Classification and pathogenesis of preeclampsia: contemporary concepts

Ivan A. Ershov; Ершов Иван Александрович; Andrey G. Vasiliev; Васильев Андрей Глебович; Vitaly A. Reznik; Резник Виталий Анатольевич; Anna N. Taits; Тайц Анна Николаевна; Marina A. Pugacheva; Пугачева Марина Альбертовна; Ilgam Z. Bikbov; Бикбов Ильгам Загирович; Natalia I. Agalakova; Агалакова Наталья Ивановна

doi:10.17816/PED15473-83

Classification and pathogenesis of preeclampsia: contemporary concepts

Authors: Ershov I.A.¹, Vasiliev A.G.¹, Reznik V.A.¹, Taits A.N.¹, Pugacheva M.A.¹, Bikbov I.Z.², Agalakova N.I.³
Affiliations:
1. Saint Petersburg State Pediatric Medical University
2. Almazov National Medical Research Centre
3. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of the Russian Academy of Sciences
Issue: Vol 15, No 4 (2024)
Pages: 73-83
Section: Reviews
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/643505
DOI: https://doi.org/10.17816/PED15473-83
ID: 643505

Cite item

Full Text

Open Access
Restricted Access

Access granted
Restricted Access

Subscription Access

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Preeclampsia is a systemic hypertensive disorder that develops during pregnancy and is typical only for humans. Persistent high blood pressure and associated organ damage have a negative impact on the mother and child organisms not only during pregnancy, but also exposes them to the risk of cardiovascular and cerebrovascular complications later in life. Despite many years of research, the etiology and pathogenesis of preeclampsia have not been sufficiently studied, while currently available therapeutic methods remain ineffective. This review analyzes the contemporary concepts on the types and stages of preeclampsia, as well as on pathomorphological changes in the placenta and blood vessels tissues. Depending on gestational age, pathophysiology and clinical consequences for the mother, two types of PE are currently distinguished — preeclampsia with early onset (before 34 weeks of pregnancy) and preeclampsia with late onset (at/after 34 weeks or after delivery). Preeclampsia with early manifestation is recognized as a consequence of defective placentation, while the pathology of maternal cardiovascular system is the main cause of the late disease onset. In both cases an impaired placental perfusion leads to numerous morphological anomalies and deposition of fibrotic tissue in the placenta and vessels.

Keywords

preeclampsia, pathogenesis, early-onset preeclampsia, late-onset preeclampsia, pathomorphological changes, fibrosis

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Преэклампсия (ПЭ) — одно из наиболее распространенных заболеваний гипертензивной природы, развивающееся во время беременности и описанное только у человека [9, 13, 38]. Развивающаяся у 2–10 % беременных женщин ПЭ и сопутствующие ей системные поражения органов являются причиной необходимости проведения интенсивной терапии или досрочного родоразрешения (около 20 % случаев) путем кесарева сечения. Более того, ПЭ, особенно ее раннее проявление (до 34 нед гестации), приводит к более чем 70 тыс. (10–15 %) материнских и 500 тыс. (20–25 %) внутриутробных и неонатальных потерь во всем мире, особенно в развивающихся странах [49, 50, 54]. В России гипертензивные осложнения во время беременности в последние годы занимают 4-е место в списке причин материнской смертности. Так, в 2018 г. на 1000 родов общее число случаев умеренной ПЭ составило 27,4, тяжелой ПЭ — 8,4 и эклампсии — 0,12 [2].

Согласно критериям общества акушеров-гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists — ACOG, International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy — ISSHP), классическими симптомами ПЭ считаются: артериальная гипертензия [повышение систолического артериального давления (АД) более 140 мм рт. ст. и/или диастолического АД более 90 мм рт. ст.], впервые возникшая после 20-й недели беременности, фиксируемая как минимум 2 раза в день с интервалом в 4 ч [9, 17, 48]. В тяжелых случаях систолическое или диастолическое АД повышается до ≥160 мм рт. ст. и ≥110 мм рт. ст. соответственно. ПЭ может поражать множество других систем организма (дыхательную, печеночную, мочевыделительную, нейроэндокринную и кровеносную), приводя к задержке роста плода, преждевременным родам и другим неблагоприятным исходам. Диагноз ПЭ может включать по крайней мере еще одно сопутствующее осложнение — нарушение функции почек и протеинурию (содержание общего белка в суточной пробе ≥0,3 г/сут или ≥0,3 г/л в 2 порциях мочи, взятых с интервалом в 6 ч, но <5 г/сут или <3 г/л в 2 порциях мочи, взятых с интервалом в 6 ч, нарушение функции печени (увеличение концентрации трансаминаз не менее чем в 3 раза выше нормы), тромбоцитопения (число тромбоцитов меньше 50 000/мкл), неврологические или зрительные осложнения (слепота, инсульт, сильные головные боли и стойкая зрительная скотома), диспептические расстройства, гемолиз в периферической крови и др.

