Патогенетический вектор нейровоспаления, психосоматический концепт при бронхиальной астме у детей: перспективы диагностики и терапии

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Бронхиальная астма (БА) известна человечеству более 3000 лет, но в последние десятилетия она стала серьезной медико-социальной проблемой из-за высокого уровня заболеваемости, инвалидизации. Во всем мире страдают БА около 360 млн человек, и 10–14 % из них — дети. Несмотря на огромные успехи, достигнутые в диагностике и лечении этой патологии, заболеваемость БА продолжает расти. Ежегодно от астмы во всем мире умирают до 400 тыс. человек. К сожалению, более половины пациентов с БА, получающих базисную терапию, не имеют контроля заболевания, что сопряжено с высоким риском развития обострений.

В России распространенность БА среди взрослых составляет 6,9 %, среди детей и подростков колеблется от 10,6 до 16,9 % в разных регионах страны [5].

Диагностика БА, ввиду гетерогенности и многоликости проявлений, представляет определенные сложности для врачей первичного звена. Безусловно, залог успеха терапии БА — ранняя диагностика с установлением фено-эндотипов заболевания на основании особенностей генетических, фенотипических и психосоциальных характеристик пациента с последующим назначением индивидуальной таргетной терапии, тщательным мониторингом динамики клинических симптомов [16, 41].

К сожалению, нельзя не отметить отсутствие ожидаемого терапевтического эффекта астмы с использованием современных средств — сохраняется угроза обострений, осложнений и снижение качества жизни.

Необходимость проведения терапии БА в течение всей жизни пациента, и очень часто — с повышением объемов препаратов, заставляет усомниться в достаточности этого подхода, не ставя под сомнение его необходимость. Это побуждает к поиску других направлений в терапии астмы [1].

Улучшением диагностики и лечения БА человечество обязано важным открытиям в области молекулярной аллергологии. Но молекулярные процессы, лежащие в основе всех вариантов заболевания, клинически закономерно проявляются через системные патофизиологические механизмы. Отсутствие ясности в понимании причинно-следственной связи механизма развития астмы порождает многочисленные описательные клинические варианты, и без радикального воздействия на причину возникновения астмы исключается возможность выздоровления как такового [1]. Оценка решающей роли дерегуляции нейроиммуноэндокринной системы в формировании астмы, как основной причины патологии, с последующим развитием, как следствие, воспаления и бронхообструкции, позволит принципиально изменить терапевтическую тактику и, возможно, добиться исцеления.

ЗНАЧЕНИЕ АЛЛЕРГИИ В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Для установления причин развития БА было проведено огромное количество клинических и иммунологических исследований. Удалось найти подтверждение аллергической теории происхождения болезни, согласно которой астма с приступами удушья, бронхоспазмом, гиперреактивностью бронхов, гиперсекрецией слизи возникает в результате аллергической реакции.

С помощью методов молекулярной аллергологии установлено, что при иммунологической фазе аллергической реакции аллергены проникают через эпителий и с помощью специализированных антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток, макрофагов, В-лимфоцитов) доставляются в лимфоидные органы (в селезенку и лимфатические узлы) для взаимодействия с Т-лимфоцитами. В результате этого процесса Т-лимфоциты активируются, что проявляется индукцией синтеза цитокинов, ростковых факторов с последующей пролиферацией клонов специфических Т-клеток (Т-хелперы второго типа — Тh2), продуцирующие IL-4, IL-5, IL-13. Поляризация Th1/Th2 стала основой объяснения причин астмы. Повышенная выработка IL-5 вызывает эозинофилию, тогда как IL-4 и IL-13 переключают работу В-лимфоцитов на выработку IgE. IL-4 усиливают переключение Тh0 на Тh2, активируя лейкоциты и эозинофилы. Тh2-клетки как основа гуморального иммунитета, включающего продукцию основных классов антител, способствуют инфильтрации эозинофилов, и участвуют в патогенезе астмы. Они служат противовесом иммунных ответов, вызываемых Тh1 [5, 7].

Эозинофилы играют важную роль в развитии воспаления дыхательных путей при БА и определяются в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в биопсийном материале не только во время обострения, но и в ремиссии заболевания. Синтез IL-5 и эотаксина в очаге аллергического воспаления приводит к дополнительному созреванию и высвобождению эозинофилов из костного мозга в кровь. Все эотаксины экспрессируются в ответ на IL-4 или IL-13 [21].

При обострении заболевания наблюдаются признаки активации эозинофилов и повышенной секреции ими медиаторов, среди которых следует выделить высокотоксичные основные белки (главный основной протеин и эозинофильный катионный протеин). Эозинофилы — основной источник лейкотриенов бронхиальной слизистой оболочки. Роль лейкотриенов в патогенезе БА разнообразна: они вызывают гиперсекрецию слизи, повышение сосудистой проницаемости, отек тканей, нейрональную дисфункцию, а также нарушают цилиарный механизм и привлекают клетки в очаг воспаления.

