The predictors of severe course of multisystem inflammatory syndrome associated with the new coronavirus infection COVID-19 in children: results of a retrospective-prospective multicenter study

Cover Page

Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription Access

Abstract

BACKGROUND: Multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children (MIS-C) is a rare but severe disease in which various organs and systems are affected, including heart, lungs, kidneys, brain, skin, eyes and organs of the gastrointestinal tract. MIS-C is rather difficult to diagnose, since it has much in common with the infectious process, and Kawasaki disease. However, MIS-C course is more severe and therefore patients need hospitalization in the intensive care unit in half of the cases.

AIM: To determine the factors associated with severe course of MIS-C, requiring hospitalization of patients in the intensive care unit.

MATERIALS AND METHODS: The retrospective study included 166 patients (99 boys, 67 girls), aged 4 months to 17 years (median 8.2 years), with a diagnosis of “multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children”. To conduct a comparative analysis, patients with MIS-C were divided into two groups: group 1 — patients hospitalized in the intensive care unit (n = 84, 50.6%), and group 2 — patients who did not need hospitalization in the intensive care unit (n = 82, 49.4%).

RESULTS: Patients with a more severe course of MIS-C were significantly older. They had a higher frequency of signs such as rash, swelling, hepatomegaly, splenomegaly, neurological and respiratory symptoms. Hypotension/shock and myocardial involvement were much more common in patients with severe MIS-C. These patients had a more significant increase in CRP, creatinine, troponin and D-dimer levels. Also, in patients hospitalized in the intensive care unit, signs of hemophagocytic syndrome were more often observed.

CONCLUSIONS: The main factors determining the severity of MIS-C are damage to the cardiovascular system, the central nervous system, the presence of respiratory and hemodynamic disorders, especially hemophagocytosis.

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей (МВС-Д), — это редкое серьезное заболевание, связанное с COVID-19, при котором поражаются различные системы и органы, включая сердце, легкие, почки, мозг, кожу, глаза и органы желудочно-кишечного тракта.

Первые описания этого состояния начали появляться с апреля 2020 г., спустя месяц после начала пандемии [23, 30, 37]. Частота МВС-Д составляет 1 : 4000 детей, перенесших COVID-19 [20].

В большинстве исследований отмечается, что МВС-Д развивается приблизительно спустя 3–4 нед. после перенесенной инфекции COVID-19 [1, 14, 16, 37, 38], а это совпадает со сроками развития приобретенного иммунитета и предрасполагает к мысли, что МВС-Д — это скорее постинфекционное осложнение, нежели тяжелое проявление острой вирусной инфекции.

Точный патофизиологический механизм развития этого состояния остается неизвестным. Предполагается, что данный синдром возникает вследствие иммунной дисрегуляции с развитием аномального иммунного ответа на вирусный возбудитель с массивной продукцией цитокинов, таких как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18 [3, 11, 26].

Диагностика и дифференциальная диагностика МВС-Д представляют непростую задачу, поскольку это заболевание по ряду клинических проявлений напоминает инфекционный процесс, а также имеет много общих черт с болезнью Кавасаки (БК). При обоих заболеваниях наблюдаются лихорадка, кожно-слизистые проявления, конъюнктивит, эритема/отек кистей и стоп, шейная лимфаденопатия [16, 30, 37, 38], некоторые пациенты с МВС-Д соответствуют критериям American Heart Association (AHA) для БК [27].

Несмотря на наличие общих клинических проявлений, МВС-Д и БК являются двумя различными состояниями [24]. МВС-Д преимущественно встречается у детей старшего возраста, по сравнению с БК, и часто проявляется желудочно-кишечными симптомами (диарея, боль в животе, рвота) и поражением сердца (миокардит, перикардит), нередко приводящим к систолической дисфункции миокарда и шоку [6, 7, 21, 31]. Среди лабораторных проявлений наиболее часто описывают повышение маркеров воспаления, тромбоцитопению, гипоальбуминемию, значимое повышение уровня Д-димера [6, 14, 16, 18, 28, 30, 37, 38]. Группой исследователей из Италии показано, что у пациентов с МВС-Д значимо чаще, чем при БК, отмечаются признаки вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (18,4 % против 1,2 %) [12].

МВС-Д является тяжелым заболеванием и часто требует госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). По данным разных исследователей, около половины пациентов с МВС-Д нуждаются в лечении в ОРИТ [4, 6, 16, 21, 24, 29, 31]. Раннее выявление предикторов тяжести МВС-Д позволит быстро идентифицировать пациентов высокого риска и оптимизировать терапию, что, несомненно, улучшит исходы заболевания.

