Diabetic peripheral neuropathy: epidemiology, pathogenesis, clinic, diagnostics, treatment

Full Text

Эпидемиология

На данный момент сахарный диабет (СД) представляет собой глобальную проблему, в связи с огромной распространенностью, высоким риском развития осложнений, ранней инвалидизацией и высоким уровнем смертности [1]. Диабетическая периферическая нейропатия (ДПН) представляет собой наиболее распространенное осложнение, связанное с СД, считается, что данная патология касается от 30% до 50% пациентов с СД [2]. ДПН, согласно определению ВОЗ, является патологией, при которой поражаются нервные волокна, с постепенной потерей чувствительности и образованием язв стоп [3, 4].

При этом ДПН развивается у пациентов с СД 1-го и 2-го типа с практически одинаковой частотой [5]. Серьезной клинической проблемой является развитие диабетической нейропатической боли, которую испытывают до 30% больных ДПН [4, 6]. ДПН является причиной развития 75% случаев синдрома диабетической стопы, что в дальнейшем может привести к ампутации нижней конечности [7]. В результате поражения вегетативной нервной системы у пациентов с ДПН прогноз жизни ухудшается, а смертность возрастает на 25-50% [8].

Этиология и патогенез

Остается много спорных вопросов касательно этиологии ДПН, а патогенез представляет собой сложный многофакторный процесс, требующий дальнейшего изучения [9]. К основным причинам развития ДПН относится гипергликемия, продолжительность СД, гипоинсулинемия, дислипидемия, повышенное артериальное давление, возраст, курение и ожирение [10]. Тем не менее, согласно данным различных контролируемых исследований (DCCT, VACSDM, UKPDS, Рочестерская когорта, Steno-2), важнейшим патогенетическим фактором развития ДПН является гипергликемия. Также определена зависимость длительности СД и выраженности гипергликемии с течением ДПН [11]. ДПН включает целый каскад патогенетических механизмов с развитием метаболических и сосудистых нарушений.

Одним из основных механизмов патогенеза ДПН является активация полио-лового пути утилизации глюкозы, вследствие длительной гипергликемии. При этом постепенно накапливаются сорбитол и фруктоза, снижается уровень миоинози-тола и уменьшается активность Na+/K+-аденозинтрифосфатазы, снижается выработка АТФ с дальнейшим развитием «энергетического дефицита». В результате происходит распад белков и образование аммиака, который разрушает нервную ткань. Следующим важнейшим патогенетическим механизмом является блокада гексозаминового пути утилизации глюкозы, сопровождающаяся накоплением промежуточных продуктов обмена глюкозы, гликозилированием белков и нарушением функции нервов. Также вследствие длительной гипергликемии образуется повышенное количество конечных продуктов гликирования, которые накапливаются в базальной мембране сосудов и приводят к нарушению структуры белка в мембранах нервной клетки. Поражение эндотелия сосудов, в результате гликирования, приводит к развитию микроангиопатии. Нарушается функция vasa nervorum, что обуславливает развитие гипоксии нервной ткани [9, 11-13]. Стоит отметить, что также увеличение активности протеинкиназы С и блокада обмена жирных кислот приводят к нарушениям микроциркуляции. Не менее важную роль в патогенезе ДПН отводят развитию оксидативного стресса, при котором происходит снижение анти-оксидантной защиты, накопление свободных радикалов, а также активация апопто-за [9, 14]. Вышеперечисленные патологические процессы приводят к снижению концентрации оксида азота, что также способствует нарушению микроциркуляции и поражению нервов. В настоящее время большое значение отводится иммунным механизмам в развитии ДПН. Имеются сведения о том, что образующиеся аутоантитела к инсулину перекрестно реагируют с фактором роста нервов (ФРН), что приводит к его снижению [12, 13, 15]. Также известно, что при развитии ДПН вырабатывается аутоиммунный иммуноглобулин, который приводит к апоп-тозу нейронов [16].