Такие же цитокины и хемокины могут продуцироваться и другими клетками иммунной системы (цитотоксическими Т-лимфоцитами, NK-клетками, эозинофилами, тучными клетками и базофилами). Воспаление дыхательных путей тесно связано с гиперактивностью их гладких мышц по отношению к различным раздражителям — холодному и сухому воздуху, резким запахам и табачному дыму [33].

Источник цитокинов и хемокинов, поддерживающих секрецию факторов роста и эозинофильное воспаление, — это эпителиальные клетки. В ответ на аллергены эти клетки экспрессируют IL-25 (IL-17E), который играет важную роль в инициировании бронхиальной астмы. Сигнальные цитокины IL-25 и IL-33 — это ключевые промоторы воспаления 2-го типа. Роль IL-25 — активно включаться в регуляцию синтеза IgE и в другие механизмы патогенеза атопических аллергических заболеваний.

IL-25 тесно связан с тимус-стромальным лимфопоэтином (TSLP), который активирует дендритные клетки к продукции хемокинов, способствующих миграции Тh2-лимфоцитов и дифференцировке наивных CD4 и CD8 Т-лимфоцитов в эффекторные клетки аллергического фенотипа. CD8 ⁺ T-клетки (Т-супрессоры) не играют ведущей роли в инициации аллергического воспаления, но вносят важный вклад в хронизацию процесса.

После повторной экспозиции аллергена наступает дегрануляция тучных клеток вследствие связывания IgE. Хроническое воспаление в дыхательных путях при БА формируется вследствие патологической продукции аллергенспецифических IgЕ, их фиксации на слизистой оболочке дыхательных путей, индукции иммунного воспаления при участии эозинофилов, тучных клеток [33].

Тучные клетки могут опосредовать острую воспалительную реакцию астмы, секретируя большое количество провоспалительных и проконстрикторных медиаторов дыхательных путей. При стимуляции тучные клетки высвобождают 5-гидрокситриптамин (5-НТ), взаимодействуют с 5-НТ 2-рецепторами в парасимпатических нервах, таким образом высвобождая ацетилхолин (АХ) — эндогенный нейромедиатор, усиливающий бронхоконстрикцию. Тучные клетки также могут продуцировать трансформирующий фактор роста β (TGF-β), чтобы индуцировать фосфорилирование β2-адренергических рецепторов в гладкой мускулатуре бронхов [33].

Лимфоидные клетки врожденного иммунитета (ILC2) играют важную роль в иммунной регуляции, высвобождая цитокины 2-го типа, срабатывая как двойники Th2. Помимо ответа на алармины IL-25, IL-33 и TSLP характеризуются выработкой амфирегулина и цитокинов 2-го типа, включая IL-4, IL-5 и IL-13.

Следует отметить, что значительные успехи в изучении патогенеза БА на клеточно-молекулярной основе не объясняют причин развития хронического воспаления при БА на организменном уровне, носящего многоступенчатый характер [33].

ДЕРЕГУЛЯЦИЯ НЕЙРОИММУНОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Физиологическое значение регуляции деятельности и функций живых систем — адаптивная роль. Обеспечивая необходимую меру деятельности организма на разных структурно-функциональных уровнях, начиная с внутриклеточных процессов и заканчивая высшими системными отношениями, регуляция играет роль и контролирующего механизма. Изменение меры, обусловленное нарушением регуляции, представляет собой результат дерегуляции. Нарушенная мера жизнедеятельности сама становится эндогенной причиной формирования дизрегуляционной патологии [2].

Необходимое условие реализации этих форм патологии на клеточном, системном, организменном уровнях — это преодоление многоуровневой контролирующей регуляции патогенных влияний со стороны первично измененных структур.

Выяснение механизмов дерегуляционной патологии необходимо для создания новых методов диагностики и лечения соответствующих расстройств.

Иммунная система регулируется нейроэндокринной системой и, прежде всего, нервной системой. Тесные взаимодействия основных регулирующих систем, что обеспечивается посредством пептидергических и аминергических нейронов (нервных волокон), иммунокомпетентных клеток, продуцирующих различные пептидные молекулы в висцеральных органах иммунной и нервной системах, изучает нейроиммуноэндокринология [2].

РОЛЬ НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ В ФОРМИРОВАНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Эндокринная система регулирует деятельность внутренних органов посредством гормонов, выделяемых эндокринными клетками непосредственно в кровь либо диффундирующих через межклеточное пространство. Представлена эндокринная система железами внутренней секреции и диффузной эндокринной системой (APUD-клетками).