Цель исследования — определить факторы, ассоциированные с тяжелым течением МВС-Д, требующим госпитализации пациентов в ОРИТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В ретроспективное исследование включено 166 пациентов (99 мальчиков, 67 девочек) в возрасте от 4 мес. до 17 лет (медиана 8,2 года), с диагнозом «мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей», находившихся на стационарном лечении в клинике СПбГПМУ, в Детской городской клинической больнице № 5 им. Н.Ф. Филатова, клинике НИИ детских инфекций (НИИДИ) ФМБА России, Детской клинической больнице, Детской городской больнице № 22 Санкт-Петербурга, Иркутской областной детской больнице, Республиканской больнице № 1 (Республика Саха, Якутия), Калининградской детской областной больнице, Мурманской детской областной клинической больнице, Липецкой областной детской клинической больнице, Областной детской клинической больнице Екатеринбурга. Критерии включения соответствовали критериям Всемирной организации здравоохранения для определения диагноза МВС-Д [2].

Наличие предшествовавшей инфекции COVID-19 у исследованных пациентов было подтверждено хотя бы одним из следующих методов: положительный результат ПЦР с обратной транскрипцией (13 %), наличие антител классов иммуноглобулинов IgM (40,3 %) или IgG (97,4 %) к SARS-CoV-2, контакт с человеком с подтвержденным COVID-19 (65,6 %).

Оценивалась частота клинических признаков и выраженность лабораторных изменений у пациентов с МВС-Д. Для проведения сравнительного анализа пациенты c МВС-Д были разделены на две группы: 1-я группа — пациенты, госпитализированные в ОРИТ (n = 84, 50,6 %), 2-я группа — пациенты, не нуждавшиеся в госпитализации в ОРИТ (n = 82, 49,4 %).

Статистический анализ. Анализ данных выполнен с применением пакета статистических программ Statistica, версия 10.0 (Stat Soft Inc., США). Описание количественных показателей выполнено с указанием медианы и 25-го и 75-го процентилей (Me [Q1; Q3]). Сравнение качественных показателей осуществлялось с применением критерия χ2 Пирсона. Количественные показатели сравнивали при помощи критерия Манна – Уитни. Для количественных переменных рассчитывались отрезные значения при помощи AUC-ROC-анализа (AUC — area under the curve, «площадь под кривой») с определением 95 % доверительного интервала (ДИ), расчетом отношения шансов (ОШ) без учета времени развития интересующих событий с применением таблиц 2 × 2. В многофакторный регрессионный анализ включались параметры, имевшие клиническое значение и статистическую достоверность. Из параметров многофакторной регрессионной модели учитывали коэффициент детерминации (R2). Статистически значимыми считали различия или связи при р < 0,05.

Исследование одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета (протокол № 03/09 от 22.03.2021) на предмет соответствия положениям Хельсинкской декларации о правах пациента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Общая характеристика пациентов с МВС-Д

Наиболее частыми клиническими признаками МВС-Д стали: лихорадка (100 %), конъюнктивит (84,8 %), сыпь (78,9 %), желудочно-кишечные симптомы (77,2 %), шейная лимфаденопатия (66,9 %), гиперемия слизистой оболочки полости рта (64 %), в том числе красные потрескавшиеся губы (49,3 %), гепатомегалия (64,4 %), эритема/отек кистей/стоп (62,4 %), шелушение пальцев (35,7 %), боль в горле (56,3 %), признаки общего отечного синдрома (50,5 %), респираторные симптомы (49,4 %), неврологическая симптоматика (47,8 %), гипотония/шок (43,8 %), спленомегалия (40,7 %), артрит/артралгии (14,7 %).

Среди лабораторных показателей у большинства пациентов отмечено значительное повышение маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), ферритин, а также гипоальбуминемия, гипопротеинемия, повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и Д-димера.

У многих пациентов выявлены признаки гемофагоцитоза. Так, наиболее часто встречались тромбоцитопения, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гиперферритинемия, повышение печеночных ферментов, повышение лактатдегидрогеназы и Д-димера.

Характерными были признаки вовлечения сердца в патологический процесс. Поражение миокарда (31,4 %) представлено разными проявлениями — от изменений на электрокардиограмме в виде транзиторных нарушений ритма и проводимости до манифестной острой сердечной недостаточности, проявлявшейся в виде выраженного снижения фракции выброса и дилатации полостей сердца, носивших обратимый характер. По данным эхокардиографии у некоторых пациентов были выявлены перикардиальный выпот (29,5 %), дилатация/аневризмы коронарных артерий (16,2 %). Половина пациентов (50,6 %) была госпитализирована в отделение интенсивной терапии. В составе терапии пациенты с МВС-Д получали глюкокортикостероиды (81,5 %), ацетилсалициловую кислоту (57,1 %), внутривенный иммуноглобулин (44,7 %), а 4,9 % пациентов нуждались в биологической терапии тоцилизумабом. Средняя продолжительность пребывания пациентов в больнице составила 18 дней, медиана длительности пребывания в ОРИТ — 4 дня.

