Presence of uveitis as indicator of juvenile idiopathic arthritis severity: results of a retrospective cohort study

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — наиболее частое ревматическое заболевание у детей [1, 18]. Это диагноз исключения, который подразумевает несколько разнородных состояний, характеризующихся следующими общими чертами:

1. Артрит, длящийся более 6 нед.
2. Начало артрита до 16-летнего возраста.
3. Исключение иных причин, которые могут вызывать или имитировать клиническую картину артрита.

Наиболее частым внесуставным проявлением ЮИА является увеит [10].

Увеит — это комплексное понятие, которое определяется как изолированное воспаление увеального тракта (включает в себя радужку, реснитчатое тело, сосудистую оболочку) [15]. В связи с анатомической близостью, увеит зачастую трактуется не только как воспаление срединной оболочки глаза, но и прилежащих структур — сетчатки, зрительного нерва, стекловидного тела, склеры [4]. Увеиты достаточно редко встречаются у детей (5–10 % всех случаев), однако представляют серьезную клиническую проблему в диагностике и лечении как из-за особенностей течения, так и из-за развития серьезных осложнений, в том числе инвалидизирующих [6, 15], таких как лентовидная кератопатия, формирование передних и задних синехий, снижение остроты зрения, вплоть до односторонней или двусторонней слепоты, катаракта, глаукома, неврит зрительного нерва, кистозный макулярный отек и отслойка сетчатки. Скрининг на увеит, связанный с ЮИА, у пациентов из группы риска имеет первостепенное значение, что обусловлено минимальными клиническими проявлениями увеита или полностью скрытым течением [10], в связи с чем во многих странах, в том числе и в России, разработаны четкие алгоритмы обследования пациентов из групп риска ^{1, 2} [7]. Установлены следующие факторы риска развития увеита у детей с ювенильным идиопатическим артритом [19]:

• серопозитивность по антинуклеарному фактору;
• олигоартикулярный вариант течения ЮИА;
• женский пол;
• возраст дебюта артрита младше 5 лет;
• ассоциация с антигенами HLA-DR5, HLA-DRB1*13;
• HLA-B27-позитивность.

Показано, что наличие сопутствующего увеита является независимым предиктором тяжести ювенильного идиопатического артрита и снижает эффективность проводимой терапии, то есть служит биомаркером более тяжелого течения ЮИА [13]. Раннее назначение генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) в таких случаях при отсутствии результатов стандартной иммуносупрессивной терапии позволяет добиться ремиссии в более короткие сроки, а также уменьшить тяжесть осложнений увеитов [2].

Цель — оценить влияние наличия увеита на течение ювенильного идиопатического артрита.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В одноцентровое ретроспективное исследование включено 520 пациентов, страдающих ЮИА, с поражением глаз в виде увеита. Анализ проводился среди пациентов, у которых развился (n = 116) и не развился (n = 404) увеит. Минимальный срок наблюдения для пациентов без поражения увеального тракта составил 2 года.

Критерии включения:

1) диагноз ЮИА, установленный на основании критериев ILAR, 2001 [17];

2) наличие не менее двухлетнего периода наблюдения от момента установления диагноза ЮИА.

Критерии исключения: длительность наблюдения менее двух лет, за исключением пациентов, у которых появилось поражение увеального тракта в более ранние сроки.

Проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование. Суставной статус оценивал лечащий ревматолог, наличие либо отсутствие увеита было подтверждено офтальмологом, имеющим опыт диагностики увеита более 30 лет, путем биомикроскопии. Для лабораторной оценки использовались данные анализов крови: уровень гемоглобина, число лейкоцитов, тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ), позитивность по антинуклеарному фактору (АНФ), ревматоидному фактору (РФ), наличие антигена HLA B27. Оценивалась терапия следующими классами лекарственных препаратов: глюкокортикостероиды, базисные противоревматические препараты (в данном случае — метотрексат), ГИБП. Достижение ремиссии оценивалось согласно критериям C.A. Wallace и соавт. [21], а также факт наличия обострений артрита. Вся информация была извлечена из историй болезни пациентов, проходивших стационарное лечение на базе педиатрического отделения № 3 клиники ФГБОУ ВО СПбГПМУ.