Нейроэндокринная система координирует и регулирует деятельность практически всех органов и систем организма, обеспечивает его адаптацию к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды, сохраняя постоянство внутренней среды, необходимое для поддержания нормальной жизнедеятельности данного индивидуума. Функция нейроэндокринной системы возможна только в тесном взаимодействии с иммунной системой.

Особую роль в патогенезе БА играет гипоталамус, подкорковые нервные структуры, кора больших полушарий и зависящая от их функции вегетативная нервная система. Регулирующее влияние эндокринной системы при бронхиальной астме осуществляется через системы:

• гипоталамус – гипофиз – надпочечники (ГГНС) — кортиколиберин – адренокортикотропный гормон (АКТГ) – кортикостероиды – лимфоцит;
• гипоталамус – гипофиз – тимус (ГГСТ) — соматолиберин – соматотропный гормон – тимус – лимфоцит;
• гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа — тиролиберин – тиреоидные гормоны.

ГГНС оказывает регулирующий эффект прежде всего на систему гуморального иммунитета, ГГСТ — на клеточное звено. Наличие опиатных нейропептидов и опиатных рецепторов в лимбической системе, гипоталамусе, секреторных клетках надпочечников обеспечивает функциональное единство нейроиммуноэндокринного комплекса [7, 30].

По мнению исследователей, дисфункция ГГНС может носить первичный характер и быть одним из ведущих патогенетических механизмов в формировании и персистировании хронического аллергического процесса [14].

Активация ГГНС происходит на фоне разбалансировки процессов продукции и высвобождения гуморальных факторов центрального звена нейроэдокринной регуляции, что, безусловно, приводит к дефициту данных адаптивных нейрогормонов в общем кровотоке [37]. Отмечено, что при обострении БА средний уровень кортизола достоверно снижается, а уровень АКТГ повышается по сравнению с гормонами здоровых детей. Данный факт свидетельствует о повышении активности стресс-реализующей системы в основном за счет ее гипофизарного компонента. При этом не наблюдалось восстановления уровня кортизола в периоде ремиссии, что свидетельствует о сниженной адаптации к стрессовым воздействиям.

Многие структуры центральной нервной системы (ЦНС), особенно мозга, имеют многочисленные входы из других отделов ЦНС, и патология этих структур может начинаться не с их прямого повреждения, а с нарушения их регуляции вследствие патогенных влияний со стороны других отделов ЦНС. Это обстоятельство существенно изменяет представление о патогенезе нервных расстройств и имеет большое значение для создания комплексной патогенетической терапии.

Глубокие нейроиммунные нарушения лежат в основе воспаления слизистой оболочки бронхов, бронхоспазма, и становятся причиной развития клинических симптомов этого заболевания [8].

Нарушения деятельности эфферентного звена вегетативных рефлекторных дуг, связанные с количественными изменениями в выделении трансмиттеров (ацетилхолина, норадреналина, гистамина, серотонина) и ферментов их деградации (ацетилхолинэстеразы), вносят существенный вклад в развитие патологического процесса при БА. Однако явления, лежащие в основе этих нарушений, недостаточно выяснены [8, 9]. Отмечено повышение холинэргического, адренергического, неадренергического и нехолинергического контроля (НАНХ), а также снижение адренергической и НАНХ-ингибирующей регуляции [31, 38].

При атопической БА доказано нарушение в гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системе [7, 30]. Учитывая значимость регуляторных систем в патогенезе астмы, целесообразно выделять нейрофенотип астмы, что позволяет объективно оценить решающую роль, которую играет основная причина патологии — дерегуляция нейроиммуноэндокринной системы, определяющая, как следствие, воспаление и бронхообструкцию [43].

НЕЙРОИММУННОЕ ЗВЕНО В ПАТОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Начало развития аллергического воспаления начинается с воздействия аллергена и его захват антигенпрезентирующими дендритными клетками (ДК). Нервная система регулирует ДК с помощью нейропептидов (субстанция P, SP), секретируемых легочными нейроэндокринными клетками (PNEC), которые ингибируют созревание ДК, уменьшая активацию и пролиферацию антигенспецифических Т-клеток. Субстанция Р индуцирует миграцию ДК в дренирующие лимфатические узлы, где инициируется дифференцировка клеток Th2 [43].

Важную роль в патогенезе БА играют тучные клетки, провоспалительные медиаторы которых усиливают бронхоконстрикцию. После воздействия аллергена тучные клетки легких могут производить определенное количество нейротрофина (NT4) [32], усиливая иннервацию гладкой мускулатуры бронхов, вызывая долговременную дисфункцию дыхательных путей. TGF-β, выделяемый тучными клетками, снижает эффект дилатации дыхательных путей β2-агонистов.