Предикторы тяжелого течения МВС-Д

Тяжесть течения определялась как потребность госпитализации в ОРИТ. У пациентов, госпитализированных в ОРИТ, средний возраст был значимо больше (медиана — 9,2 года vs. 6,8 года, р = 0,006). В этой же группе чаще отмечались такие признаки, как отеки (62,5 % vs. 41,3 %, р = 0,027), гепатомегалия (78,1 % vs. 49,3 %, р = 0,0003), спленомегалия (59,7 % vs. 21,3 %, р = 0,000002), неврологическая (57,5 % vs. 38,3 %, р = 0,015) и респираторная симптоматика (58 % vs. 40,7 %, р = 0,028), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ, соответственно. Самые значимые отличия были выявлены в частоте гипотонии и шока, которые наблюдались у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, в 75 % случаев, а у тех, кто не нуждался в лечении в ОРИТ, — лишь в 11 %. В этой группе выявлена только гипотония без шока, р = 0,0000001. Признаки поражения миокарда чаще встречались у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, — 43,9 % vs. 16,7 %, кому не требовалась госпитализация в ОРИТ (р = 0,0002).

Среди лабораторных изменений выявлены различия в уровне гемоглобина (99 г/л vs. 110 г/л, р = 0,00001), числа лейкоцитов (18,6 vs. 15,0 · 109/л, р = 0,026) и тромбоцитов (149 vs. 224 · 109/л, р = 0,0006), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ. У пациентов, лечившихся в ОРИТ, выявлено более значимое повышение уровня СРБ (178 мг/л vs. 101 мг/л, р = 0,0002) и креатинина (60 ммоль/л vs. 52 ммоль/л, р = 0,027), тропонина (20,0 пг/мл vs. 2,7 пг/мл, р = 0,018), Д-димера (2224,5 нг/мл vs. 1064 нг/мл, р = 0,0002) и более выраженное снижение уровня общего белка (52,1 г/л vs. 58,6 г/л, р = 0,0001), альбумина (28,0 г/л vs. 30,2 г/л, р = 0,009) и фибриногена (3,9 г/л vs. 5,2 г/л, р = 0,012).

У пациентов, госпитализированных в ОРИТ, чаще наблюдались признаки, характерные для синдрома активации макрофагов: 48,8 % vs. 21,1 % (р = 0,0003) пациентов соответствовали критериям A. Ravelli, 2005 [32] и имели более высокий гемофагоцитарный индекс: Hscore [15] — 106 vs. 75 (р = 0,000007), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ.

Дети, госпитализированные в ОРИТ, чаще получали терапию внутривенным иммуноглобулином (53,7 % vs. 35,1 %, р = 0,018), а 7 из 44 пациентов (15,9 %) нуждались в повторном введении препарата, чаще использовалась высокодозная глюкокортикостероидная терапия (91,7 % vs. 70,5 %, р = 0,0005). Препараты ацетилсалициловой кислоты использовались в обеих группах после нормализации коагулограммы в периоде реконвалесценции, тогда как у нетяжелых пациентов, при незначительном повышении Д-димера, данные препараты могли использоваться с профилактической целью вместо препаратов низкомолекулярного гепарина. Средняя продолжительность госпитализации у пациентов, проходивших лечение в ОРИТ, составила 20 дней, а у тех, кто не нуждался в госпитализации в отделение интенсивной терапии, — 16 дней (р = 0,043). Характеристики пациентов обеих групп представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Сравнение характеристик пациентов с диагнозом «мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей», госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и пациентов, не нуждавшихся в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии

Table 1. Comparison of characteristics of patients with the diagnosis of “multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children” hospitalized in the intensive care unit (ICU) and patients who did not need hospitalization in the intensive care unit

Параметры / Parameters

ОРИТ / ICU

(n = 84)

Без ОРИТ / No ICU (n = 82)

p

Демографические показатели / Demographics

Возраст, мес. / Age, months Me [Q1; Q3]

110 [66; 153]

84 [48; 129]

0,006

Пол, мужской, n (%) / Gender, male, n (%)

51 (60,7)

48 (58,5)

0,775

Идентификация предшествовавшей инфекции COVID-19 / Identification of prior COVID-19 infection

ПЦР, n (%) / PCR, n (%)

12/82 (14,6)

9/80 (11,3)

0,521

IgM, n (%)

28/57 (49,1)

24/72 (33,3)

0,069

IgG, n (%)

73/75 (97,3)

75/77 (97,4)

0,979

Семейный контакт, n (%) / Family contact, n (%)

23/31 (74,2)

32/53 (60,4)

0,199

Клинические признаки / Clinical signs

Поражение ЖКТ, n (%) / Gastrointestinal disorders, n (%)

68/83 (81,9)

57/79 (72,2)

0,138

Неврологическая симптоматика, n (%) / Neurological symptoms, n (%)

46/80 (57,5)

31/81 (38,3)

0,015

Сыпь, n (%) / Rash, n (%)

56/78 (71,8)

67/78 (85,9)

0,031

Респираторные симптомы, n (%) / Respiratory symptoms, n (%)

47/81 (58)

33/81 (40,7)

0,028

Отечный синдром, n (%) / Edematous syndrome, n (%)

30/48 (62,5)

26/63 (41,3)

0,027

Гепатомегалия, n (%) / Hepatomegaly, n (%)

57/73 (78,1)

37/75 (49,3)

0,0003

Спленомегалия, n (%) / Splenomegaly, n (%)

43/72 (59,7)

16/75 (21,3)

0,000002

Гипотония/шок, n (%) / Hypotension/Shock, n (%)

63 (75)

