The predictors of severe course of multisystem inflammatory syndrome associated with the new coronavirus infection COVID-19 in children: results of a retrospective-prospective multicenter study
- Authors: Avrusin I.S.1, Abramova N.N.1, Belozerov K.E.1, Efremova O.S.2,3, Bregel L.V.2,3, Kondratiev G.V.1, Dondurey E.A.4,5, Vilnitz A.A.1,6, Konstantinova Y.E.6, Burtseva T.E.7,8, Vinnikova E.I.1, Isupova E.A.1, Kornishina T.L.1, Masalova V.V.1, Redkina M.V.1, Solodkova I.V.1, Kalashnikova O.V.1, Chasnyk V.G.1, Alexandrovich Y.S.1, Kostik M.M.1
-
Affiliations:
- St. Petersburg State Pediatric Medical University
- Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education
- Irkutsk State Regional Children’s Clinical Hospital, T. Kawasaki First Russian Kawasaki Disease Research Center
- A.A. Smorodintsev Influenza Research Institute
- N.F. Filatov Children’s City Clinical Hospital No. 5
- Children’s Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases
- North-Eastern Federal University
- Yakut Science Centre of Complex Medical Problems
- Issue: Vol 14, No 1 (2023)
- Pages: 45-59
- Section: Original studies
- URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/332589
- DOI: https://doi.org/10.17816/PED14145-59
- ID: 332589
Cite item
Abstract
BACKGROUND: Multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children (MIS-C) is a rare but severe disease in which various organs and systems are affected, including heart, lungs, kidneys, brain, skin, eyes and organs of the gastrointestinal tract. MIS-C is rather difficult to diagnose, since it has much in common with the infectious process, and Kawasaki disease. However, MIS-C course is more severe and therefore patients need hospitalization in the intensive care unit in half of the cases.
AIM: To determine the factors associated with severe course of MIS-C, requiring hospitalization of patients in the intensive care unit.
MATERIALS AND METHODS: The retrospective study included 166 patients (99 boys, 67 girls), aged 4 months to 17 years (median 8.2 years), with a diagnosis of “multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children”. To conduct a comparative analysis, patients with MIS-C were divided into two groups: group 1 — patients hospitalized in the intensive care unit (n = 84, 50.6%), and group 2 — patients who did not need hospitalization in the intensive care unit (n = 82, 49.4%).
RESULTS: Patients with a more severe course of MIS-C were significantly older. They had a higher frequency of signs such as rash, swelling, hepatomegaly, splenomegaly, neurological and respiratory symptoms. Hypotension/shock and myocardial involvement were much more common in patients with severe MIS-C. These patients had a more significant increase in CRP, creatinine, troponin and D-dimer levels. Also, in patients hospitalized in the intensive care unit, signs of hemophagocytic syndrome were more often observed.
CONCLUSIONS: The main factors determining the severity of MIS-C are damage to the cardiovascular system, the central nervous system, the presence of respiratory and hemodynamic disorders, especially hemophagocytosis.
Full Text
АКТУАЛЬНОСТЬ
Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей (МВС-Д), — это редкое серьезное заболевание, связанное с COVID-19, при котором поражаются различные системы и органы, включая сердце, легкие, почки, мозг, кожу, глаза и органы желудочно-кишечного тракта.
Первые описания этого состояния начали появляться с апреля 2020 г., спустя месяц после начала пандемии [23, 30, 37]. Частота МВС-Д составляет 1 : 4000 детей, перенесших COVID-19 [20].
В большинстве исследований отмечается, что МВС-Д развивается приблизительно спустя 3–4 нед. после перенесенной инфекции COVID-19 [1, 14, 16, 37, 38], а это совпадает со сроками развития приобретенного иммунитета и предрасполагает к мысли, что МВС-Д — это скорее постинфекционное осложнение, нежели тяжелое проявление острой вирусной инфекции.
Точный патофизиологический механизм развития этого состояния остается неизвестным. Предполагается, что данный синдром возникает вследствие иммунной дисрегуляции с развитием аномального иммунного ответа на вирусный возбудитель с массивной продукцией цитокинов, таких как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-18 [3, 11, 26].
Диагностика и дифференциальная диагностика МВС-Д представляют непростую задачу, поскольку это заболевание по ряду клинических проявлений напоминает инфекционный процесс, а также имеет много общих черт с болезнью Кавасаки (БК). При обоих заболеваниях наблюдаются лихорадка, кожно-слизистые проявления, конъюнктивит, эритема/отек кистей и стоп, шейная лимфаденопатия [16, 30, 37, 38], некоторые пациенты с МВС-Д соответствуют критериям American Heart Association (AHA) для БК [27].
Несмотря на наличие общих клинических проявлений, МВС-Д и БК являются двумя различными состояниями [24]. МВС-Д преимущественно встречается у детей старшего возраста, по сравнению с БК, и часто проявляется желудочно-кишечными симптомами (диарея, боль в животе, рвота) и поражением сердца (миокардит, перикардит), нередко приводящим к систолической дисфункции миокарда и шоку [6, 7, 21, 31]. Среди лабораторных проявлений наиболее часто описывают повышение маркеров воспаления, тромбоцитопению, гипоальбуминемию, значимое повышение уровня Д-димера [6, 14, 16, 18, 28, 30, 37, 38]. Группой исследователей из Италии показано, что у пациентов с МВС-Д значимо чаще, чем при БК, отмечаются признаки вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (18,4 % против 1,2 %) [12].
МВС-Д является тяжелым заболеванием и часто требует госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). По данным разных исследователей, около половины пациентов с МВС-Д нуждаются в лечении в ОРИТ [4, 6, 16, 21, 24, 29, 31]. Раннее выявление предикторов тяжести МВС-Д позволит быстро идентифицировать пациентов высокого риска и оптимизировать терапию, что, несомненно, улучшит исходы заболевания.