Клиническая картина

ДПН приводит к развитию различных синдромов, для которых, к сожалению, нет общепринятой классификации. Наиболее распространена классификация P.K. Thomas (1997, 2003):

I. Быстро обратимая гипергликемическая нейропатия.

II. Генерализованная симметричная полинейропатия.

• острая сенсорная нейропатия;
• хроническая сенсорно-моторная нейропатия или дистальная симметричная полинейропатия;
• нейропатия тонких волокон;
• нейропатия толстых волокон;

III. Фокальные и мультифокальные нейропатии.

• центральная нейропатия конечностей;
• краниальная нейропатия;
• проксимальная моторная нейропатия (амиотрофия);
• туловищная радикулонейропатия;
• сосуществующая хроническая воспалительная демиелинизирующая нейропатия;
• вегетативная нейропатия [7].

Соответственно классификации Международной группы экспертов по ДПН, выделяют следующие формы:

• хроническая болевая;
• острая болевая;
• безболевая форма;
• стадия поздних осложнений [17].

Также ДПН разделяют на стадии соответственно классификации, предложенной P.J. Dycto соавт. (1999, 2003):

• нет объективных данных за ДПН (N0);
• бессимптомная (N1);
• нет симптомов и признаков ДПН, но есть нарушения неврологических тестов (проводимость по нерву, количественное сенсорное тестирование, тесты автономной нервной системы) (N1a);
• нет симптомов и признаков ДПН, но есть нарушения неврологических тестов и нарушения, выявленные при неврологическом осмотре (N1b);
• симптоматическая нейропатия (N2);
• есть симптомы и признаки ДПН + положительные результаты неврологических тестов (N2a);
• N2a и слабость тыльных сгибателей стопы (N2b);
• тяжелая инвалидизирующая (N3) [18, 19].

Клинические проявления ДПН многообразны и подразделяются на позитивные и негативные. К позитивным симптомам относят нейропатическую боль и ди-зестезии. Негативные симптомы включают различные нарушения чувствительности, снижение глубоких рефлексов [20]. Стоит указать, что клинические проявления ДПН будут отличаться в зависимости от типа пораженных нервных волокон. Поражение волокон малого диаметра проявляется развитием болевого синдрома, вегетативными нарушениями и снижением болевой и температурной чувствительности [15, 21]. Поражение волокон большого диаметра проявляется минимальной клинической симптоматикой и чаще сопровождается нарушением глубокой чувствительность [10].

Диагностика

При диагностике ДПН оцениваются жалобы пациента, анамнез, чувствительные, двигательные нарушения, вегетативные расстройства. Для подтверждения диагноза ДПН проводят инструментальные исследования, такие как электронейромиография (ЭНМГ), исследование вегетативных кожных симпатических потенциалов [15].

При оценке неврологического статуса выявляется нарушение болевой, температурной чувствительности в дистальных отделах конечностей (по типу «носков» и «перчаток»). Также выявляется снижение вибрационной чувствительности, нарушение дискриминационного чувства, снижение сухожильных рефлексов (ахилловых, коленных) [12]. Для оценки выраженности симптомов ДПН используются следующие опросники: общая шкала неврологических симптомов (TSS), шкала неврологических симптомов (NSS), шкала нейропатического дисфункционального счета (NDS), гамбургский опросник по болевому синдрому (HPAL), Мичиганский опросник для скрининга нейропатии (MNSI) [17]. Выраженность болевого синдрома оценивается с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

Оценка тактильной чувствительности может проводится с помощью ваты, мягкой щетки или моноволокном Семмес-Вайнштейна 1 г и 10 г, болевая чувствительность исследуется колесом Вартен-берга и специальной безопасной неврологической иглой. Вибрационная чувствительность оценивается камертоном 128 Гц, температурная чувствительность с помощью холодного и теплого объекта (Tip Therm). Проприоцептивная чувствительность оценивается при пассивном сгибании пальцев стопы в положении больного лежа с закрытыми глазами [22].

Лабораторные исследования в рутинной клинической практике сводятся к определению гликированного гемоглобина и уровня гликемии натощак и после нагрузки. Активно изучается роль определения уровня ФРН в качестве раннего маркера ДПН [23].