В настоящее время для коррекции состояния беременных женщин с ПЭ применяют ряд гипотензивных препаратов [44, 48], однако возможности эффективной профилактики ограничены, а единственным надежным способом предотвращения необратимого повреждения органов или гибели матери остается родоразрешение, часто преждевременное. Иногда гипертензия не исчезает и после родов, а в некоторых случаях развивается de novo в послеродовом периоде (персистирующая послеродовая ПЭ) [18]. Кроме того, ПЭ считается долгосрочным фактором предрасположенности к развитию сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний в течение последующей жизни [8, 23, 24]. У женщин, перенесших ПЭ, снижается ожидаемая продолжительность жизни, увеличивается риск возникновения сахарного диабета и когнитивных нарушений [51, 52]. Внутриутробное воздействие ПЭ на детей в более позднем возрасте приводит к нарушению развития нервной системы, развитию сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний [8, 22, 24].

Несмотря на многолетние научные исследования и развитие медицинских технологий, патофизиология ПЭ остается малопонятной, а ее начало и степень прогрессирования непредсказуемы. В данном обзоре описываются типы и стадии ПЭ, а также классифицируются современные данные о причинах аномальной плацентации, патоморфологических изменениях в тканях плаценты и кровеносных сосудов, наблюдающиеся при ПЭ.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРЕЭКЛАМПСИИ

ПЭ проявляется в гетерогенных формах и классифицируется в зависимости от сроков гестации, патофизиологии и клинических последствий для матери. В литературе описаны редкие случаи атипичной ПЭ, развившейся до 20 нед. беременности [33], однако обычно характерные признаки этого заболевания регистрируются позже [9, 13, 44]. В зависимости от срока проявления клинически значимых симптомов в настоящее время выделяют 2 основных подтипа ПЭ — с ранним началом (до 34-й недели беременности) и с поздним дебютом (проявляющаяся на/после 34-й недели или даже после родов) [42, 47, 53]. Деление на эти подтипы ПЭ подтверждается различными клиническими исходами и факторами риска. Такая классификация ПЭ необходима для разработки долгосрочных прогнозов и целевых подходов к скринингу, профилактике и лечению ПЭ.

Ранний тип ПЭ является следствием плацентарной дисфункции и характеризуется высокой частотой задержки роста плода. У беременной женщины наблюдается высокое периферическое сосудистое сопротивление и низкий сердечный выброс. При этом типе ПЭ часто единственный способ избежать неблагоприятных последствий для здоровья матери — преждевременное родоразрешение [26, 42, 47, 53].

При развитии ПЭ с поздним началом плацентация обычно не нарушена, роды чаще происходят в срок, новорожденные не имеют аномальных отклонений в росте и могут быть даже крупными для своего гестационного возраста. Периферическое сосудистое сопротивление матери низкое, сердечный выброс высокий. Однако и ПЭ с поздним началом представляет угрозу для здоровья женщины. Опасными для жизни примерами ПЭ-ассоциированных кризов, которые чаще встречаются на поздних сроках беременности или после родов, являются эклампсия (судороги), а также так называемый HELLP-синдром (гемолиз, низкий уровень тромбоцитов и повышение активности печеночных ферментов). Принимая это все во внимание, послеродовую ПЭ иногда выделяют как отдельную форму [26, 42, 47, 53].

ПАТОГЕНЕЗ ПРЕЭКЛАМПСИИ

Этиология и патогенез ПЭ варьируют в зависимости от срока ее проявления, генетической предрасположенности и уже имеющихся у матери патологических состояний [26, 42, 44, 47, 53]. Известные факторы риска развития ПЭ включают хроническую артериальную гипертензию, хронические заболевания почек, прегестационный или гестационный сахарный диабет, ожирение, антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания, поздний репродуктивный возраст, первую беременность, многоплодную беременность, случаи ПЭ в семье, экстракорпоральное оплодотворение.