Цель исследования — определить факторы, ассоциированные с тяжелым течением МВС-Д, требующим госпитализации пациентов в ОРИТ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В ретроспективное исследование включено 166 пациентов (99 мальчиков, 67 девочек) в возрасте от 4 мес. до 17 лет (медиана 8,2 года), с диагнозом «мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей», находившихся на стационарном лечении в клинике СПбГПМУ, в Детской городской клинической больнице № 5 им. Н.Ф. Филатова, клинике НИИ детских инфекций (НИИДИ) ФМБА России, Детской клинической больнице, Детской городской больнице № 22 Санкт-Петербурга, Иркутской областной детской больнице, Республиканской больнице № 1 (Республика Саха, Якутия), Калининградской детской областной больнице, Мурманской детской областной клинической больнице, Липецкой областной детской клинической больнице, Областной детской клинической больнице Екатеринбурга. Критерии включения соответствовали критериям Всемирной организации здравоохранения для определения диагноза МВС-Д [2].
Наличие предшествовавшей инфекции COVID-19 у исследованных пациентов было подтверждено хотя бы одним из следующих методов: положительный результат ПЦР с обратной транскрипцией (13 %), наличие антител классов иммуноглобулинов IgM (40,3 %) или IgG (97,4 %) к SARS-CoV-2, контакт с человеком с подтвержденным COVID-19 (65,6 %).
Оценивалась частота клинических признаков и выраженность лабораторных изменений у пациентов с МВС-Д. Для проведения сравнительного анализа пациенты c МВС-Д были разделены на две группы: 1-я группа — пациенты, госпитализированные в ОРИТ (n = 84, 50,6 %), 2-я группа — пациенты, не нуждавшиеся в госпитализации в ОРИТ (n = 82, 49,4 %).
Статистический анализ. Анализ данных выполнен с применением пакета статистических программ Statistica, версия 10.0 (Stat Soft Inc., США). Описание количественных показателей выполнено с указанием медианы и 25-го и 75-го процентилей (Me [Q1; Q3]). Сравнение качественных показателей осуществлялось с применением критерия χ2 Пирсона. Количественные показатели сравнивали при помощи критерия Манна – Уитни. Для количественных переменных рассчитывались отрезные значения при помощи AUC-ROC-анализа (AUC — area under the curve, «площадь под кривой») с определением 95 % доверительного интервала (ДИ), расчетом отношения шансов (ОШ) без учета времени развития интересующих событий с применением таблиц 2 × 2. В многофакторный регрессионный анализ включались параметры, имевшие клиническое значение и статистическую достоверность. Из параметров многофакторной регрессионной модели учитывали коэффициент детерминации (R2). Статистически значимыми считали различия или связи при р < 0,05.
Исследование одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета (протокол № 03/09 от 22.03.2021) на предмет соответствия положениям Хельсинкской декларации о правах пациента.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Общая характеристика пациентов с МВС-Д
Наиболее частыми клиническими признаками МВС-Д стали: лихорадка (100 %), конъюнктивит (84,8 %), сыпь (78,9 %), желудочно-кишечные симптомы (77,2 %), шейная лимфаденопатия (66,9 %), гиперемия слизистой оболочки полости рта (64 %), в том числе красные потрескавшиеся губы (49,3 %), гепатомегалия (64,4 %), эритема/отек кистей/стоп (62,4 %), шелушение пальцев (35,7 %), боль в горле (56,3 %), признаки общего отечного синдрома (50,5 %), респираторные симптомы (49,4 %), неврологическая симптоматика (47,8 %), гипотония/шок (43,8 %), спленомегалия (40,7 %), артрит/артралгии (14,7 %).
Среди лабораторных показателей у большинства пациентов отмечено значительное повышение маркеров воспаления, таких как скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), ферритин, а также гипоальбуминемия, гипопротеинемия, повышение аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и Д-димера.
У многих пациентов выявлены признаки гемофагоцитоза. Так, наиболее часто встречались тромбоцитопения, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гиперферритинемия, повышение печеночных ферментов, повышение лактатдегидрогеназы и Д-димера.
Характерными были признаки вовлечения сердца в патологический процесс. Поражение миокарда (31,4 %) представлено разными проявлениями — от изменений на электрокардиограмме в виде транзиторных нарушений ритма и проводимости до манифестной острой сердечной недостаточности, проявлявшейся в виде выраженного снижения фракции выброса и дилатации полостей сердца, носивших обратимый характер. По данным эхокардиографии у некоторых пациентов были выявлены перикардиальный выпот (29,5 %), дилатация/аневризмы коронарных артерий (16,2 %). Половина пациентов (50,6 %) была госпитализирована в отделение интенсивной терапии. В составе терапии пациенты с МВС-Д получали глюкокортикостероиды (81,5 %), ацетилсалициловую кислоту (57,1 %), внутривенный иммуноглобулин (44,7 %), а 4,9 % пациентов нуждались в биологической терапии тоцилизумабом. Средняя продолжительность пребывания пациентов в больнице составила 18 дней, медиана длительности пребывания в ОРИТ — 4 дня.
Предикторы тяжелого течения МВС-Д
Тяжесть течения определялась как потребность госпитализации в ОРИТ. У пациентов, госпитализированных в ОРИТ, средний возраст был значимо больше (медиана — 9,2 года vs. 6,8 года, р = 0,006). В этой же группе чаще отмечались такие признаки, как отеки (62,5 % vs. 41,3 %, р = 0,027), гепатомегалия (78,1 % vs. 49,3 %, р = 0,0003), спленомегалия (59,7 % vs. 21,3 %, р = 0,000002), неврологическая (57,5 % vs. 38,3 %, р = 0,015) и респираторная симптоматика (58 % vs. 40,7 %, р = 0,028), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ, соответственно. Самые значимые отличия были выявлены в частоте гипотонии и шока, которые наблюдались у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, в 75 % случаев, а у тех, кто не нуждался в лечении в ОРИТ, — лишь в 11 %. В этой группе выявлена только гипотония без шока, р = 0,0000001. Признаки поражения миокарда чаще встречались у пациентов, госпитализированных в ОРИТ, — 43,9 % vs. 16,7 %, кому не требовалась госпитализация в ОРИТ (р = 0,0002).