Для оценки состояния нервных волокон используются инвазивные методы исследования, такие как биопсия нерва и биопсия кожи. Биопсия нерва применяется при атипичных формах нейропатии для уточнения диагноза. Биопсия кожи является малоинвазивной и широко используемой методикой, помогающая оценить состояние нервных волокон на ранних стадиях СД [24]. Также для выявления ранних признаков ДПН используется неинвазивный метод диагностики - конфокальная микроскопия роговицы [25].

К электрофизиологическим методам диагностики ДПН относится ЭНМГ. При данном виде обследования выявляются признаки поражения аксона (снижение амплитуды М-ответа), а также признаки демиелинизации (снижение скорости проведения по нервам, увеличение дистальной латенции, изменения F-волн). Необходимо отметить, что на уже ранней стадии развития ДПН скорость проведения по моторным и сенсорным нервам может снижаться, но в последующем длительное время остаётся стабильной, тогда как признаки аксонопатии неуклонно нарастают [15, 24, 26]. При проведении ЭНМГ практически у 100% больных определяются признаки нейропатии, при этом частота нейропатии, определяемой на основании симптомов составляет около 25% [27].

Основными диагностическими критериями ДПН являются наличие СД, продолжительная хроническая гипергликемия, наличие признаков дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатии, исключение других причин сенсомоторной полинейропатии, диабетическая ретино- и нефропатия, близкие по тяжести к полинейропатии [8, 26]. Также необходимо отметить, что все пациенты при постановке диагноза СД 2-го типа должны пройти обследование на выявление ДПН. Пациентам с СД 1-го типа необходимо обследоваться спустя 5 лет после постановки диагноза. При этом скрининг ДПН необходимо проводить каждый год с обязательной оценкой чувствительных расстройств и глубоких рефлексов на нижних конечностях [7].

Лечение

Терапия ДПН должна включать воздействие на основные патогенетические механизмы, симптоматическое лечение, а также профилактику прогрессирования осложнений нейропатии [28]. Достижение нормального уровня глюкозы в крови является одним из важнейших аспектов лечения ДПН [29]. Медикаментозное снижение гипергликемии достигается назначением сахароснижающих препаратов [20], а также инсулинотерапией в виде длительных подкожных инфузий. Согласно данным исследования DCCT/EDIC у больных с СД 1-го типа значительно снижается риск развития ДПН при удовлетворительном контроле гликемии. Стоит отметить, что у пациентов с СД 2-го типа согласно исследованиям UKPDS и ADVANCE поддержание нормального уровня гликемии не показало достоверных данных при лечении ДПН [12, 19, 30]. Тем не менее, существуют данные, что на фоне длительного гликемического контроля снижается выраженность клинических проявлений ДПН, в частности, болевого синдрома [15].

В патогенетической терапии распространено применение антиоксидантов, в частности, препаратова-липоевой (тиокто-вой) кислоты (АЛК). Основными эффектами АЛК являются антиоксидантный (связывание свободных радикалов и свободного тканевого железа, увеличение уровня оксида азота), энергетический (влияние на обмен глюкозы и липидов с активацией цикла Кребса), нейротропный (положительное влияние на аксональный транспорт, стимуляция роста аксонов), антигипоксический (усиление эндоневрального кровотока) [15, 19, 31]. Для оценки эффективности и безопасности, выработки оптимального режима дозирования и продолжительности приема АЛК были проведены рандомизированные плацебоконтролируе-мые исследования (ALADINI, ALADINII, ALADINIII, SYDNEYI, SYDNEYII, NA-THANI, NATHANII, ORPIL, DEKAN), в ходе которых были получены положительные результаты [4, 19, 32].

Патогенетически обоснованным является назначение витаминов группы В, так как данная группа лекарственных средств участвуют в проведении нервного импульса, аксональном транспорте, межсинаптической передаче, миелинизации нервных волокон и реакциях энергообмена [7, 20, 29].