Тучные клетки тесно взаимодействуют с парасимпатическими нейронами, усиливая сужение бронхов вследствие действия ацетилхолина. При возникновении аллергической астмы тучные клетки активируются и влияют на активность гладкой мускулатуры бронхов, регулируемых нервной системой, что приводит к стойкому сужению дыхательных путей, бронхиальной гиперреактивности [27, 29].

Эозинофилы считаются важным видом эффекторных клеток при развитии аллергической астмы. Обширная инфильтрация эозинофилов вокруг дыхательных путей считается признаком аллергической астмы [23, 43]. Эозинофилы активируются, высвобождая основной белок, который является антагонистом мускаринового рецептора М2, тем самым усиливая парасимпатическую опосредованную бронхоконстрикцию.

ILC2 (лимфоидные клетки врожденного иммунитета 2-го типа) играют важную роль при астме, как в нервной, так и в иммунной регуляции, выделяя цитокины 2-го типа. Помимо ответа на алармины IL-25, IL-33 и TSLP, которые высвобождаются эпителием, ILC2 также могут регулироваться другими стимулами. Вазоактивный интестинальный пептид (VIP), принадлежащий неадренергической, нехолинергической (NANC) системе, является одним из наиболее мощных эндогенных бронходилататоров и, как предполагается, обладает противовоспалительным действием, оказывает положительное стимулирующее действие на ILC2, экспрессирующие множество нейропептидных рецепторов. ILC2 становятся важным звеном в нейроиммунной регуляции легких [43]. VIP влияет на процессы пролиферации, дифференцировки, миграции, выживания Т-лимфоцитов, регулирует продукцию антител, цитокинов, других регуляторных субстанций пептидной и непептидной природы, а также предохраняет популяции CD4 ⁺ - и CD8 ⁺ -лимфоцитов от апоптоза [39].

Существуют и другие типы клеток врожденного иммунитета: макрофаги, базофилы и нейтрофилы. Особая группа макрофагов была обнаружена вблизи крупных бронхов и нервов дыхательных путей и названа макрофагами, ассоциированными с нервами и дыхательными путями. Макрофаги этого типа могут активировать нейроны для производства колониестимулирующего фактора [40], а также способствуют развитию легочного фиброза [20].

Результаты многочисленных исследований показали, что фактор роста нервов (NGF) играет важную роль в нейроиммунной регуляции воспаления дыхательных путей, усугублении воспаления и их ремоделировании за счет активации Th2. NGF — это широкая и мощная молекула, участвующая в нейроиммунном воспалении. Уровень NGF значительно увеличивается при аллергической астме, особенно в хронической фазе [26].

Особого внимания заслуживает афферентный нервный аппарат бронхиального дерева при БА, ибо стенка бронха, включающая различные тканевые компоненты (эпителий, соединительную и мышечную ткани, кровеносные сосуды), представляет собой сплошное рефлексогенное поле. Сенсорные нервные окончания обнаружены во всех тканях бронхиальной стенки [4, 27]. При астме тонус дыхательных путей повышается главным образом за счет сокращения гладкой мускулатуры бронхов, индуцированного ацетилхолином, образующегося двумя путями — нейрональным (классическим) и ненейрональным. Первый выделяется из нервов, таких как блуждающие и парасимпатические, второй поступает из эпителиальных клеток и макрофагов, которые являются основным источником ацетилхолина в мелких дыхательных путях [15].

Чрезмерное отложение коллагена и субэпителиальный фиброз — особенность ремоделирования дыхательных путей. Почти все эти механизмы связаны с активацией фибробластов и их трансдифференцировкой в миофибробласты. TGF-β1 считается одним из важных факторов в этом процессе [19, 42]. Активированный эпителий дыхательных путей — основной источник NGF при аллергическом воспалении дыхательных путей [21].

PNEC (легочные нейроэндокринные клетки) обладают как нервными, так и эндокринными свойствами. Это единственные иннервируемые клетки в эпителии легких, а цитоплазма PNEC богата центральными везикулами, содержащими множество видов веществ, таких как амины, ферменты, метаболизирующие амины, пурины, нейроэндокринные маркеры, функциональные белки и т. д. [17]. PNEC могут служить центром нейроиммунной регуляции в дыхательных путях при БА [13]. PNECs активируют ILC2 путем секреции нейропептидов, тем самым усиливая стимуляцию аллергеном иммунных клеток при астме. PNEC — основной источник гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в легких. Эта кислота, секретируемая PNEC, может способствовать трансформации кубических клеток вокруг PNEC в бокаловидные клетки. Кроме того, ГАМК приводит к избыточной секреции слизи в бокаловидных клетках дыхательных путей, воздействуя на рецепторы ГАМК типа α и ГАМК типа β, ухудшая симптомы астмы. PNEC могут напрямую стимулировать ILC2 к выработке IL-5, IL-13 и других цитокинов [10, 12, 43].