В ходе изучения ПЭ были предложены несколько концепций ее возникновения, объясняющих различную тяжесть течения и разнообразие клинических проявлений заболевания. Несмотря на некоторые вариации в предлагаемых патологических механизмах, имеющиеся к настоящему времени данные указывают на то, что центральным критическим компонентом как ранней, так и поздней формы ПЭ является плацента, а решающим фактором — нарушение плацентарной перфузии. Данный факт позволил разработать интегральную концепцию развития ПЭ, которая связывает фенотипы ранней и поздней форм заболевания независимо от того, доминирует ли плацента или сердечно-сосудистая система (ССС) матери [42, 53, 57]. Эта модель выделяет ПЭ 1 и 2 типов, специфика которых подтверждается результатами молекулярных, протеомных и транскриптомных исследований и в целом соответствует классификации по сроку гестации (см. рисунок).

Рисунок. Обобщенная схема двух стадий преэклампсии

Figure. General scheme of preeclampsia’s two stages

Преэклампсия с ранним началом

ПЭ раннего типа, развивающаяся до 34-й недели беременности, признана следствием дефектной плацентации, а приводящей к ней молекулярные изменения, возникают относительно рано во время беременности. В настоящее время наиболее признанной теорией появления этой формы ПЭ считается модифицированная модель, изначально разработанная C.W.G. Redman [40].

В основе ПЭ этого типа лежит двухэтапный процесс нарушения маточно-плацентарной перфузии [26, 42, 47]. Первая фаза заболевания, обычно развивающаяся в 1-м триместре беременности, совпадает с инвазией вневорсинчатых клеток трофобласта в стенки децидуальных сосудов. Предполагается, что эта стадия ПЭ начинается даже ранее 8-й недели, во время формирования маточно-плацентарного кровообращения, которое завершается к 12-и неделям, что позволяет обозначить развитие ранней формы ПЭ в период от 12 до 20 нед. гестации.

Для успешного исхода беременности необходим достаточный приток крови к плаценте, а решающее значение для ее нормального функционирования имеет наличие полноценной разветвленной сосудистой сети [11, 21, 31]. Основными кровеносными сосудами, снабжающими кровью матку, являются маточные артерии. От них берут начало дугообразные артерии, окружающие матку и проходящие медиально через миометрий. От дугообразных артерий отходят радиальные артерии, проникающие в мышечные волокна миометрия и образующие спиральные артерии в базальном слое и функциональном эндометрии рядом с соединением эндометрий – миометрий. Для успешной имплантации плодного яйца, а в дальнейшем для нормального функционирования плаценты необходима трансформация этих сосудов. При нормальной беременности гладкомышечные клетки стенок спиральных артерий замещаются клетками трофобласта эмбрионального происхождения. В результате успешной инвазии диаметр просвета спиральных артерий значительно увеличивается, и они из высокорезистентных сосудов с узким просветом превращаются в широкие сосуды с низкой сопротивляемостью, теряя при этом автономную иннервацию, — процесс называется ремоделированием спиральных артерий. Эта физиологическая трансформация маточно-плацентарных спиральных артерий имеет решающее значение для успешной имплантации и нормальной перфузии плаценты для питания растущего плода.

В случае гестационных осложнений, включая ПЭ, этот генетически и иммунологически регулируемый процесс нарушается. Неполная деструкция стенок артерий не позволяет клеткам трофобласта глубоко проникнуть в них. Таким образом, начальная фаза ПЭ раннего типа (1-я стадия), называемая плацентарной стадией, начинается с дефектной (поверхностной) инвазии трофобласта. Это приводит к неполному ремоделированию спиральных артерий с последующим снижением сосудистой емкости, повышенным сопротивлением маточно-плацентарного кровообращения, нарушением маточно-плацентарной перфузии, аномальным кровоснабжением плода и развитием ишемии.

Пораженная и аномально функционирующая плацента высвобождает в кровоток матери множество соединений, в том числе избыточное количество антиангиогенных факторов, в результате чего возникают воспалительные реакции [30]. Хотя системное воспаление является типичным феноменом нормальной беременности, при развитии ПЭ воспалительные процессы усиливаются. Это свидетельствует о переходе ПЭ на 2-ю стадию, которая представляет собой реакцию организма матери на дисфункцию плаценты и дисбаланс между уровнями циркулирующих проангиогенных и антиангиогенных факторов в виде более значимых проявлений клинических признаков ПЭ — обширной материнской эндотелиальной дисфункции, системного воспаления сосудов, протеинурии, артериальной гипертензиии, поражением материнских органов, таких как почки, головной мозг и печень, дальнейшего нарушения маточно-плацентарной перфузии, что требует преждевременного родоразрешения.