9 (11)

0,0000001

Длительность лихорадки, дни / Duration of fever, days

8 (6; 11)

10 (7; 13)

0,064

Лабораторные показатели / Laboratory indicators

Эритроциты, 1012/л / Red blood cells, 1012/l Me [Q1; Q3]

3,6 [3, 3; 3, 9]

4,0 [3, 7; 4, 5]

0,000000

Гемоглобин, г/л / Hemoglobin, g/l

99 [91; 112]

110 [100; 119]

0,00001

Лейкоциты, 109/л / White blood cells, 109/l Me [Q1; Q3]

18,6 [13, 5; 23, 1]

15,0 [11, 4; 20, 2]

0,026

Тромбоциты, 109/л / Platelets, 109/l Me [Q1; Q3]

149 [82, 5; 436, 5]

224 [139; 537]

0,0006

Тромбоцитопения, n (%) / Thrombocytopenia, n (%)

46 (54,8)

33/81 (40,7)

0,071

СОЭ, мм/ч / ESR, mm/h Me [Q1; Q3]

41 [32; 50]

40 [25; 53]

0,541

CРБ, мг/л / CRP, mg/l Me [Q1; Q3]

178 [111; 265]

101 [27; 189]

0,0002

Ферритин, мкг/л / Ferritin, μg/l Me [Q1; Q3]

330 [92; 680]

226 [126; 385]

0,303

Повышение ферритина, n (%) / Ferritin increase, n (%)

39/45 (86,7)

30/45 (66,7)

0,025

Общий белок, г/л / Total protein, g/l Me [Q1; Q3]

52 [45; 60]

59 [53; 67]

0,0001

Альбумин, г/л / Albumin, g/l Me [Q1; Q3]

28 [25; 32]

30 [27; 35]

0,009

Креатинин, ммоль/л / Creatinine, mmol/l Me [Q1; Q3]

60 [47; 77]

52 [40; 64]

0,027

Фибриноген, г/л / Fibrinogen, g/l Me [Q1; Q3]

3,9 [1, 9; 5, 9]

5,2 [3, 1; 7, 4]

0,012

Д-димер, нг/мл / D-dimer, ng/ml Me [Q1; Q3]

2225 [1030; 3965]

1064 [586; 2200]

0,0002

Тропонин, пг/мл / Troponin, pg/ml Me [Q1; Q3]

20 [5; 122]

2,7 [0, 3; 9, 8]

0,018

Hscore, Me [Q1; Q3]

106 [90; 145]

75 [60; 112]

0,000007

HLH-2004, n (%)

7/81 (8,6)

2/76 (2,6)

0,105

MAS2005, n (%)

40/82 (48,8)

16/76 (21,1)

0,0003

MAS2016, n (%)

12/81 (14,8)

6/76 (7,9)

0,174

Эхокардиографические изменения / Echocardiographic changes

Дилатация/аневризмы коронарных артерий, n (%) / Coronary artery dilatation / aneurysms, n (%)

9/79 (11,4)

16/79 (20,3)

0,127

Миокардит, n (%) / Myocarditis, n (%)

36/82 (43,9)

13/78 (16,7)

0,0002

Перикардит, n (%) / Pericarditis, n (%)

27/81 (33,3)

19/79 (24,1)

0,194

Лечение и исходы / Treatment and outcomes

ВВИГ, n (%) / IVIG, n (%)

44/82 (53,7)

27/77 (35,1)

0,018

Повторное введение ВВИГ, n (%) / IVIG 2nd dose, n (%)

7/44 (15,9)

0 (0)

0,028

Ацетилсалициловая кислота, n (%) /

Acetylsalicylic acid, n (%)

34/73 (46,6)

50/74 (67,6)

0,010

Глюкокортикостероиды, n (%) /

Steroids, n (%)

77 (91,7)

55/78 (70,5)

0,0005

ГИБП, n (%) / Biologics, n (%)

4/69 (5,8)

2/54 (3,7)

0,593

Примечание. ПЦР — полимеразная цепная реакция; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; CРБ — C-реактивный белок; HLH — hemophagocytic lymphohistiocytosis (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз); MAS — macrophage activation syndrome (синдром активации макрофагов); ВВИГ — внутривенное введение иммуноглобулина; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты. Note. PCR — polymerase chain reaction; ESR — erythrocyte sedimentation rate; CRP — C-reactive protein; HLH — hemophagocytic lymphohistiocytosis; MAS — macrophage activation syndrome; IVIG — intravenous immune globulin.

 

Для расчета предикторов тяжелого течения МВС-Д проведен анализ сенситивности, специфичности и расчета отношения шансов дифференцирующих показателей (табл. 2).