Статистический анализ. Размер выборки предварительно не рассчитывался. Анализ полученных данных выполнен с применением пакета статистических программ Statistica v. 10.0 (StatSoft Inc., США). Описание количественных показателей выполнено с указанием медианы и квартилей — Me [Q₂₅; Q₇₅]. Для сравнения количественных показателей в двух независимых группах использовали критерий Манна – Уитни. Результаты качественных признаков выражены в абсолютных числах с указанием долей (%). Сравнение номинальных данных в независимых группах проводили при помощи критерия хи-квадрат (χ²) или точного критерия Фишера в случае, если ожидаемая частота в одной из ячеек таблицы 2×2 была <5. Независимые предикторы достижения ремиссии и потребности в применении ГИБП устанавливали при помощи модели пропорциональных рисков Кокса. Прогностическую ценность показателей описывали величиной отношения шансов (ОШ) и 95 % доверительного интервала (ДИ) с/без учета времени развития интересующих событий с применением таблиц 2×2. Статистически значимыми считали различия или связи при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Увеит был диагностирован у 116 (22,3 %) из 520 детей с ЮИА. Чаще всего увеит встречался у пациентов с олигоартритом и псориатическим артритом, реже — с РФ-негативным полиатритом и энтезит-ассоциированным артритом. Не выявлено статистически значимых различий между мальчиками и девочками в исследуемых подгруппах. Увеит чаще диагностировался у пациентов европейской популяции. Основными лабораторными характеристиками пациентов с увеитом была серопозитивность по антинуклеарному фактору, реже — по ревматоидному фактору. Отмечена также тенденция к большей частоте встречаемости антигена HLA B27. При сопоставлении особенностей суставного статуса между двумя исследуемыми группами установлена меньшая частота вовлечения шейного отдела позвоночника, височно-нижнечелюстного, плечевого, локтевого, лучезапястных, проксимальных межфаланговых, дистальных межфаланговых, тазобедренного, таранно-пяточного суставов, а также меньшее число активных суставов у детей с увеитом. Пациенты с увеитом чаще получали терапию метотрексатом, имели меньшие кумулятивные дозы кортикостероидов. Частота назначения ГИБП была примерно одинакова в обеих группах. Ремиссия по артриту достигалась чаще, однако доля детей, развивших обострение, была выше (табл. 1).

 

Таблица 1. Общая характеристика пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА), у которых развился увеит

Table 1. General characteristics of patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) who have developed uveitis