Преэклампсия с поздним началом

Развитие ПЭ 2-го типа (поздней ПЭ, развивающейся после 34-й недели беременности) обычно не сопровождается аномальной плацентацией. В связи с этим, несмотря на безусловно важную роль плаценты, появляется все больше доказательств того, что в случае возникновения этой формы заболевания доминирует материнская этиология. Это привело к разработке концепции, предполагающей, что основной причиной ПЭ с поздним дебютом является уже имеющаяся до беременности дисфункция ССС и генетическая предрасположенность матери к гипертензивным заболеваниям или нарушению обмена веществ [26, 42, 53, 57]. Например, нарушение эндотелий-зависимой вазорелаксации в комбинации с незначительным повышением пульсового давления и артериальной гипертензией у пациенток с ПЭ часто наблюдается еще до начала гестационной гипертензии и протеинурии.

В этой модели именно гемодинамические особенности ССС матери играют решающую роль в провоцировании системных патофизиологических изменений и влияют на функцию плаценты, при этом плацента только умеренно дисфункциональна, а соотношение проангиогенных и антиангиогенных факторов может быть даже нормальным или изменяться незначительно. Во время нормальной беременности происходит адаптация ССС матери к новым потребностям беременности. Однако при развитии ПЭ эта адаптация нарушается, хотя специфические изменения все еще не выяснены. В результате возможности ССС матери не соответствуют потребностям фетоплацентарной системы и оптимальным условиям развития плода. В результате недостаточного кровоснабжения происходит «сдавление» плаценты, терминальные ворсины сжимаются, затрудняя межворсинчатую перфузию, что приводит к снижению плацентарной перфузии, гипоксии и стрессу синцитиотрофобластов так же, как и при ПЭ с ранним началом [26, 40, 42, 47, 53]. Эта форма плацентарной дисфункции в комбинации с нарастающей неспособностью удовлетворить потребности снабжения плода развивается и при макросомии, многоплодной и переношенной беременности. Аномально функционирующая плацента высвобождает в кровоток матери факторы, вызывающие обширное повреждение эндотелия сосудов некоторых органов, включая почки, головной мозг и печень. Таким образом, «сдавление» плаценты при доношенной беременности предполагает, что плацентарная дисфункция, обычно рассматриваемая как ранний процесс (1-я стадия при ранней форме ПЭ), может возникнуть даже на последних месяцах беременности вследствие активации других механизмов [26].

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ТКАНЯХ ПЛАЦЕНТЫ

Плацента — уникальный орган репродукции, обеспечивающий взаимодействие между матерью и развивающимся плодом [10, 11]. Многочисленные исследования доказали важнейшую роль плаценты в развитии ПЭ, при этом ее патоморфологические характеристики при ранней и поздней формах этого заболевания значительно различаются [28, 37, 46]. В настоящее время принята концепция мальперфузии плаценты с ишемией тканей, недостаточной перфузией сосудов матери или плацентарной недостаточностью. Материнская сосудистая мальперфузия разделяется на 2 типа в соответствии с выявленными гистологическими изменениями: частичными (частичное прерывание перфузии через плаценту, например местные инфаркты) и полными (полное прекращение притока крови к участку/сегменту плаценты в виде дистальной гипоплазии ворсинок и/или ускоренное созревание ворсин), хотя обычно эти типы сосуществуют.

В случае частичной мальперфузии микроскопические исследования выявляют локализованное и ускоренное созревание ворсин на одних участках плаценты и недоразвитие ворсин в других областях, обычно внутри этого органа, чередование слаборазвитых регионов с меньшим числом ворсин и областей с повышенным скоплением ворсин, увеличенные синцитиальные узлы, перивиллозное накопление фибрина и агглютинация ворсин. При этом типе мальперфузии наличие более мелких и менее развитых ворсин или коротких сверхзрелых ворсин по сравнению с таковыми в нормальной плаценте такого же гестационного возраста указывает на ограничение кровотока из-за неадекватного ремоделирования маточных артерий и децидуальную артериопатию, приводящую к неравномерному кровоснабжению [12, 16, 37, 46].

При полной мальперфузии микроскопический анализ выявляет обширные ворсинчатые инфаркты с четко очерченными краями, обычно расположенные в базальной пластинке плаценты, а также очаги некроза из-за полной утраты кровотока. В зависимости от давности инфаркта в трофобластах наблюдается потеря ядерной базофилии, сопровождающаяся разрушением просветов сосудов плода, стромальный фиброз, полное разрушение и инволюция трофобласта в сосудах плода, что в совокупности приводит к коллапсу межворсинчатого пространства и наличию фибрина вокруг ворсинок [12, 37, 39].

