Суммарное количество нежелательных эффектов, анализированных тромболитиков у лиц старческого возраста, было больше при использовании аль-теплазы и стрептокиназы, чем проуроки-назы. В женской популяции достоверность различий сохранялась только в группах альтеплазы и проурокиназы. Частота же развития отдельных осложнений в исследуемых группах не различалась.

Конфликт интересов отсутствует.

References

Supplementary files