 

Таблица 2. Предикторы тяжелого течения мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19, у детей, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии

Table 2. Predictors associated with a severe course of MIS-C requiring the ICU admission

Параметр / Parameter

Se

Sp

AUC

ОШ (95 % ДИ) /

OR (95 % CI)

р

Возраст >97,0 мес. /

Age > 97.0 months

59,5

59,3

0,623 (0,544; 0,697)

2,1 (1,2; 4,0)

0,016

Сыпь / Rash

71,8

14,1

–

0,41 (0,2; 0,94)

0,031

Респираторные симптомы /

Respiratory symptoms

58,0

59,3

–

2,0 (1,1; 3,8)

0,028

Отеки / Edema

62,5

58,7

–

2,4 (1,1; 5,1)

0,027

Гепатомегалия / Hepatomegaly

78,1

50,7

–

3,7 (1,8; 7,5)

0,0003

Спленомегалия /

Splenomegaly

59,7

78,7

–

5,5 (2,7; 11,3)

0,000002

Шок/гипотензия /

Shock/hypotension

75,0

89,0

–

24,3 (10,4; 57,0)

0,000000

Миокардит / Myocarditis

43,9

83,3

–

3,9 (1,9; 8,2)

0,0002

Гемоглобин ≤99, г/л /

Hemoglobin ≤99, g/l

58,0

78,2

0,701

(0,624; 0,771)

4,6 (2,3; 9,2)

0,000007

Лейкоциты >16,4, 109/л /

Leukocytes >16.4, 109/l

61,9

66,2

0,622

(0,543; 0,696)

3,9 (2,0; 7,5)

0,00004

Тромбоциты ≤114, 109/л /

Platelets ≤114, 109/l

44,0

87,5

0,658

(0,580; 0,731)

5,5 (2,5; 12,2)

0,000008

СРБ >120, мг/л / CRP >120, mg/l

73,2

54,2

0,647

(0,587; 0,741)

3,3 (1,7; 6,5)

0,0004

Ферритин >314,0, мкг/л /

Ferritin >314.0, μg/l

52,9

71,2

0,551

(0,458; 0,641)

2,7 (1,3; 5,8)

0,01

Альбумин ≤27,2, г/л /

Albumin ≤27.2, g/l

48,1

75,0

0,615

(0,529; 0,695)

2,7 (1,3; 5,5)

0,006

Фибриноген ≤2,4 г/л /

Fibrinogen ≤2.4 g/l

34,6

81,2

0,620

(0,536; 0,699)

4,2 (1,8; 10,0)

0,0007

Д-димер >2568, нг/мл /

D-dimer >2568, ng/ml

45,6

84,2

0,694

(0,606; 0,774)

4,5 (1,9; 10,5)

0,0004

Тропонин >10, пг/мл /

Troponin >10, pg/ml

52,2

84,6

0,699

(0,551; 0,822)

6,0 (1,6; 23,0)

0,006

Hscore >91

68,3

69,7

0,707

(0,630; 0,777)

5,0 (2,5; 9,8)

0,000002

MAS2005

48,8

78,9

–

3,6 (1,8; 7,2)

0,0003

Примечание. Se — чувствительность; Sp — специфичность; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; CРБ — C-реактивный белок; MAS — macrophage activation syndrome (синдром активации макрофагов). Note. Se — sensitivity; Sp — specificity; OR — odds ratio; CI — confidence interval; CRB — C-reactive protein; MAS — macrophage activation syndrome.

 

Роль гемофагоцитоза как предиктора тяжести МВС-Д

Поскольку Hscore >91 ранее идентифицирован как предиктор тяжелого течения МВС-Д, был проведен анализ симптомов МВС-Д, ассоциированных с этим показателем (табл. 3).

 

Таблица 3. Параметры, связанные с интенсивным гемофагоцитозом (HScore >91), при мультисистемном воспалительном синдроме, ассоциированном с COVID-19, у детей

Table 3. Parameters associated with intensive hemophagocytosis (HScore >91) in MIS-C

Признак / Parameter

Se

Sp

ОШ (95 % ДИ) /

OR (95 % CI)

р

Яркие слизистые оболочки полости рта / Bright oral mucosa

72,7

47,1

2,4 (1,1; 5,3)

0,035

Сухие потрескавшиеся губы / Dry cracked lips

63,0

65,7

3,3 (1,6; 6,5)

0,0007

Шейная лимфаденопатия / Cervical lymphadenopathy

80,6

45,9

3,5 (1,7; 2,4)

0,0007

Отеки/эритема кистей/стоп / Hands/feet swelling/erythema

70,3

47,8

2,2 (1,1; 4,3)

0,028

Отечный синдром / Edematous syndrome

66,7

65,3

3,8 (1,7; 8,5)

0,001

Гепатомегалия / Hepatomegaly

84,2

56,9

7,1 (3,2; 15,5)

0,000000

Спленомегалия / Splenomegaly

–

–

3,7 (1,8; 7,6)

0,0003

Тромбоцитопения / Thrombocytopenia

63,3

63,3

3,0 (1,6; 5,7)

0,0008

Повышение АСТ / AST elevation

78,6

40,3

2,5 (1,2; 5,2)

0,015

Миокардит / Myocarditis

45,5

84,4

4,5 (2,1; 9,7)

0,00005

Перикардиальный выпот / Pericardial effusion

45,5

85,7

5,0 (2,3; 10,9)

0,00002

Гипотония/шок / Hypotension/shock

63,3

74,7

5,7 (2,9; 11,2)