Параметр / Parameter	Увеит есть / Uveitis (n = 116)	Увеита нет / No uveitis (n = 404)	р
Демографические характеристики / Demographics
Пол, женский / Gender, female	76 (65,5 %)	249 (61,6 %)	0,446
Возраст дебюта, годы (мин.; макс.) / Age of onset, years (min; max)	4,4 (2,7; 7,7)	6,5 (3,4; 10,8)	0,0003
Лабораторная диагностика / Laboratory indicators
Серопозитивность по АНФ, n (%) / ANA seropositivity, n (%)	46/77 (59,7)	99/257 (38,5)	0,001
Наличие антигена HLA B27, n (%) / HLA B27 positivity, n (%)	15/43 (34,9)	53/191 (27,8)	0,064
Серопозитивность по РФ, n (%) / RF seroposititvity, n (%)	2/55 (3,6)	16/254 (6,3)	0,026
Гемоглобин, г/л, Ме [Q25; Q75] / HGB, g/L, Ме [Q25; Q75]	113 [110; 116]	110 [100; 122]	0,864
Лейкоциты, ×109/л / WBC, ×109/L	14,0 (12,9; 24,0)	12,1 (7,5; 16,3)	0,088
Тромбоциты, ×109/л / PLT, ×109/L	326 (256; 793)	404 (283; 452)	0,973
СОЭ, мм/ч / ESR, mm/hr	27,5 (18,0; 43,0)	35,0 (22,0; 50,0)	0,200
СРБ, мг/л / CRP, mg/L	11,1 (1,0; 16,0)	14,0 (2,7; 44,0)	0,374
Суставной синдром / Arthritis
Субтип ЮИА, n (%) / Subtype JIA, n (%)
·             Олигоартрит / Oligoarthritis	52 (44,8)	99 (24,5)	0,00003
·             Полиартрит / Polyarthritis	33 (28,5)	144 (35,6)
·             Псориатический артрит / Psoriathic arthritis	9 (7,8)	21 (5,2)
·             ЭАА / ERA	22 (19,0)	99 (24,5)
·             Системный артрит / Systemic arthritis	0	41 (10,2)
Активные суставы, Ме [Q25; Q75] / Active joints, Ме [Q25; Q75]	4,0 [2, 0; 8, 0]	6,0 [3, 0; 14, 0]	0,00002
Шейный отдел позвоночника, n (%) / Cervical spine, n (%)	9 (7,8)	67 (16,6)	0,018
Височно-нижнечелюстной сустав, n (%) / Temporomandibular joint, n (%)	1 (0,9)	31 (7,7)	0,007
Грудинно-ключичное сочленение, n (%) / Sternoclavicular joint, n (%)	0	5 (1,2)	0,229
Плечевой сустав, n (%) / Shoulder joint, n (%)	2 (1,7)	38 (9,4)	0,006
Локтевой сустав, n (%) / Elbow joint, n (%)	12 (10,3)	82 (20,3)	0,016
Лучезапястный сустав, n (%) / Wrist joint, n (%)	15 (12,9)	122 (30,2)	0,0002
Пястно-фаланговые суставы, n (%) / Metacarpophalangeal joints, n (%)	15 (12,9)	96 (23,8)	0,012
Проксимальные межфаланговые суставы, n (%) / Proximal interphalangeal joints, n (%)	22 (19,0)	113 (28,0)	0,051
Дистальные межфаланговые суставы, n (%) / Distal interphalangeal joints, n (%)	3 (2,6)	44 (10,9)	0,006
Тазобедренный сустав, n (%) / Hip joint, n (%)	11 (9,5)	89 (22,0)	0,003
Крестцово-подвздошное сочленение, n (%) / Sacroiliac joint, n (%)	5/115 (4,4)	43 (10,6)	0,040
Коленный сустав, n (%) / Knee-joint, n (%)	86 (74,1)	298 (73,8)	0,967
Голеностопный сустав, n (%) / Ankle joint, n (%)	41 (35,4)	174 (43,1)	0,137
Таранно-пяточный сустав, n (%) / Talocalcaneal joint, n (%)	4 (3,5)	44 (10,9)	0,015
Суставы предплюсны, n (%) / Tarsal joints, n (%)	5 (4,3)	28 (6,9)	0,308
Плюсне-фаланговые суставы стоп, n (%) / Metatarsophalangeal joints of the feet, n (%)	9 (7,8)	51 (12,6)	0,148
Межфаланговые суставы пальцев стоп, n (%)/ Interphalangeal joints of the toes, n (%)	9 (7,8)	50 (12,4)	0,167
Терапия / Treatment
Кумулятивная доза глюкокортикостероидов, мг, Ме [Q25; Q75] / Cumulative dose of corticosteroids, mg, Ме [Q25; Q75]	1000 [500; 3000]	3000 [1000; 6000]	0,051
Mетотрексат, n (%) / Metotrexate, n (%)	111/114 (97,4)	293 /378 (77,5)	0,000001
Генно-инженерная биологическая терапия, n (%) / Genetically engineered biological therapy, n (%)	62 (53,6)	181 (44,8)	0,100
Время до назначения ГИБТ, годы, Ме [Q25; Q75] / Time to GEBA initiation, years, Ме [Q25; Q75]	4,7 [2, 4; 9, 1]	4,0 [2, 0; 7, 6]	0,125
Исходы ЮИА / JIA outcomes
Ремиссия по артриту достигнута, n (%) / Arthritis remission achieved, n (%)	86 (74,1)	255 (63,1)	0,028
Время до ремиссии, годы, Ме [Q25; Q75] / Time to achieve remission, years, Ме [Q25; Q75]	3,7 [2, 1; 6, 6]	3,4 [1, 6; 7, 0]	0,364
Обострения по артриту, n (%) / Arthritis exacerbation, n (%)	36 (31,0)	60/403 (14,9)	0,00008
Примечание. АНФ — антинуклеарный фактор; РФ — ревматоидный фактор; СОЭ — скорость оседания эритроцитов; СРБ — С-реактивный белок; ЭАА — энтезит-ассоциированный артрит; ГИБТ — генно-инженерная биологическая терапия. Note. ANA — antinuclear antibodies; RF — rheumatoid factor; ESR — erythrocyte sedimentation rate; CRP — C-reactive protein; ERA — enthesitis-related arthritis; GEBA — genetically engineered biological agent

 

При изучении взаимосвязи факта развития увеита с поражением конкретных суставов установлено, что увеит чаще развивался у детей, имевших артрит коленного, голеностопного сустава, суставов кистей и стоп (табл. 2).