С открытием PNEC функциям нейрорегуляции в физиологических и патологических аспектах астмы стали уделять больше внимания, но исследований в этом направлении проведено мало. Есть еще много вопросов, на которые предстоит ответить [43].

Между нейрогенными и ненейрогенными воспалительными механизмами существует тесная связь, и нельзя исключить, что в основе астмы лежит нейрогенный фактор, а воспалительный процесс вторичен [11].

Если объединить представленные регуляторные компоненты каждой системы в единую функциональную систему, то можно использовать понятие «диффузная нейроиммуноэндокринная система — ДНИЭС» ( diffuse neuro-immuno-endocrine system — DNIES) [8]. Эта система бронхолегочного аппарата представлена как одиночными нейроэндокринными клетками (НЭК), так и их скоплениями, названными нейроэпителиальными тельцами (НЭТ). Нейроэндокринные клетки расположены в эпителии носа, верхних дыхательных путей и на всем протяжении бронхиального дерева, причем в большей степени в субсегментарных бронхах, чем в более крупных. Кроме того, они обнаруживаются и в мелких ветвях воздухоносных путей, в терминальных бронхиолах, в ацинусах они очень редки. Нейроэпителиальные тельца, напротив, расположены только в слизистой оболочке внутрилегочных бронхов и в альвеолах [8, 27]. Показано, что к НЭТ подходят афферентные и эфферентные нервные окончания холинергических, адренергических и пептидергических нервных волокон [28].

Пептидергические нервные волокна экспрессируют такие нейропептиды, как SР (субстанция Р — ундекапептид), VIP, пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP), нейронспецифическая энолаза и др. Один из нейромедиаторов в этих нервных волокнах — оксид азота (NO). Нервные окончания, содержащие NO-синтазу, проникают между клетками НЭТ.

Функционирование НЭК и НЭТ в дыхательной системе связано с выделением ими различных биогенных аминов и регуляторных пептидов. Выделяемые гормоны, с одной стороны, могут поступать в межклеточное пространство и взаимодействовать с окружающими эпителиальными клетками, фибробластами, эндотелиальными, гладкомышечными клетками и нервными окончаниями, и тогда они действуют локально паракринным путем, с другой — нейрокринным в качестве нейротрансмиттеров и/или нейромодуляторов [10, 22]. Следует отметить, что в секреторных гранулах НЭК содержится, как правило, несколько биогенных аминов и пептидов, поэтому при соответствующей стимуляции НЭК происходит одновременное выделение нескольких гормонов путем экзоцитоза, что реализуется в их разностороннем влиянии на многие физиологические процессы в организме [8].

Одна из важнейших функций легочных гормонов — иммуномодулирующая. Известно, что выделяемые НЭК регуляторные пептиды прежде всего напрямую воздействуют на иммунокомпетентные клетки, поскольку на лимфоцитах и макрофагах обнаружены рецепторы к соматостатину, SР, опиоидным пептидам, VIP, вазопрессину и другим нейропептидам. Кроме того, пептиды НЭК способны опосредованно влиять на иммунный ответ, действуя на другие клетки, участвующие в иммунных реакциях [8].

Субстанция Р стимулирует фагоцитоз, пролиферацию лимфоцитов, митогенный ответ, вызывает дегрануляцию тучных клеток, а также может активировать действие таких медиаторов, как брадикинин, простагландин Е1, играющий существенную роль в формировании аллергических реакций. Среди разнообразных иммуномодулирующих эффектов SP выделяют ее прямое влияние на адгезию Т-лимфоцитов к эндотелию сосудов [28].

Стимулирующее влияние на некоторые звенья иммунитета оказывает бомбезин, который усиливает миграцию лимфоцитов. Холецистокинин стимулирует тимусзависимый иммунный ответ и фагоцитарную активность нейтрофилов. Иммуномодулирующую активность проявляет VIP, который оказывает выраженное иммуносупрессивное влияние на Т-клетки, ингибирует лимфобластную миграцию и митогенный ответ, образование интерферона γ (IFN-γ) и IL-2 лимфоцитами, стимулированными митогеном. Кроме того, VIP способствует образованию IgA B-клетками, участвуя, таким образом, в иммунном процессе слизи [25].