0,000002

Любое поражение сердца / Any heart involvement

70,9

67,0

4,7 (2,4; 9,2)

0,000002

Госпитализация в ОРИТ / ICU admission

70,9

67,0

4,7 (2,4; 9,2)

0,000002

Терапия ВВИГ / IVIG therapy

66,2

76,0

6,2 (3,1; 12,6)

0,000000

Терапия ГИБП / Biological therapy

9,1

98,4

6,3 (0,7; 55,7)

0,061

Примечание. Se — чувствительность; Sp — специфичность; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВВИГ — внутривенное введение иммуноглобулина; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии. Note. Se — sensitivity; Sp — specificity; OR — odds ratio; CI — confidence interval; AST — aspartate aminotransferase; IVIG — intravenous immune globulin; ICU — intensive care unit.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В нашем исследовании установлены предикторы тяжелого течения МВС-Д, такие как поражение сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, наличие респираторных и гемодинамических нарушений, выраженный гемофагоцитоз. Вовлечение сердечно-сосудистой системы имело место у 50 % пациентов.

Похожие данные представлены и другими исследователями, которые описывают поражение сердца с частотой от 33 до 67 % [5, 10, 22, 25]. Основными сердечно-сосудистыми клиническими проявлениями при МВС-Д были шок, нарушения ритма сердца, поражение миокарда и перикарда и дилатация коронарных артерий [36]. Гипотония и шок в нашем исследовании имели место у 43,8 % пациентов (75 % пациентов с тяжелым течением и 11 % — с МВС-Д в более легкой форме), что соответствует данным литературы, в которых гипотония и шок описаны у 32–76 % пациентов [6, 16–18, 21, 28, 31].

В нашем исследовании у детей с тяжелым течением МВС-Д отмечалась значимо более высокая частота поражения миокарда (43,9 %), чем у пациентов с более легкой формой заболевания (16,7 %).

Ранее показано, что при тяжелом течении МВС-Д признаки поражения сердца встречаются значимо чаще (поражение миокарда — до 50–60 %, коронарных артерий — до 50 %) [13, 28, 38].

Гемофагоцитарный синдром является патогенетической основой тяжелых вариантов МВС-Д. В нашем исследовании признаки гемофагоцитарного синдрома были зафиксированы у 35,4 % пациентов и чаще встречались у пациентов с тяжелым течением заболевания (48,8 %). Схожая картина описана и в других работах [9, 34]. В американском исследовании частота гемофагоцитоза у пациентов с тяжелым течением МВС-Д составила 83,3 % [34].

С утверждением, что поражение сердца и гемофагоцитарный синдром — это одни из основных факторов, определяющих тяжелое течение МВС-Д, согласны и другие исследователи [6, 8]. Среди факторов, ассоциированных с тяжелым течением МВС-Д, требующим госпитализации в ОРИТ, отмечают возраст пациентов старше 5 лет и определенные лабораторные маркеры, такие как повышение тропонина, BNP, proBNP, ферритина, СРБ и Д-димера, которые могут быть также связаны с такими жизнеугрожающими проявлениями, как шок и миокардиальная дисфункция [6].

В целом ряде исследований гемофагоцитоз описан у 18–76 % пациентов с МВС-Д. Такой разброс частоты гемофагоцитарного синдрома во многом связан с разными способами оценки гемофагоцитоза и отсутствием валидированных тестов для его оценки у пациентов с МВС-Д [9, 12, 33].

У пациентов с МВС-Д описаны редкие гетерозиготные миссенс-мутации либо в генах первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (LYST, STXBP2, PRF1, UNC13D, AP3B1), либо в гене DOCK8, ассоциированном со вторичным HLH [35]. Очевидно, что феномен гемофагоцитоза/синдрома активации макрофагов является достаточно частым и очень серьезным проявлением МВС-Д, что подтверждается рядом исследований [9, 12, 34].

На данный момент нет специфических критериев для оценки гемофагоцитоза в структуре МВС-Д. Многие авторы используют ранее разработанные критерии для других заболеваний, однако насколько это является корректным не вполне известно [19, 32, 33]. Требуется разработка индивидуального набора критериев для оценки гемофагоцитоза у пациентов с МВС-Д и их валидация [9, 34].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей — тяжелое жизнеугрожающее заболевание, требующее госпитализации в ОРИТ более чем в половине случаев. Интенсивность гемофагоцитоза и связанные с ним признаки поражения сердечно-сосудистой системы являются основными предикторами тяжести МВС-Д. Требуется разработка диагностических критериев гемофагоцитоза у пациентов с МВС-Д для своевременной маршрутизации пациентов и назначения им эффективной терапии. В настоящее время видится перспективным динамическое мониторирование гемофагоцитоза при помощи гемофагоцитарного индекса — Hscore.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

×

About the authors

Ilia S. Avrusin

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: avrusin95@gmail.com

senior research assistant, assistant professor of the Department of Hospital Pediatrics, assistant professor of the Department of General Medical Practice