 

Таблица 2. Частота увеита у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом в зависимости от пораженных суставов

Table 2. The frequency of uveitis in patients with juvenile idiopathic arthritis depending on the affected joints

Пораженные суставы / Affected joints	Частота увеита, n (%) / Frequency of uveitis, n (%)
Шейный отдел позвоночника / Cervical spine	9 (11,8)
Височно-нижнечелюстной сустав / Temporomandibular joint	10 (3,1)
Плечевой сустав / Shoulder joint	2 (5,0)
Локтевой сустав / Elbow joint	12 (12,8)
Лучезапястный сустав / Wrist joint	15 (11,0)
Пястно-фаланговые суставы / Metacarpophalangeal joints	15 (13,5)
Проксимальные межфаланговые суставы / Proximal interphalangeal joints	22 (16,3)
Дистальные межфаланговые суставы / Distal interphalangeal joints	3 (6,4)
Тазобедренный сустав / Hip joint	11 (11,0)
Крестцово-подвздошное сочленение / Sacroiliac joint	5 (10,4)
Коленный сустав / Knee-joint	86 (22,4)
Голеностопный сустав / Ankle joint	42 (19,5)
Таранно-пяточный сустав / Talocalcaneal joint	4 (8,3)
Суставы предплюсны / Tarsal joints	5 (15,2)
Плюснефаланговые суставы / Metatarsophalangeal joints of the fee	6 (10,0)
Межфаланговые суставы пальцев стоп / Interphalangeal joints of the toes	9 (15,3)

 

При расчете факторов риска увеита методом бинарной логистической регрессии установлено, что основными предикторами увеита были олигоартрит, число активных суставов менее 8, серопозитивность по АНФ и рецидивирующее течение артрита, тогда как поражение целого ряда суставов носило протективный характер в отношении риска увеита (табл. 3).

 

Таблица 3. Предикторы развития увеита

Table 3. Predictors of uveitis development

Параметр / Parameter	ОШ (95 % ДИ) / OR (95 % CI)	р
Олигоартрит / Oligoarthritis	2,5 (1,6; 3,9)	0,00003
Антинуклеарный фактор (+) / Antinuclear antibody (+)	2,37 (1,4; 4,0)	0,001
Число активных суставов ≤8* / Amount of active joints ≤8*	2,8 (1,7; 4,7)	0,00003
Обострения ЮИА / JIA exacerbation	2,6 (1,6; 4,2)	0,00008
Артрит лучезапястных суставов / Arthritis of the wrist	0,47 (0,26; 0,83)	0,0002
Артрит пястно-фаланговых суставов / Arthritis of the metacarpophalangeal joints	0,47 (0,26; 0,83)	0,012
Артрит дистальных межфаланговых суставов / Arthritis of the distal interphalangeal joints	0,22 (0,1; 0,7)	0,006
Артрит тазобедренных суставов / Arthritis of the hip joints	0,37 (0,2; 0,72)	0,003
Артрит таранно-пяточного сустава / Arthritis of the talocalcaneal joint	0,53 (0,1; 0,83)	0,015
Поражение шейного отдела позвоночника / Affected cervical spine	0,42 (0,2; 0,88)	0,018
Поражение височно-нижнечелюстного сустава / Affected temporomandibular joint	0,11 (0,01; 0,78)	0,007
Артрит плечевого сустава / Arthritis of the shoulder joint	0,17 (0,04; 0,7)	0,006
Артрит локтевого сустава / Arthritis of the elbow joint	0,46 (0,24; 0,88)	0,016
*Расчет получен при помощи AUR-ROC-анализа [сенситивность 81,0 %, специфичность 39,9; AUCROC 0,63 (95% ДИ 0,59; 0,67)]. Примечание. ДИ — доверительный интервал; ОШ — отношение шансов; ЮИА — ювенильный идиопатический артрит. *Calculated using AUR-ROC analysis [sensitivity 81.0%, specificity 39.9; AUCROC 0.63 (95% CI 0.59; 0.67)]. Note. CI — confidence interval; OR — odds ratio; JIA — juvenile idiopathic arthritis.