Соматостатин и серотонин (5-HT) ингибируют пролиферацию лимфоцитов. 5-HT, кроме того, подавляют и антителообразование. Показано влияние мелатонина (основной гормон эпифиза, регулятор циркадного ритма; имеет антиоксидантную активность) на клеточно-опосредованные и гуморальные звенья иммунитета. В том числе установлена экспрессия G-протеин-связанных рецепторов к мелатонину на клеточной мембране Т-хелперов. Мелатонин, связываясь с этими рецепторами, стимулирует освобождение IFN-γ, IL-2, а также опиоидных цитокинов. Кроме того, мелатонин увеличивает продукцию IL-1, IL-6, IL-12 моноцитами, повышает активность плазматических клеток, усиливает антителообразование [12].

Нарушения нейроэндокринной регуляции способствуют поддержанию при БА хронического психоэмоционального напряжения или стресса, нейроиммунные нарушения участвуют не только в развитии заболевания, но и в ремоделировании дыхательных путей [12].

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА КАК ПСИХОСОМАТИЧЕСКАЯ ПАТОЛОГИЯ

В происхождении БА отмечают тесное переплетение психических и соматических факторов, возникновение сложных причинно-следственных связей. Из-за этого БА относят к психосоматическим заболеваниям [9].

По данным Всемирной организации здравоохранения, около 40 % пациентов с БА, посещающих участковых врачей, относятся к группе психосоматических больных. Согласно современным представлениям в этиологии и патогенезе психосоматических заболеваний существенную роль играют психологические факторы (индивидуально-психологические особенности человека и связанные со стереотипами его поведения, реакциями на стресс и способами переработки внутриличностного конфликта), расстройства в связи с развитием телесной реакции на конфликтное переживание, в последующем ассоциирующиеся с морфологически устанавливаемыми изменениями и патологическими нарушениями в органах. В механизмах бронхиальной астмы психологическая составляющая имеет большое значение [9].

Для пациентов с астмой характерна уязвимость к стрессу и усиление симптомов, вызванных эмоциями. Поскольку психологический стресс, а также расстройства настроения и тревожные состояния, по-видимому, усиливают выраженность симптомов БА, можно предположить, что передача нервных сигналов между мозгом и легкими, по крайней мере частично, модулирует воспалительную реакцию и функцию легких. Однако точная природа нервных путей, участвующих в модуляции симптомов астмы, неизвестна.

Использование функциональной магнитно-резонансной томографии для измерения нервных сигналов в ответ на специфические для астмы эмоциональные сигналы после воздействия аллергена позволило определить активацию передней островковой коры. Эти результаты показывают, что фенотипы астмы можно идентифицировать по нейронной реактивности различных звеньев мозга, участвующих в обработке эмоциональной информации. Лица с большей активацией передней островковой доли в ответ на психологические стимулы, связанные с астмой, демонстрируют более сильные воспалительные сигналы в легких, повышенную тяжесть заболевания и могут отражать подгруппу больных, наиболее уязвимых к развитию психопатологии. Выявленная определенного типа нейронная активность при БА, что в значительной степени влияет на течение заболевания, позволяет использовать термин «нейрофенотип» [32].

Вовлеченность в процесс передней островковой коры, интегрирующей сенсорные и эмоциональные стимулы, не исключает роль взаимопотенцирования физиологических и эмоциональных процессов. Установлено, что хронический стресс и отсутствие психосоциальной поддержки — это предрасполагающие факторы для развития (или обострения) воспалительных изменений, характерных для астмы. Острые стрессорные воздействия могут вызывать обострение заболевания, влияя на активность воспалительного процесса. Наличие хронического стресса вызывает (или усиливает) явления гормонорезистентности (снижается эффект воздействия гормонов коры надпочечников на активность воспалительного процесса), что приводит к необходимости увеличения объема терапии [32].

Для снижения уровня воспаления в бронхах необходимо увеличить концентрацию гормонов. В международных стандартах лечения БА реализуется именно такой подход; универсальным препаратом при БА считают ингаляционные кортикостероиды. Первоначальная задача в терапии БА — не допустить тяжелого обострения и выраженной дыхательной недостаточности, что невозможно при использовании только базисного лечения. Необходимость проведения терапии БА в течение жизни пациента, и очень часто с повышением объемов препаратов, заставляет усомниться в достаточности этого подхода, не ставя под сомнение его необходимость [1].

Таким образом, для достижения высокой эффективности лечения необходимо дополнение принятых стандартов терапии БА методами психологической коррекции, изменяющими паттерн активности головного мозга в сторону нормализации взаимодействия отделов мозга, в первую очередь, островковой коры [32].

Психологическая коррекция при астме должна преследовать как минимум две цели: нивелировать влияние ЦНС на нейроиммунные процессы, приводящие к хроническому воспалению и его обострениям; уменьшить потенцирующее влияние отрицательных эмоций на субъективное восприятие затрудненного дыхания [6].