ПРЕЭКЛАМПСИЯ И ФИБРОЗ

Течение различных гипертензивных заболеваний часто сопровождается развитием фиброза в кровеносных сосудах и сердце [5, 19]. В связи с этим развитие ПЭ и сердечно-сосудистых осложнений у женщин, перенесших это заболевание, в дальнейшем связывают также с аномальной интенсификацией профибротических процессов в тканях [34, 41].

Фиброз — патологический процесс, обычно возникает в ответ на повреждение или воспаление и представляет собой результат избыточного синтеза компонентов внеклеточного матрикса в соединительной ткани [19, 29]. Если в здоровых тканях фибробластам принадлежит ведущая роль в поддержании внеклеточного матрикса и заживлении ран, в патологических ситуациях их неконтролируемая пролиферация приводит к фиброзу. Этот процесс характерен для множества заболеваний: системного склероза, идиопатического легочного фиброза, цирроза печени, фиброза почек и сердечной недостаточности [19, 27, 32]. Наблюдение волокон коллагена в строме ворсин хориона уже на 2-м месяце беременности позволило предположить, что одной из причин ПЭ может быть фиброзное перерождение тканей [15, 43]. В связи с тем, что ворсинчатая строма хориона первоначально происходит из внеэмбриональной мезодермы и состоит из мезенхимальных клеток, клеток ретикулума и фибробластов [10], фиброз является одним из наиболее типичных изменений в плаценте при ПЭ [14, 35]. Дальнейшие исследования подтвердили клиническую значимость фиброза в ССС и плаценте при ПЭ. У женщин, перенесших ПЭ, повышается риск развития гипертонии, ишемической болезни сердца и инсультов в дальнейшей жизни [18, 23, 51], поэтому предполагается, что во время ПЭ происходят необратимые изменения в тканях ССС, например аномальное ремоделирование сосудов миокарда, что приводит к отложению фиброзной ткани и потере функций [20, 36].

Позднее было показано, что подобно тому, как это происходит в тканях ССС при других гипертензивных заболеваниях, патологические механизмы развития сосудистой дисфункции при ПЭ являются следствием изменения плацентарной продукции вазоактивных веществ, в частности эндогенных кардиотонических стероидов — факторов, подобных активным веществам наперстянки и функционирующих как регуляторы экскреции натрия путем ингибирования Na/K-АТФазы [1, 7, 45]. Один из таких стероидов — буфадиенолид маринобуфагенин (МБГ) — способен стимулировать синтез коллагена и индуцировать фиброз в тканях ССС и почках в наномолярных концентрациях [4, 25].

Развитие ПЭ сопровождается существенным повышением уровней МБГ в циркуляции, в целом в 2 раза превышая показатели, измеряемые в крови женщин с нормотензивной беременностью. Если концентрация МБГ в плазме крови здоровых женщин составляет 0,6–0,8 нмоль/л, у пациенток с легкой формой ПЭ и небольшим увеличением АД содержание МБГ увеличивается в среднем до 1,6 нмоль/л, а при тяжелой ПЭ (с повышением систолического АД более 160 мм рт. ст.) уровень МБГ в плазме достигает 2,6 нмоль/л [6]. «Патофизиологически значимые» концентрации МБГ, наблюдаемые у пациенток с ПЭ (1–3 нмоль/л), на 25 % ингибировали Na/K-АТФазу в сосудистой сарколемме в экспериментах in vitro и индуцировали сократительный ответ в изолированных кольцах брыжеечных артерий человека [6]. Поэтому было высказано предположение, что МБГ может быть не только маркером, но и фактором, напрямую вовлеченным в патогенез ПЭ, а развитие фиброза тканей включает сигнальные пути этого кардиотонического стероида. Кроме того, иммуногистологический анализ показал, что в плацентах, полученных от пациенток с ПЭ, происходит увеличение содержания МБГ в ворсинах хориона и избыточный синтез коллагена в плацентах и умбиликальных артериях [3].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в настоящее время ПЭ с ранним и поздним началом рассматриваются как разные патофизиологические процессы, приводящие к общей клинической картине. Оба типа ПЭ имеют общие элементы, вызывающие схожие материнские реакции, опосредованные стрессом синцитиотрофобластов. ПЭ с ранним проявлением (до 34-й недели беременности), признана следствием дефекта плацентации, в то время как патология ССС матери считается главной причиной возникновения позднего начала заболевания (после 34-й недели).

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Работа финансировалась за счет средств бюджета государственного задания № 075-00264-24-00 Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН.

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. The work was financed from the budget of state assignment No. 075-00264-24-00 of the Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry of Russian Academy of Sciences.