Среди лабораторных изменений выявлены различия в уровне гемоглобина (99 г/л vs. 110 г/л, р = 0,00001), числа лейкоцитов (18,6 vs. 15,0 · 109/л, р = 0,026) и тромбоцитов (149 vs. 224 · 109/л, р = 0,0006), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ. У пациентов, лечившихся в ОРИТ, выявлено более значимое повышение уровня СРБ (178 мг/л vs. 101 мг/л, р = 0,0002) и креатинина (60 ммоль/л vs. 52 ммоль/л, р = 0,027), тропонина (20,0 пг/мл vs. 2,7 пг/мл, р = 0,018), Д-димера (2224,5 нг/мл vs. 1064 нг/мл, р = 0,0002) и более выраженное снижение уровня общего белка (52,1 г/л vs. 58,6 г/л, р = 0,0001), альбумина (28,0 г/л vs. 30,2 г/л, р = 0,009) и фибриногена (3,9 г/л vs. 5,2 г/л, р = 0,012).
У пациентов, госпитализированных в ОРИТ, чаще наблюдались признаки, характерные для синдрома активации макрофагов: 48,8 % vs. 21,1 % (р = 0,0003) пациентов соответствовали критериям A. Ravelli, 2005 [32] и имели более высокий гемофагоцитарный индекс: Hscore [15] — 106 vs. 75 (р = 0,000007), по сравнению с пациентами, не нуждавшимися в госпитализации в ОРИТ.
Дети, госпитализированные в ОРИТ, чаще получали терапию внутривенным иммуноглобулином (53,7 % vs. 35,1 %, р = 0,018), а 7 из 44 пациентов (15,9 %) нуждались в повторном введении препарата, чаще использовалась высокодозная глюкокортикостероидная терапия (91,7 % vs. 70,5 %, р = 0,0005). Препараты ацетилсалициловой кислоты использовались в обеих группах после нормализации коагулограммы в периоде реконвалесценции, тогда как у нетяжелых пациентов, при незначительном повышении Д-димера, данные препараты могли использоваться с профилактической целью вместо препаратов низкомолекулярного гепарина. Средняя продолжительность госпитализации у пациентов, проходивших лечение в ОРИТ, составила 20 дней, а у тех, кто не нуждался в госпитализации в отделение интенсивной терапии, — 16 дней (р = 0,043). Характеристики пациентов обеих групп представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сравнение характеристик пациентов с диагнозом «мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей», госпитализированных в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и пациентов, не нуждавшихся в госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии
Table 1. Comparison of characteristics of patients with the diagnosis of “multisystem inflammatory syndrome associated with COVID-19 in children” hospitalized in the intensive care unit (ICU) and patients who did not need hospitalization in the intensive care unit
Параметры / Parameters | ОРИТ / ICU (n = 84) | Без ОРИТ / No ICU (n = 82) | p |
Демографические показатели / Demographics | |||
Возраст, мес. / Age, months Me [Q1; Q3] | 110 [66; 153] | 84 [48; 129] | 0,006 |
Пол, мужской, n (%) / Gender, male, n (%) | 51 (60,7) | 48 (58,5) | 0,775 |
Идентификация предшествовавшей инфекции COVID-19 / Identification of prior COVID-19 infection | |||
ПЦР, n (%) / PCR, n (%) | 12/82 (14,6) | 9/80 (11,3) | 0,521 |
IgM, n (%) | 28/57 (49,1) | 24/72 (33,3) | 0,069 |
IgG, n (%) | 73/75 (97,3) | 75/77 (97,4) | 0,979 |
Семейный контакт, n (%) / Family contact, n (%) | 23/31 (74,2) | 32/53 (60,4) | 0,199 |
Клинические признаки / Clinical signs | |||
Поражение ЖКТ, n (%) / Gastrointestinal disorders, n (%) | 68/83 (81,9) | 57/79 (72,2) | 0,138 |
Неврологическая симптоматика, n (%) / Neurological symptoms, n (%) | 46/80 (57,5) | 31/81 (38,3) | 0,015 |
Сыпь, n (%) / Rash, n (%) | 56/78 (71,8) | 67/78 (85,9) | 0,031 |
Респираторные симптомы, n (%) / Respiratory symptoms, n (%) | 47/81 (58) | 33/81 (40,7) | 0,028 |