Свою эффективность и безопасность в исследованиях FREMANTLE и FIELD показал препарат из группы фибратов -фенофибрат. Данный препарат снижает прогрессирование ДПН путем улучшения микроциркуляции за счет блокады выработки эндотелина-1 и ангиотензина II, повышения синтеза оксида азота [33]. Также в ряде исследований выявлен положительный эффект ипидакрина, Гинкго Билоба, гамма-линоленовой кислоты, ацетил L-карнитина, витамина C, витамина Е, этил-метилгидроксипиридина сукцината, три-метилгидразиния пропионата (мельдоний) при лечении ДПН [19, 34]. Существуют экспериментальные методы лечения ДПН. К ним относятся применение ингибиторов альдоредуктазы, воздействующих на по-лиоловый путь метаболизма глюкозы [19, 35]. Также есть указания на попытки лечения человеческим рекомбинантным фактором роста нервов (ФРН) [36]. Изучается применение ганглиозидов и сиалогликоли-пидов, а также иммунотерапия. В эксперименте показана эффективность агонистов к глюкагоноподобному белку-1 [24].

При симптоматической терапии ДПН для облегчения боли применяют антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоиды и нестероидные противовоспалительные препараты [37]. Имеются данные, что нестероидные противовоспалительные препараты не рекомендуются для лечения боли при ДПН из-за их неэффективности [38].

Европейская федерация неврологических сообществ и Американская академия неврологии опубликовали рекомендации касательно лечения боли при ДПН. К сожалению, представленные данные противоречивы. Согласно рекомендациям Европейской федерации неврологических сообществ, препаратами первой линии для лечения нейропатической боли при болевых невропатиях являются габапен-тин, дулоксетин, венлафаксин, а также трициклические антидепрессанты. Однако согласно Американской академии неврологии, препаратами первой линии является прегабалин, второй линии - габапен-тин, вальпроат натрия, амитриптилин, ду-локсетин, венлафаксин, капсаицин, морфин и трамадол. Стоит отметить, что Американская академия неврологии не рекомендует использовать для лечения болевой нейропатии клонидин, мексиле-тин, пентоксифиллин, витамины и АЛК в связи с отсутствием убедительных доказательств их эффективности [4, 39, 40]. Напротив, в международных руководствах имеются рекомендации по назначению АЛК для лечения нейропатической боли с уровнем доказательности А [8].

Назначение опиатов при нейропатической боли остается дискуссионным вопросом, так как при длительном применении они вызывают формирование лекарственной зависимости. По данным Европейской федерации неврологических сообществ применение опиоидных наркотических анальгетиков (оксикодон, трамадол) рекомендовано с уровнем доказательности

В, а по данным Американской академии неврологии с уровнем доказательности А[39]. Также для лечения боли при ДПН используются трансдермальные терапевтические формы лидокаина, капсиацина [41, 42]. Изучается эффективность ботуло-токсина, агонистов никотиновых рецепторов и дериватов нитратов при боли у пациентов с ДПН [43-45]. Для купирования симптомов раздражения нервных волокон применяют баклофен, хинидин, тизанидин, а также бензодиазепины [15, 19].

Тем не менее, несмотря на большое разнообразие лекарственных средств, ни один из представленных препаратов не может обеспечить выраженного снижения болевого синдрома. Стоит отметить, что мототерапия не уступает по эффективности применению комбинации препаратов [46].

Нефармакологические методы лечения ДПН включают гипербарическую ок сигенацию, фото-, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, игло-рефлексотерапию, монохроматическое инфракрасное облучение, а также ЛФК [47, 48]. Несмотря на широкое распространение этих технологий лечения, особенно в нашей стране, качественных клинических испытаний, рандомизированных плацебоконтролируемых исследований эффективности нефармакологических методов лечения крайне мало.

В заключение необходимо отметить, что поражение нервной системы является одной из ведущих причин снижения качества и продолжительности жизни больных сахарным диабетом. При этом только комплексный подход к лечению данной патологии может способствовать уменьшению выраженности патологических проявлений со стороны центральной и периферической нервной системы и снижению риска инвалидизации [49].

Несмотря на то, что на данный момент подробно изучены патогенетические механизмы развития диабетической периферической нейропатии, так и не разработан единый алгоритм ведения пациентов с данной патологией. Остаются спорными вопросы классификации, методики обследования и тактики лечения пациентов с диабетической периферической нейропатией, что продолжает оставаться предметом многочисленных исследований и профессиональной дискуссии.

Конфликт интересов отсутствует.

References

Supplementary files