 

При построении регрессионных моделей Кокса установлено, что увеит не был фактором, определяющим способность к достижению ремиссии по артриту [HR1,1 (95 % ДИ 0,9; 1,4), p = 0,375], не влиял на вероятность назначения ГИБТ [HR1,1 (95 % ДИ 0,8; 1,4), p = 0,484].

ОБСУЖДЕНИЕ

Увеит — наиболее частое внесуставное проявление ЮИА. Тяжесть увеита не всегда пропорциональна тяжести артрита. В многочисленных предыдущих исследованиях определены факторы риска увеита, среди которых наиболее известны женский пол, олигоартикулярный вариант дебюта ЮИА, серопозитивность по АНФ и высокая лабораторная активность (СРБ) [19]. При этом исследования, оценивающие влияние увеита на характеристики артрита, немногочисленны. Частота распространенности увеита зависит от целого ряда факторов, таких как возраст исследуемой популяции, подтипы артрита, включенные в исследование, этнические особенности, доступность к ранней иммуноподавляющей терапии. Частота увеита, по данным разных исследователей, колеблется от 10 до 30 % с максимальными цифрами у детей с олигоартритом и псориатическим артритом [19], схожие результаты были получены и в нашем исследовании. По данным немецкого регистра Biker, частота увеита за последние 10 лет снизилась с 12 до 10 %. Этот факт авторы объясняют ранним внедрением иммуносупрессивной терапии как фактора, профилактирующего развитие увеита.

В нашем исследовании показано, что одним из основных предикторов увеита является число активных суставов менее 8, что не противоречит мировым данным, так как увеит чаще развивается у пациентов с олигоартритом, при этом часто наблюдается диссоциация между активностью артрита и увеита. Установлено, что мужской пол может быть предиктором более тяжелого течения увеита [8, 9], однако в нашей работе не выявлено статистически значимых различий между мальчиками и девочками в исследуемых подгруппах, а тяжесть течения увеита прицельно не оценивалась, так как это не входило в цели исследования.

Увеит крайне редко встречается при системном варианте ЮИА и РФ-позитивном полиартрите [3, 12], однако риск развития высок при РФ-негативном полиартрите в возрастной группе 2–5 и 11–13 лет. В нашей работе не было пациентов с системным вариантом артрита, частота встречаемости РФ-позитивности была не велика.

В некоторых исследованиях описана протективная роль метотрексата в развитии увеита, а также подтверждено, что раннее назначение ГИБП по поводу суставного поражения уменьшает риски развития увеита [14, 16]. В нашей когорте частота увеита достаточно высока — 22,5 % по сравнению с данными европейских и американских исследователей. Этот факт может быть объяснен тесным взаимодействием с отделением офтальмологии и тем, что в наш центр госпитализируется больше детей с увеитом, чем в среднем в популяции.

Установлена более высокая частота увеита в европейской популяции, что подтверждается и нашими данными. В азиатских популяциях отмечается более высокая частота встречаемости антигена HLA B27 и, как следствие, преобладание ювенильного спондилоартрита над другими категориями ЮИА в отличие от европейских популяций, где олигоартрит является самой частой формой ЮИА [20]. Данные о течении увеита у детей с юношеским спондилоартритом ограниченны. В нашем исследовании эта группа немногочисленна, однако известно, что у носителей антигена HLA B27 частота увеита сравнительно меньше, но при этом увеит часто носит острый, симптоматический характер, отличается от характерного хронического увеита у пациентов с суставными формами ЮИА [5, 20, 22].