Отечный синдром, n (%) / Edematous syndrome, n (%) | 30/48 (62,5) | 26/63 (41,3) | 0,027 |
Гепатомегалия, n (%) / Hepatomegaly, n (%) | 57/73 (78,1) | 37/75 (49,3) | 0,0003 |
Спленомегалия, n (%) / Splenomegaly, n (%) | 43/72 (59,7) | 16/75 (21,3) | 0,000002 |
Гипотония/шок, n (%) / Hypotension/Shock, n (%) | 63 (75) | 9 (11) | 0,0000001 |
Длительность лихорадки, дни / Duration of fever, days | 8 (6; 11) | 10 (7; 13) | 0,064 |
Лабораторные показатели / Laboratory indicators | |||
Эритроциты, 1012/л / Red blood cells, 1012/l Me [Q1; Q3] | 0,000000 | ||
Гемоглобин, г/л / Hemoglobin, g/l | 99 [91; 112] | 110 [100; 119] | 0,00001 |
Лейкоциты, 109/л / White blood cells, 109/l Me [Q1; Q3] | 0,026 | ||
Тромбоциты, 109/л / Platelets, 109/l Me [Q1; Q3] | 224 [139; 537] | 0,0006 | |
Тромбоцитопения, n (%) / Thrombocytopenia, n (%) | 46 (54,8) | 33/81 (40,7) | 0,071 |
СОЭ, мм/ч / ESR, mm/h Me [Q1; Q3] | 41 [32; 50] | 40 [25; 53] | 0,541 |
CРБ, мг/л / CRP, mg/l Me [Q1; Q3] | 178 [111; 265] | 101 [27; 189] | 0,0002 |
Ферритин, мкг/л / Ferritin, μg/l Me [Q1; Q3] | 330 [92; 680] | 226 [126; 385] | 0,303 |
Повышение ферритина, n (%) / Ferritin increase, n (%) | 39/45 (86,7) | 30/45 (66,7) | 0,025 |
Общий белок, г/л / Total protein, g/l Me [Q1; Q3] | 52 [45; 60] | 59 [53; 67] | 0,0001 |
Альбумин, г/л / Albumin, g/l Me [Q1; Q3] | 28 [25; 32] | 30 [27; 35] | 0,009 |
Креатинин, ммоль/л / Creatinine, mmol/l Me [Q1; Q3] | 60 [47; 77] | 52 [40; 64] | 0,027 |
Фибриноген, г/л / Fibrinogen, g/l Me [Q1; Q3] | 0,012 | ||
Д-димер, нг/мл / D-dimer, ng/ml Me [Q1; Q3] | 2225 [1030; 3965] | 1064 [586; 2200] | 0,0002 |
Тропонин, пг/мл / Troponin, pg/ml Me [Q1; Q3] | 20 [5; 122] | 0,018 | |
Hscore, Me [Q1; Q3] | 106 [90; 145] | 75 [60; 112] | 0,000007 |
HLH-2004, n (%) | 7/81 (8,6) | 2/76 (2,6) | 0,105 |
MAS2005, n (%) | 40/82 (48,8) | 16/76 (21,1) | 0,0003 |
MAS2016, n (%) | 12/81 (14,8) | 6/76 (7,9) | 0,174 |
Эхокардиографические изменения / Echocardiographic changes | |||
Дилатация/аневризмы коронарных артерий, n (%) / Coronary artery dilatation / aneurysms, n (%) | 9/79 (11,4) | 16/79 (20,3) | 0,127 |
Миокардит, n (%) / Myocarditis, n (%) | 36/82 (43,9) | 13/78 (16,7) | 0,0002 |
Перикардит, n (%) / Pericarditis, n (%) | 27/81 (33,3) | 19/79 (24,1) | 0,194 |
Лечение и исходы / Treatment and outcomes | |||
ВВИГ, n (%) / IVIG, n (%) | 44/82 (53,7) | 27/77 (35,1) | 0,018 |
Повторное введение ВВИГ, n (%) / IVIG 2nd dose, n (%) | 7/44 (15,9) | 0 (0) | 0,028 |
Ацетилсалициловая кислота, n (%) / Acetylsalicylic acid, n (%) | 34/73 (46,6) | 50/74 (67,6) | 0,010 |
Глюкокортикостероиды, n (%) / Steroids, n (%) | 77 (91,7) | 55/78 (70,5) | 0,0005 |
ГИБП, n (%) / Biologics, n (%) | 4/69 (5,8) | 2/54 (3,7) | 0,593 |
Примечание. ПЦР — полимеразная цепная реакция; ЖКТ — желудочно-кишечный тракт; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; CРБ — C-реактивный белок; HLH — hemophagocytic lymphohistiocytosis (гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз); MAS — macrophage activation syndrome (синдром активации макрофагов); ВВИГ — внутривенное введение иммуноглобулина; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты. Note. PCR — polymerase chain reaction; ESR — erythrocyte sedimentation rate; CRP — C-reactive protein; HLH — hemophagocytic lymphohistiocytosis; MAS — macrophage activation syndrome; IVIG — intravenous immune globulin.
Для расчета предикторов тяжелого течения МВС-Д проведен анализ сенситивности, специфичности и расчета отношения шансов дифференцирующих показателей (табл. 2).