Russian Federation, Saint Petersburg

Natalia N. Abramova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: abrnatalia@yandex.ru

doctor of the Intensive Care Unit

Russian Federation, Saint Petersburg

Konstantin E. Belozerov

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: biancolago@bk.ru

postgraduate student, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Olesya S. Efremova

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Irkutsk State Regional Children’s Clinical Hospital, T. Kawasaki First Russian Kawasaki Disease Research Center

Email: shaguno@mail.ru

cardiologist, assistant of the Department of Pediatrics

Russian Federation, Irkutsk; Irkutsk

Lyudmila V. Bregel

Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Irkutsk State Regional Children’s Clinical Hospital, T. Kawasaki First Russian Kawasaki Disease Research Center

Email: loudmilabregel@yandex.ru

chief pediatric cardiologist of the Irkutsk Region, MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, head of the Department of Pediatrics, head, Department of Cardiology

Russian Federation, Irkutsk; Irkutsk

Gleb V. Kondratiev

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: spbgvk@mail.ru

pediatric oncologist, assistant professor of the Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy

Russian Federation, Saint Petersburg

Elena A. Dondurey

A.A. Smorodintsev Influenza Research Institute; N.F. Filatov Children’s City Clinical Hospital No. 5

Email: dondureyelena@yandex.ru

chief pediatric infectious disease specialist of Saint Petersburg, MD, PhD, head, Infectious Boxed Department. ; senior lecturer

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Alla A. Vilnitz

St. Petersburg State Pediatric Medical University; Children’s Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases

Email: vilnitz@mail.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), head, Research Department of Intensive Care of Emergency Conditions; professor, Department of Infectious Diseases in Children of AF and DPO

Russian Federation, Saint Petersburg; Saint Petersburg

Yulia E. Konstantinova

Children’s Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases

Email: yulia.konstantinova23@mail.ru

junior research associate

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana E. Burtseva

North-Eastern Federal University; Yakut Science Centre of Complex Medical Problems

Email: bourtsevat@yandex.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, Department of Pediatrics and Pediatric Surgery; head of the laboratory

Russian Federation, Yakutsk; Yakutsk

Ekaterina I. Vinnikova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: katya.vinni99@gmail.com

студентка 6-го курса педиатрического факультета

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeniya A. Isupova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: miaposta@list.ru

MD, PhD, rheumatologist

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana L. Kornishina

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: tk.06@mail.ru

assistant professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Vera V. Masalova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: masalova.vera@gmail.com

assistant professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria V. Redkina

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: redkina_masha@mail.ru

pediatrician, head, consultative and diagnostic center

Russian Federation, Saint Petersburg

Irina V. Solodkova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: isolodkova@mail.ru

MD, PhD, associate professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Kalashnikova

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: koira7@yandex.ru

MD, PhD, head, Pediatric Department No. 3, assistant professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Vyacheslav G. Chasnyk

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: chasnyk@gmail.com

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, head, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Yuri S. Alexandrovich

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Email: jalex1963@mail.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, head, Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics of FP and DPO, vice-rector for postgraduate and additional professional education

Russian Federation, Saint Petersburg

Mikhail M. Kostik

St. Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: kost-mikhail@yandex.ru

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), chief pediatric specialist rheumatologist, North-Eastern Federal District; Professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