Приступ удушья при БА условно складывается из нескольких составных частей, имеющих значение для пациента:

• фоновое эмоциональное состояние (например, «тревожное ожидание» приступа удушья — пациент постоянно «прислушивается» к своему состоянию, трактуя малейшие изменения ритма дыхания как начало приступа);
• объективное нарушение бронхиальной проходимости на фоне хронического воспаления, динамически изменяющееся, реализующееся при максимальной выраженности в приступ удушья;
• адекватный или неадекватный уровень восприятия дыхательного дискомфорта и немедленная эмоциональная реакция (тревога, страх);
• когнитивная и поведенческая реакция (необходимость немедленного лечения, вызова скорой помощи, гипертрофированное избегание провоцирующих факторов и сложных ситуаций).

Однако все перечисленные факторы обладают свойством взаимного потенцирования, что необходимо учитывать в лечении пациента с БА [6].

На основании проведенных исследований было предложено использовать программу медитации осознанности или майндфулнесс-терапии ( mindfulness therapy ) [18]. Осознанность — это саморегуляция внимания с отношением любопытства, открытости и принятия с направлением своего фокуса на внешний или внутренний мир и восприятием его таким, как он есть: без критики, оценки и осуждения. Этот подход не противоречит существующим в медицине стандартам, а лишь объединяет возможности, предположенные и доказанные нейронаукой, с необходимостью надежной защиты пациента с помощью фармакотерапии.

Необходимо продолжать изучать влияние медитации с использованием информативных нейроанатомических методов измерения функций мозга (функциональная магнитно-резонансная томография), так как продемонстрировано заметное влияние на мозг и иммунную функцию короткой программы обучения медитации осознанности.

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА КАК НЕЙРОПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ

Нельзя не отметить активный научный поиск причин развития БА для выявления новых терапевтических мишеней. Интерес представляют работы M. Lomia и соавт. [24]. Эти исследователи небезосновательно считают БА заболеванием, имеющим схожие патогенетические механизмы с эпилепсией и другими нейрогенными пароксизмальными и/или воспалительными заболеваниями: невралгией тройничного нерва, мигренью, аффективно-респираторными пароксизмами и протекающими с пароксизмальным характером клинических проявлений. Авторы предполагают, что в генерации центральных нейрогенных механизмов при астме участвуют система блуждающего нерва, центральные надсегментарные структуры автономной парасимпатической нервной системы, лимбическая система, некоторые участки гипоталамуса, а также некоторые другие отделы ЦНС, связанные с ними.

Примечательно, что при БА практически никогда не происходит генерализации пароксизмальной активности, что можно объяснить аномально повышенным тонусом блуждающего нерва при этой болезни и препятствием распространению пароксизмальной активности на другие отделы ЦНС. Известно, что стимуляцию блуждающего нерва в последние годы успешно применяют для лечения случаев эпилепсии, плохо поддающейся фармакотерапии [35]. Возможно, этим можно объяснить высокую эффективность применения некоторых антиконвульсантов для лечения БА, при котором не только предотвращается появление эпизодов клинической манифестации болезни — приступов экспираторной одышки и кашля, но при достаточной длительности лечения происходит уменьшение выраженности скрытого бронхоспазма и хронического воспаления дыхательных путей вплоть до полного их исчезновения. При прерывании лечения происходит возвращение к состоянию, наблюдаемому до лечения. Полное излечение возможно только при многолетнем приеме антиконвульсантов: вероятно, что сроки приема антиконвульсантов до полного излечения индивидуальны, как и при эпилепсии [3, 24].

ЭОЗИНОФИЛЬНАЯ АСТМА И НЕЙРОПРОТЕКТОРНАЯ ТЕРАПИЯ

Современные исследования, проведенные в крупных центрах, предполагают использование нейропротектора декспрамипексола[1] в лечении тяжелой аллергической эозинофильной БА, когда биопрепараты неэффективны. Декспрамипексол представляет собой биодоступную для перорального приема молекулу, ранее разработанную для лечения бокового амиотрофического склероза, которая, как считается, улучшает функцию митохондрий и приводит к увеличению выживаемости, сохранению двигательной функции. Важно отметить, что декспрамипексол хорошо переносится, не имеет дозолимитирующей токсичности и аналогичных нежелательных явлений, по сравнению с плацебо. Проведенные исследования подтверждают эозинофилснижающие свойства декспрамипексола при эозинофильных заболеваниях. Это исследование продемонстрировало, что декспрамипексол — это эффективное средство для снижения уровня эозинофилов в крови у пациентов с эозинофильной астмой. Декспрамипексол имеет тенденцию увеличивать пребронходилататорный объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1), по сравнению с плацебо, даже после прекращения лечения [34].