Таблица 2. Предикторы тяжелого течения мультисистемного воспалительного синдрома, ассоциированного с COVID-19, у детей, требующих госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии
Table 2. Predictors associated with a severe course of MIS-C requiring the ICU admission
Параметр / Parameter | Se | Sp | AUC | ОШ (95 % ДИ) / OR (95 % CI) | р |
Возраст >97,0 мес. / Age > 97.0 months | 59,5 | 59,3 | 0,623 (0,544; 0,697) | 2,1 (1,2; 4,0) | 0,016 |
Сыпь / Rash | 71,8 | 14,1 | – | 0,41 (0,2; 0,94) | 0,031 |
Респираторные симптомы / Respiratory symptoms | 58,0 | 59,3 | – | 2,0 (1,1; 3,8) | 0,028 |
Отеки / Edema | 62,5 | 58,7 | – | 2,4 (1,1; 5,1) | 0,027 |
Гепатомегалия / Hepatomegaly | 78,1 | 50,7 | – | 3,7 (1,8; 7,5) | 0,0003 |
Спленомегалия / Splenomegaly | 59,7 | 78,7 | – | 5,5 (2,7; 11,3) | 0,000002 |
Шок/гипотензия / Shock/hypotension | 75,0 | 89,0 | – | 24,3 (10,4; 57,0) | 0,000000 |
Миокардит / Myocarditis | 43,9 | 83,3 | – | 3,9 (1,9; 8,2) | 0,0002 |
Гемоглобин ≤99, г/л / Hemoglobin ≤99, g/l | 58,0 | 78,2 | 0,701 (0,624; 0,771) | 4,6 (2,3; 9,2) | 0,000007 |
Лейкоциты >16,4, 109/л / Leukocytes >16.4, 109/l | 61,9 | 66,2 | 0,622 (0,543; 0,696) | 3,9 (2,0; 7,5) | 0,00004 |
Тромбоциты ≤114, 109/л / Platelets ≤114, 109/l | 44,0 | 87,5 | 0,658 (0,580; 0,731) | 5,5 (2,5; 12,2) | 0,000008 |
СРБ >120, мг/л / CRP >120, mg/l | 73,2 | 54,2 | 0,647 (0,587; 0,741) | 3,3 (1,7; 6,5) | 0,0004 |
Ферритин >314,0, мкг/л / Ferritin >314.0, μg/l | 52,9 | 71,2 | 0,551 (0,458; 0,641) | 2,7 (1,3; 5,8) | 0,01 |
Альбумин ≤27,2, г/л / Albumin ≤27.2, g/l | 48,1 | 75,0 | 0,615 (0,529; 0,695) | 2,7 (1,3; 5,5) | 0,006 |
Фибриноген ≤2,4 г/л / Fibrinogen ≤2.4 g/l | 34,6 | 81,2 | 0,620 (0,536; 0,699) | 4,2 (1,8; 10,0) | 0,0007 |
Д-димер >2568, нг/мл / D-dimer >2568, ng/ml | 45,6 | 84,2 | 0,694 (0,606; 0,774) | 4,5 (1,9; 10,5) | 0,0004 |
Тропонин >10, пг/мл / Troponin >10, pg/ml | 52,2 | 84,6 | 0,699 (0,551; 0,822) | 6,0 (1,6; 23,0) | 0,006 |
Hscore >91 | 68,3 | 69,7 | 0,707 (0,630; 0,777) | 5,0 (2,5; 9,8) | 0,000002 |
MAS2005 | 48,8 | 78,9 | – | 3,6 (1,8; 7,2) | 0,0003 |
Примечание. Se — чувствительность; Sp — специфичность; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; CРБ — C-реактивный белок; MAS — macrophage activation syndrome (синдром активации макрофагов). Note. Se — sensitivity; Sp — specificity; OR — odds ratio; CI — confidence interval; CRB — C-reactive protein; MAS — macrophage activation syndrome.
Роль гемофагоцитоза как предиктора тяжести МВС-Д
Поскольку Hscore >91 ранее идентифицирован как предиктор тяжелого течения МВС-Д, был проведен анализ симптомов МВС-Д, ассоциированных с этим показателем (табл. 3).
Таблица 3. Параметры, связанные с интенсивным гемофагоцитозом (HScore >91), при мультисистемном воспалительном синдроме, ассоциированном с COVID-19, у детей
Table 3. Parameters associated with intensive hemophagocytosis (HScore >91) in MIS-C
Признак / Parameter | Se | Sp | ОШ (95 % ДИ) / OR (95 % CI) | р |
Яркие слизистые оболочки полости рта / Bright oral mucosa | 72,7 | 47,1 | 2,4 (1,1; 5,3) | 0,035 |
Сухие потрескавшиеся губы / Dry cracked lips | 63,0 | 65,7 | 3,3 (1,6; 6,5) | 0,0007 |
Шейная лимфаденопатия / Cervical lymphadenopathy | 80,6 | 45,9 | 3,5 (1,7; 2,4) | 0,0007 |
Отеки/эритема кистей/стоп / Hands/feet swelling/erythema | 70,3 | 47,8 | 2,2 (1,1; 4,3) | 0,028 |
Отечный синдром / Edematous syndrome | 66,7 | 65,3 | 3,8 (1,7; 8,5) | 0,001 |
Гепатомегалия / Hepatomegaly | 84,2 | 56,9 | 7,1 (3,2; 15,5) | 0,000000 |
Спленомегалия / Splenomegaly | – | – | 3,7 (1,8; 7,6) | 0,0003 |
Тромбоцитопения / Thrombocytopenia | 63,3 | 63,3 | 3,0 (1,6; 5,7) | 0,0008 |
Повышение АСТ / AST elevation | 78,6 | 40,3 | 2,5 (1,2; 5,2) | 0,015 |
Миокардит / Myocarditis | 45,5 | 84,4 | 4,5 (2,1; 9,7) | 0,00005 |
Перикардиальный выпот / Pericardial effusion | 45,5 | 85,7 | 5,0 (2,3; 10,9) | 0,00002 |
Гипотония/шок / Hypotension/shock | 63,3 | 74,7 | 5,7 (2,9; 11,2) | 0,000002 |
Любое поражение сердца / Any heart involvement | 70,9 | 67,0 | 4,7 (2,4; 9,2) | 0,000002 |
Госпитализация в ОРИТ / ICU admission | 70,9 | 67,0 | 4,7 (2,4; 9,2) | 0,000002 |
Терапия ВВИГ / IVIG therapy | 66,2 | 76,0 | 6,2 (3,1; 12,6) | 0,000000 |
Терапия ГИБП / Biological therapy | 9,1 | 98,4 | 6,3 (0,7; 55,7) | 0,061 |
Примечание. Se — чувствительность; Sp — специфичность; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; АСТ — аспартатаминотрансфераза; ВВИГ — внутривенное введение иммуноглобулина; ГИБП — генно-инженерные биологические препараты; ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии. Note. Se — sensitivity; Sp — specificity; OR — odds ratio; CI — confidence interval; AST — aspartate aminotransferase; IVIG — intravenous immune globulin; ICU — intensive care unit.