References

  1. Avdeev SN, Adamyan LV, Alekseeva EI, et al. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19): Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Versiya 11. Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya RF, 2021. (In Russ.)
  2. www.who.int [Internet]. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. Available at: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19
  3. Ivanov DO, Chernova TM, Pavlova EB, et al. Coronaviral infection. Pediatrician (St. Petersburg). 2020;11(3): 109–117. (In Russ.) doi: 10.17816/PED113109-117
  4. Novikova YuYu, Ovsyannikov DYu, Glazyrina AA, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID-19: results of a multicenter study. Pediatrics n. a. G.N. Speransky. 2021;100(6):23–31. (In Russ.)
  5. Reeva SV, Belousova TI, Parfenova NN, et al. Klinicheskii sluchai debyuta sistemnoi krasnoi volchanki posle perenesennoi infektsii COVID-19. University therapeutic journal. 2022;4(S):30–31. (In Russ.)
  6. Abrams JY, Oster ME, Godfred-Cato SE, et al. Factors linked to severe outcomes in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the USA: a retrospective surveillance study. The Lancet. Child and adolescent health. 2021;5(5):323–331. doi: 10.1016/S2352-4642(21)00050-X
  7. Ahmed M, Advani S, Moreira A, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020;26:100527. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100527
  8. Brisca G, Consolaro A, Caorsi R, et al. Timely Recognition and Early Multi-Step Antinflammatory Therapy May Prevent ICU Admission of Patients with MIS-C: Proposal for a Severity Score. Front Pediatr. 2021;9:783745. doi: 10.3389/fped.2021.783745
  9. Buda P, Strauss E, Januszkiewicz-Lewandowska D, et al. Clinical characteristics of children with MIS-C fulfilling classification criteria for macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 2022;10:981711. doi: 10.3389/fped.2022.981711
  10. De Lama Caro-Patón G, de Azagra-Garde AM, García-Salido A, et al. Shock and Myocardial Injury in Children with Multisystem Inflammatory Syndrome Associated with SARS-CoV-2 Infection: what We Know. Case Series and Review of the Literature. J Intensive Care Med. 2021;36(4):392–403. doi: 10.1177/0885066620969350
  11. Carter MJ, Fish M, Jennings A, et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2020;26(11):1701–1707. doi: 10.1038/s41591-020-1054-6
  12. Cattalini M, Della Paolera S, Zunica F, et al. Defining Kawasaki disease and pediatric inflammatory multisystem syndrome-temporally associated to SARS-CoV-2 infection during SARS-CoV-2 epidemic in Italy: results from a national, multicenter survey. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19:29. doi: 10.1186/s12969-021-00511-7
  13. Davies P, Evans C, Kanthimathinathan HK, et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: a multicentre observational study. The Lancet. Child and adolescent health. 2020;4(9):669–677. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30215-7
  14. Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 2020;383(4):347–358. doi: 10.1056/NEJMoa2021756
  15. Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–2620. doi: 10.1002/art.38690
  16. Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N Engl J Med. 2020;383(4):334–346. doi: 10.1056/NEJMoa2021680
  17. Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, et al. Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared with Severe Acute COVID-19. JAMA. 2021;325(11):1074–1087. doi: 10.1001/jama.2021.2091
  18. Godfred-Cato S, Bruant B, Leung J, et al. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children — United States, March-July 2020. Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(32):1074–1080. doi: 10.15585/mmwr.mm6932e2
  19. Henter J-I, Horne AC, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric blood and cancer. 2007;48(2):124–131. doi: 10.1002/pbc.21039
  20. Holm M, Hartling UB, Schmidt LS, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children occurred in one of four thousand children with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Acta paediatrica. 2021;110(9):2581–2583. doi: 10.1111/apa.15985
  21. Hoste L, Van Paemel R, Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: a systematic review. Eur J Pediatr. 2021;180(7): 2019–2034. doi: 10.1007/s00431-021-03993-5
  22. Jonat B, Gorelik M, Boneparth A, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with Coronavirus Disease 2019 in a Children’s Hospital in New York City: Patient Characteristics and an Institutional Protocol for Evaluation, Management, and Follow-Up. Pediatr Crit Care Med. 2021;22(3):e178–e191. doi: 10.1097/PCC.0000000000002598
  23. Jones VG, Mills M, Suarez D, et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp Pediatr. 2020;10(6):537–540. doi: 10.1542/hpeds.2020-0123
  24. Kostik MM, Bregel LV, Avrusin IS, et al. Distinguishing Between Multisystem Inflammatory Syndrome, Associated with COVID-19 in Children and the Kawasaki Disease: Development of Preliminary Criteria Based on the Data of the Retrospective Multicenter Cohort Study. Front Pediatr. 2021;9:787353. doi: 10.3389/fped.2021.787353
  25. Kostik MM, Bregel LV, Avrusin IS, et al. Heart Involvement in Multisystem Inflammatory Syndrome, Associated with COVID-19 in Children: The Retrospective Multicenter Cohort Data. Front Pediatr. 2022;10:829420. doi: 10.3389/fped.2022.829420
  26. Lee PY, Day-Lewis M, Henderson LA, et al. Distinct clinical and immunological features of SARS-CoV-2-induced multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Investig. 2020;130(11):5942–5950. doi: 10.1172/JCI141113
  27. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927–e999. doi: 10.1161/CIR.0000000000000484
  28. Miller AD, Zambrano LD, Yousaf AR, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children-United States, February 2020-July 2021. Clin Infect Dis. 2022;75(1): e1165–e1175. doi: 10.1093/cid/ciac253
  29. Otar Yener G, Paç Kısaarslan A, Ulu K, et al. Differences and similarities of multisystem inflammatory syndrome in children, Kawasaki disease and macrophage activating syndrome due to systemic juvenile idiopathic arthritis: a comparative study. Rheumatol Int. 2022;42(5):879–889. doi: 10.1007/s00296-021-04980-7
  30. Pouletty M, Borocco C, Ouldali N, et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):999–1006. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217960
  31. Radia T, Williams N, Agrawal P, et al. Multi-system inflammatory syndrome in children and adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr Respir Rev. 2021;38:51–57. doi: 10.1016/j.prrv.2020.08.001
  32. Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–604. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.12.016
  33. Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566–576. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208982
  34. Reiff DD, Cron RQ. Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. ACR Open Rheumatol. 2021;3(12):820–826. doi: 10.1002/acr2.11331
  35. Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Gene Variants in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Biology (Basel). 2022;11(3):417. doi: 10.3390/biology11030417
  36. Valverde I, Singh Y, Sanchez-de-Toledo J, et al. Acute Cardiovascular Manifestations in 286 Children with Multisystem Inflammatory Syndrome Associated with COVID-19 Infection in Europe. Circulation. 2021;143(1):21–32. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050065
  37. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020;395(10239):1771–1778. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X
  38. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical Characteristics of 58 Children with a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324(3):259–269. doi: 10.1001/jama.2020.10369

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2023 Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 69634 от 15.03.2021 г.