Терапия с использованием анти-IL-5 препятствует эозинофилопоэзу, апоптозу, а также созреванию и выживанию эозинофилов. Бенрализумаб почти полностью истощает зрелые эозинофилы крови, индуцируя антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность естественными киллерами (NK)-клетками всех клеток, несущих рецептор IL-5α, включая миелобласты, специфичные для линии эозинофилов, тем самым влияя на их общий жизненный цикл. Меполизумаб и реслизумаб уменьшают количество зрелых эозинофилов крови за счет нацеливания на IL-5 и предотвращения его связывания с рецепторами IL-5, что приводит к снижению пролиферации предшественников. Считается, что декспрамипексол ингибирует созревание эозинофилов на стадии эозинофильных промиелоцитов, поэтому его эффект может быть более сходным с действием меполизумаба и резлизумаба. Предположительно декспрамипексол индуцирует остановку созревания эозинофилопоэза (и, возможно, базофилопоэза), что может отражать активность путей, нацеленных на общие клетки-предшественники эозинофилов-базофилов. В настоящее время продолжаются исследования по изучению механизмов и эффективности декспрамипексола, а также его будущей роли в лечении заболеваний, связанных с эозинофилией, включая астму. Предполагается кортикостероидсберегающий эффект декспрамипексола при тяжелой астме [34].

Работы из Великобритании показали, что декспрамипексол не действует на зрелые эозинофилы и как пероральный препарат с хорошей переносимостью может стать альтернативой современным инъекционным биологическим методам лечения. Необходимо проведение тщательного исследования. Учитывая безопасность и переносимость декспрамипексола, будущие более масштабные исследования должны выявить его роль в лечении эозинофильной астмы [36].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Разработка новых технологий в области биологии привела к тому, что медицинская наука перешла на уровень исследований межмолекулярных взаимодействий. Возникла необходимость в разработке методов моделирования в астмалогии.

Астма — гетерогенная патология, многофакторное заболевание дыхательных путей с аккумуляцией различных негативных воздействий на организм, сложным взаимодействием генетических, экологических и психосоциальных факторов и формированием сложных причинно-следственных связей. Разделение астмы на фенотипы, эндотипы способствовало лучшему пониманию механизмов ее развития и сформировало более совершенные диагностические и терапевтические инструменты в поддержку стратифицированных/персонализированных вмешательств в подборе индивидуальной терапии и организации наблюдения этих больных. Геномика, молекулярная биология, иммунология и другие взаимосвязанные дисциплины позволили пополнить знания о механизме развития астмы.

Успехи молекулярной аллергологии существенно изменили диагностику и лечение астмы. Но молекулярные процессы клинически проявляются через системные патофизиологические механизмы нарушения функций организма, и их манифестация — основа диагностики.

Для успешной терапии БА необходимо не только изучение генетического портрета пациента, его психологических особенностей, экологических рисков, лежащих в основе возникновения астмы, ее обострений, но и выявление признаков дизрегуляции нейроиммуно-эндокринной системы.

Связь между регуляторными системами сложна. Учитывая значимость регуляторных систем в патогенезе астмы, целесообразно выделять нейрофенотип заболевания, что позволяет объективно оценить решающую роль, которую играет основная причина патологии — дизрегуляция нейроиммуноэндокринной системы, определяющая как следствие воспаление и бронхообструкцию. Такой подход к диагностике и лечению астмы позволит радикально изменить ситуацию в достижении контроля заболевания.

Без анализа и понимания причинно-следственной связи механизма развития астмы, когда основным терапевтическим вектором остается ликвидация последствий дизрегуляторных процессов нейроиммуноэндокринной системы, без радикального воздействия на причину возникновения заболевания исключается возможность выздоровления как такового.

Используя системный подход наряду с молекулярно-клеточной диагностической основой, можно существенно совершенствовать качество диагностики и лечения, прогнозирования астмы. Психофизиологические факторы предрасположенности к БА демонстрируют важность комплексного подхода к диагностике и лечению, привлечения специалистов других направлений (эндокринологов, психиатров, психотерапевтов), что поможет определиться с новыми терапевтическими стратегиями, которые привели бы не только к более эффективному лечению астмы, но и, возможно, к исцелению.

 ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

ADDITIONAL INFO

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the study, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the article, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the study.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

 

¹ Лекарственное средство не зарегистрировано в РФ.

Об авторах

Зоя Васильевна Нестеренко

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: zvnesterenk0@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9522-897X
SPIN-код: 9811-0810

доктор медицинских наук, профессор, кафедра пропедевтики детских болезней

Россия, 192100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Елена Юрьевна Иванина

Гимназия № 586 Василеостровского района

Email: eltaire@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-2489-6606
SPIN-код: 4024-1310

педагог-психолог

Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

Дополнительные файлы