ОБСУЖДЕНИЕ
В нашем исследовании установлены предикторы тяжелого течения МВС-Д, такие как поражение сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, наличие респираторных и гемодинамических нарушений, выраженный гемофагоцитоз. Вовлечение сердечно-сосудистой системы имело место у 50 % пациентов.
Похожие данные представлены и другими исследователями, которые описывают поражение сердца с частотой от 33 до 67 % [5, 10, 22, 25]. Основными сердечно-сосудистыми клиническими проявлениями при МВС-Д были шок, нарушения ритма сердца, поражение миокарда и перикарда и дилатация коронарных артерий [36]. Гипотония и шок в нашем исследовании имели место у 43,8 % пациентов (75 % пациентов с тяжелым течением и 11 % — с МВС-Д в более легкой форме), что соответствует данным литературы, в которых гипотония и шок описаны у 32–76 % пациентов [6, 16–18, 21, 28, 31].
В нашем исследовании у детей с тяжелым течением МВС-Д отмечалась значимо более высокая частота поражения миокарда (43,9 %), чем у пациентов с более легкой формой заболевания (16,7 %).
Ранее показано, что при тяжелом течении МВС-Д признаки поражения сердца встречаются значимо чаще (поражение миокарда — до 50–60 %, коронарных артерий — до 50 %) [13, 28, 38].
Гемофагоцитарный синдром является патогенетической основой тяжелых вариантов МВС-Д. В нашем исследовании признаки гемофагоцитарного синдрома были зафиксированы у 35,4 % пациентов и чаще встречались у пациентов с тяжелым течением заболевания (48,8 %). Схожая картина описана и в других работах [9, 34]. В американском исследовании частота гемофагоцитоза у пациентов с тяжелым течением МВС-Д составила 83,3 % [34].
С утверждением, что поражение сердца и гемофагоцитарный синдром — это одни из основных факторов, определяющих тяжелое течение МВС-Д, согласны и другие исследователи [6, 8]. Среди факторов, ассоциированных с тяжелым течением МВС-Д, требующим госпитализации в ОРИТ, отмечают возраст пациентов старше 5 лет и определенные лабораторные маркеры, такие как повышение тропонина, BNP, proBNP, ферритина, СРБ и Д-димера, которые могут быть также связаны с такими жизнеугрожающими проявлениями, как шок и миокардиальная дисфункция [6].
В целом ряде исследований гемофагоцитоз описан у 18–76 % пациентов с МВС-Д. Такой разброс частоты гемофагоцитарного синдрома во многом связан с разными способами оценки гемофагоцитоза и отсутствием валидированных тестов для его оценки у пациентов с МВС-Д [9, 12, 33].
У пациентов с МВС-Д описаны редкие гетерозиготные миссенс-мутации либо в генах первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (LYST, STXBP2, PRF1, UNC13D, AP3B1), либо в гене DOCK8, ассоциированном со вторичным HLH [35]. Очевидно, что феномен гемофагоцитоза/синдрома активации макрофагов является достаточно частым и очень серьезным проявлением МВС-Д, что подтверждается рядом исследований [9, 12, 34].
На данный момент нет специфических критериев для оценки гемофагоцитоза в структуре МВС-Д. Многие авторы используют ранее разработанные критерии для других заболеваний, однако насколько это является корректным не вполне известно [19, 32, 33]. Требуется разработка индивидуального набора критериев для оценки гемофагоцитоза у пациентов с МВС-Д и их валидация [9, 34].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мультисистемный воспалительный синдром, ассоциированный с COVID-19, у детей — тяжелое жизнеугрожающее заболевание, требующее госпитализации в ОРИТ более чем в половине случаев. Интенсивность гемофагоцитоза и связанные с ним признаки поражения сердечно-сосудистой системы являются основными предикторами тяжести МВС-Д. Требуется разработка диагностических критериев гемофагоцитоза у пациентов с МВС-Д для своевременной маршрутизации пациентов и назначения им эффективной терапии. В настоящее время видится перспективным динамическое мониторирование гемофагоцитоза при помощи гемофагоцитарного индекса — Hscore.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
ADDITIONAL INFORMATION
Author contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
About the authors
Ilia S. Avrusin
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: avrusin95@gmail.com
senior research assistant, assistant professor of the Department of Hospital Pediatrics, assistant professor of the Department of General Medical Practice
Russian Federation, Saint PetersburgNatalia N. Abramova
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: abrnatalia@yandex.ru
doctor of the Intensive Care Unit
Russian Federation, Saint PetersburgKonstantin E. Belozerov
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: biancolago@bk.ru
postgraduate student, Department of Hospital Pediatrics
Russian Federation, Saint PetersburgOlesya S. Efremova
Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Irkutsk State Regional Children’s Clinical Hospital, T. Kawasaki First Russian Kawasaki Disease Research Center
Email: shaguno@mail.ru
cardiologist, assistant of the Department of Pediatrics
Russian Federation, Irkutsk; IrkutskLyudmila V. Bregel
Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education — Branch of the Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Irkutsk State Regional Children’s Clinical Hospital, T. Kawasaki First Russian Kawasaki Disease Research Center
Email: loudmilabregel@yandex.ru
chief pediatric cardiologist of the Irkutsk Region, MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, head of the Department of Pediatrics, head, Department of Cardiology
Russian Federation, Irkutsk; IrkutskGleb V. Kondratiev
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: spbgvk@mail.ru
pediatric oncologist, assistant professor of the Department of Oncology, Pediatric Oncology and Radiation Therapy
Russian Federation, Saint PetersburgElena A. Dondurey
A.A. Smorodintsev Influenza Research Institute; N.F. Filatov Children’s City Clinical Hospital No. 5
Email: dondureyelena@yandex.ru
chief pediatric infectious disease specialist of Saint Petersburg, MD, PhD, head, Infectious Boxed Department. ; senior lecturer