Нами не установлено существенных различий в результатах лабораторных исследований между группами, за исключением более высокой частоты АНФ-позитивности и носительства антигена HLA B27 в группе детей с увеитом, что совпадает с данными, опубликованными ранее другими исследователями [19]. При сопоставлении суставного статуса установлено, что артрит коленных, голеностопных суставов, мелких суставов кистей и стоп (дактилиты) наиболее часто ассоциируется с рисками развития увеита, что требует особого внимания ревматолога и офтальмолога к этой группе пациентов с точки зрения решения вопроса о возможной упреждающей терапии [11].

При сравнении подходов к терапии установлена более высокая частота назначения метотрексата и тенденция к большей частоте применения ГИБП у детей с увеитом. В целом не выявлено различий в частоте и сроках достижения ремиссии между группами, однако это равенство в группе детей с увеитом достигалось за счет более интенсивной иммуносупрессии. Несмотря на более высокую долю иммуносупрессивных препаратов, частота обострений артрита была выше у детей с увеитом, что демонстрирует роль увеита как предиктора более тяжелого течения суставного синдрома у детей с ЮИА. В предыдущем исследовании среди 175 детей, получавших терапию ГИБП, установлено, что увеит был предиктором обострения артрита — ОШ 3,8 (95 % ДИ 1,7; 8,7), с более высокой кумулятивной вероятностью суставного обострения ОШ 4,5 (95 % ДИ 1,7; 12,1), p = 0,003, с поправкой на терапию метотрексатом ОШ 3,1 (95 % ДИ 1,6; 6,0), p = 0,0008 [13].

Наше исследование имеет ряд ограничений, связанных с ретроспективным характером, наличием ряда утерянных данных, отсутствием единого алгоритма обследования пациентов в декретированные интервалы, что могло повлиять на окончательные результаты.

ВЫВОДЫ

1. Наличие увеита определяло более тяжелое течение суставного синдрома с большей вероятностью развития обострения.
2. Установлена взаимосвязь развития увеита у детей с поражением определенных групп суставов: артрит коленного, голеностопного сустава, суставов кистей и стоп, а также отмечена протективная роль поражения целого ряда суставов в отношении риска развития увеита.
3. Дети с сопутствующим увеитом имели идентичные параметры достижения ремиссии, получая больше иммуносупрессивных препаратов по сравнению с детьми без увеита.
4. Установлена наиболее тесная ассоциация увеита с олигоартикулярным и псориатическим вариантами ЮИА.
5. Основными предикторами увеита были серопозитвность по АНФ, ранний возраст дебюта и меньшее число активных суставов.
6. Требуются дальнейшие исследования, определяющие прогностическую роль увеита в течении и исходах ЮИА.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors' contribution. Thereby, all authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

¹ Клинические рекомендации «Юношеский артрит с системным началом». Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации, 29.06.2021.

² Клинические рекомендации «Увеиты, ассоциированные с ювенильным идиопатическим артритом». Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2017 г.

About the authors

Alexandr A. Yakovlev

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 8475-5794

Resident Doctor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Ekaterina V. Gaidar

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: gaidare85@gmail.com
SPIN-code: 1625-9960

MD, PhD, Rheumatologist, Pediatric Department No. 3

Russian Federation, Saint Petersburg

Konstantin E. Belozerov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: biancolago@bk.ru
SPIN-code: 4260-5379

Postgraduate Student, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Maria A. Kaneva

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 5822-8930

Rheumatologist, Pediatric Department No. 3

Russian Federation, Saint Petersburg

Anatolii V. Kononov

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com

Ophthalmologist, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Lyubov S. Sorokina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 4088-4272

MD, PhD, Rheumatologist, Pediatric Department No. 3

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeniya A. Isupova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 3709-3195

MD, PhD, Rheumatologist, Pediatric Department No. 3

Russian Federation, Saint Petersburg

Irina A. Chikova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 3528-1558

MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Vera V. Masalova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 2241-3508

Assistant Professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Margarita F. Dubko

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 4152-4976

MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana N. Nikitina

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 8496-2970

MD, PhD, Assistant Professor, Ophthalmology Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Olga V. Kalashnikova

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 9114-0435

MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Vyacheslav G. Chasnyk

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 8175-0010

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

Mikhail M. Kostik

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: alexandr.med18@gmail.com
SPIN-code: 7257-0795

MD, PhD, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Hospital Pediatrics

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files