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint PetersburgAlla A. Vilnitz
St. Petersburg State Pediatric Medical University; Children’s Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases
Email: vilnitz@mail.ru
MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), head, Research Department of Intensive Care of Emergency Conditions; professor, Department of Infectious Diseases in Children of AF and DPO
Russian Federation, Saint Petersburg; Saint PetersburgYulia E. Konstantinova
Children’s Scientific and Clinical Center of Infectious Diseases
Email: yulia.konstantinova23@mail.ru
junior research associate
Russian Federation, Saint PetersburgTatiana E. Burtseva
North-Eastern Federal University; Yakut Science Centre of Complex Medical Problems
Email: bourtsevat@yandex.ru
MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, Department of Pediatrics and Pediatric Surgery; head of the laboratory
Russian Federation, Yakutsk; YakutskEkaterina I. Vinnikova
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: katya.vinni99@gmail.com
студентка 6-го курса педиатрического факультета
Russian Federation, Saint PetersburgEvgeniya A. Isupova
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: miaposta@list.ru
MD, PhD, rheumatologist
Russian Federation, Saint PetersburgTatiana L. Kornishina
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: tk.06@mail.ru
assistant professor, Department of Hospital Pediatrics
Russian Federation, Saint PetersburgVera V. Masalova
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: masalova.vera@gmail.com
assistant professor, Department of Hospital Pediatrics
Russian Federation, Saint PetersburgMaria V. Redkina
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: redkina_masha@mail.ru
pediatrician, head, consultative and diagnostic center
Russian Federation, Saint PetersburgIrina V. Solodkova
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: isolodkova@mail.ru
MD, PhD, associate professor, Department of Hospital Pediatrics
Russian Federation, Saint PetersburgOlga V. Kalashnikova
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: koira7@yandex.ru
MD, PhD, head, Pediatric Department No. 3, assistant professor, Department of Hospital Pediatrics
Russian Federation, Saint PetersburgVyacheslav G. Chasnyk
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: chasnyk@gmail.com
MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, head, Department of Hospital Pediatrics
Russian Federation, Saint PetersburgYuri S. Alexandrovich
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Email: jalex1963@mail.ru
MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), professor, head, Department of Anesthesiology, Resuscitation and Emergency Pediatrics of FP and DPO, vice-rector for postgraduate and additional professional education
Russian Federation, Saint PetersburgMikhail M. Kostik
St. Petersburg State Pediatric Medical University
Author for correspondence.
Email: kost-mikhail@yandex.ru
MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), chief pediatric specialist rheumatologist, North-Eastern Federal District; Professor, Department of Hospital Pediatrics
Russian Federation, Saint PetersburgReferences
- Avdeev SN, Adamyan LV, Alekseeva EI, et al. Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19): Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Versiya 11. Moscow: Ministerstvo zdravookhraneniya RF, 2021. (In Russ.)
- www.who.int [Internet]. Multisystem inflammatory syndrome in children and adolescents temporally related to COVID-19. Available at: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/multisystem-inflammatory-syndrome-in-children-and-adolescents-with-covid-19
- Ivanov DO, Chernova TM, Pavlova EB, et al. Coronaviral infection. Pediatrician (St. Petersburg). 2020;11(3): 109–117. (In Russ.) doi: 10.17816/PED113109-117
- Novikova YuYu, Ovsyannikov DYu, Glazyrina AA, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children associated with COVID-19: results of a multicenter study. Pediatrics n. a. G.N. Speransky. 2021;100(6):23–31. (In Russ.)
- Reeva SV, Belousova TI, Parfenova NN, et al. Klinicheskii sluchai debyuta sistemnoi krasnoi volchanki posle perenesennoi infektsii COVID-19. University therapeutic journal. 2022;4(S):30–31. (In Russ.)
- Abrams JY, Oster ME, Godfred-Cato SE, et al. Factors linked to severe outcomes in multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) in the USA: a retrospective surveillance study. The Lancet. Child and adolescent health. 2021;5(5):323–331. doi: 10.1016/S2352-4642(21)00050-X
- Ahmed M, Advani S, Moreira A, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020;26:100527. doi: 10.1016/j.eclinm.2020.100527
- Brisca G, Consolaro A, Caorsi R, et al. Timely Recognition and Early Multi-Step Antinflammatory Therapy May Prevent ICU Admission of Patients with MIS-C: Proposal for a Severity Score. Front Pediatr. 2021;9:783745. doi: 10.3389/fped.2021.783745
- Buda P, Strauss E, Januszkiewicz-Lewandowska D, et al. Clinical characteristics of children with MIS-C fulfilling classification criteria for macrophage activation syndrome. Front Pediatr. 2022;10:981711. doi: 10.3389/fped.2022.981711
- De Lama Caro-Patón G, de Azagra-Garde AM, García-Salido A, et al. Shock and Myocardial Injury in Children with Multisystem Inflammatory Syndrome Associated with SARS-CoV-2 Infection: what We Know. Case Series and Review of the Literature. J Intensive Care Med. 2021;36(4):392–403. doi: 10.1177/0885066620969350
- Carter MJ, Fish M, Jennings A, et al. Peripheral immunophenotypes in children with multisystem inflammatory syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2020;26(11):1701–1707. doi: 10.1038/s41591-020-1054-6
- Cattalini M, Della Paolera S, Zunica F, et al. Defining Kawasaki disease and pediatric inflammatory multisystem syndrome-temporally associated to SARS-CoV-2 infection during SARS-CoV-2 epidemic in Italy: results from a national, multicenter survey. Pediatr Rheumatol Online J. 2021;19:29. doi: 10.1186/s12969-021-00511-7
- Davies P, Evans C, Kanthimathinathan HK, et al. Intensive care admissions of children with paediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 (PIMS-TS) in the UK: a multicentre observational study. The Lancet. Child and adolescent health. 2020;4(9):669–677. doi: 10.1016/S2352-4642(20)30215-7
- Dufort EM, Koumans EH, Chow EJ, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children in New York State. N Engl J Med. 2020;383(4):347–358. doi: 10.1056/NEJMoa2021756
- Fardet L, Galicier L, Lambotte O, et al. Development and validation of the HScore, a score for the diagnosis of reactive hemophagocytic syndrome. Arthritis Rheumatol. 2014;66(9):2613–2620. doi: 10.1002/art.38690
- Feldstein LR, Rose EB, Horwitz SM, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in U.S. Children and Adolescents. N Engl J Med. 2020;383(4):334–346. doi: 10.1056/NEJMoa2021680
- Feldstein LR, Tenforde MW, Friedman KG, et al. Characteristics and Outcomes of US Children and Adolescents with Multisystem Inflammatory Syndrome in Children (MIS-C) Compared with Severe Acute COVID-19. JAMA. 2021;325(11):1074–1087. doi: 10.1001/jama.2021.2091
- Godfred-Cato S, Bruant B, Leung J, et al. COVID-19-Associated Multisystem Inflammatory Syndrome in Children — United States, March-July 2020. Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(32):1074–1080. doi: 10.15585/mmwr.mm6932e2
- Henter J-I, Horne AC, Aricó M, et al. HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatric blood and cancer. 2007;48(2):124–131. doi: 10.1002/pbc.21039
- Holm M, Hartling UB, Schmidt LS, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children occurred in one of four thousand children with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2. Acta paediatrica. 2021;110(9):2581–2583. doi: 10.1111/apa.15985
- Hoste L, Van Paemel R, Haerynck F. Multisystem inflammatory syndrome in children related to COVID-19: a systematic review. Eur J Pediatr. 2021;180(7): 2019–2034. doi: 10.1007/s00431-021-03993-5
- Jonat B, Gorelik M, Boneparth A, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with Coronavirus Disease 2019 in a Children’s Hospital in New York City: Patient Characteristics and an Institutional Protocol for Evaluation, Management, and Follow-Up. Pediatr Crit Care Med. 2021;22(3):e178–e191. doi: 10.1097/PCC.0000000000002598
- Jones VG, Mills M, Suarez D, et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp Pediatr. 2020;10(6):537–540. doi: 10.1542/hpeds.2020-0123
- Kostik MM, Bregel LV, Avrusin IS, et al. Distinguishing Between Multisystem Inflammatory Syndrome, Associated with COVID-19 in Children and the Kawasaki Disease: Development of Preliminary Criteria Based on the Data of the Retrospective Multicenter Cohort Study. Front Pediatr. 2021;9:787353. doi: 10.3389/fped.2021.787353
- Kostik MM, Bregel LV, Avrusin IS, et al. Heart Involvement in Multisystem Inflammatory Syndrome, Associated with COVID-19 in Children: The Retrospective Multicenter Cohort Data. Front Pediatr. 2022;10:829420. doi: 10.3389/fped.2022.829420
- Lee PY, Day-Lewis M, Henderson LA, et al. Distinct clinical and immunological features of SARS-CoV-2-induced multisystem inflammatory syndrome in children. J Clin Investig. 2020;130(11):5942–5950. doi: 10.1172/JCI141113
- McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927–e999. doi: 10.1161/CIR.0000000000000484
- Miller AD, Zambrano LD, Yousaf AR, et al. Multisystem Inflammatory Syndrome in Children-United States, February 2020-July 2021. Clin Infect Dis. 2022;75(1): e1165–e1175. doi: 10.1093/cid/ciac253
- Otar Yener G, Paç Kısaarslan A, Ulu K, et al. Differences and similarities of multisystem inflammatory syndrome in children, Kawasaki disease and macrophage activating syndrome due to systemic juvenile idiopathic arthritis: a comparative study. Rheumatol Int. 2022;42(5):879–889. doi: 10.1007/s00296-021-04980-7
- Pouletty M, Borocco C, Ouldali N, et al. Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 mimicking Kawasaki disease (Kawa-COVID-19): a multicentre cohort. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):999–1006. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-217960
- Radia T, Williams N, Agrawal P, et al. Multi-system inflammatory syndrome in children and adolescents (MIS-C): A systematic review of clinical features and presentation. Paediatr Respir Rev. 2021;38:51–57. doi: 10.1016/j.prrv.2020.08.001
- Ravelli A, Magni-Manzoni S, Pistorio A, et al. Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis. J Pediatr. 2005;146(5):598–604. doi: 10.1016/j.jpeds.2004.12.016
- Ravelli A, Minoia F, Davì S, et al. 2016 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016;68(3):566–576. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208982
- Reiff DD, Cron RQ. Performance of Cytokine Storm Syndrome Scoring Systems in Pediatric COVID-19 and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. ACR Open Rheumatol. 2021;3(12):820–826. doi: 10.1002/acr2.11331
- Vagrecha A, Zhang M, Acharya S, et al. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Gene Variants in Multisystem Inflammatory Syndrome in Children. Biology (Basel). 2022;11(3):417. doi: 10.3390/biology11030417
- Valverde I, Singh Y, Sanchez-de-Toledo J, et al. Acute Cardiovascular Manifestations in 286 Children with Multisystem Inflammatory Syndrome Associated with COVID-19 Infection in Europe. Circulation. 2021;143(1):21–32. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050065
- Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020;395(10239):1771–1778. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31103-X
- Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical Characteristics of 58 Children with a Pediatric Inflammatory Multisystem Syndrome Temporally Associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020;324(3):259–269. doi: 10.1001/jama.2020.10369
