Insulin-like growth factor and its dynamics in babies born from mothers with obesity

Yury V. Petrenko; Петренко Юрий Валентинович; Dmitry O. Ivanov; Иванов Дмитрий Олегович; Maria A. Marthiagina; Мартягина Мария Александровна; Valeria P. Novikova; Новикова Валерия Павловна; Olga P. Gurina; Гурина Ольга Петровна; Alexey V. Yakovlev; Яковлев Алексей Владимирович; Kristina F. Islamova; Исламова Кристина Фаиковна

doi:10.17816/PED10113-20

Инсулиноподобный фактор роста и его динамика у детей первого года жизни, рожденных от матерей с ожирением

Авторы: Петренко Ю.В.¹, Иванов Д.О.¹, Мартягина М.А.¹, Новикова В.П.¹, Гурина О.П.¹, Яковлев А.В.¹, Исламова К.Ф.²
Учреждения:
1. ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России
2. ФБГУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России
Выпуск: Том 10, № 1 (2019)
Страницы: 13-20
Раздел: Статьи
URL: https://journals.eco-vector.com/pediatr/article/view/11897
DOI: https://doi.org/10.17816/PED10113-20
ID: 11897

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Инсулиноподобный фактор роста является одним из регуляторов роста плода во внутриутробном периоде, а также отвечает за его дальнейшее развитие. Цель исследования — изучить постнатальный рост во взаимосвязи с уровнями инсулиноподобного ростового фактора-1 и соматотропного гормона у детей первого года жизни, рожденных от матерей с ожирением.

Материалы и методы. Проспективное исследование включало 18 детей (16 доношенных и 2 недоношенных ребенка гестационного возраста 31–35 недель), рожденных от матерей, имевших ожирение до беременности (группа 1), и 18 детей (17 доношенных и 1 недоношенный ребенок гестационного возраста 34 недели) от матерей с нормальным индексом массы тела до беременности. Вес и рост оценивали при рождении, в 3 и 6 месяцев. Уровень инсулиноподобного ростового фактора-1 и соматотропного гормона в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа при рождении в пуповинной крови, в 3, 6 и 12 месяцев.

Результаты. В период новорожденности, в 3 и 6 месяцев рост и вес не имели значимых различий в обеих группах. В возрасте одного года в группе 1 вес и рост были больше, чем в группе 2 (p < 0,05). Показатели инсулиноподобного ростового фактора-1 (128,71 ± 21,33 и 74,29 ± 15,21 ) и соматотропного гормона (4,3 ± 1,5 и 1,84 ± 0,36) также были выше у детей 1-й группы в возрасте одного года.

Выводы. Изменения в оси соматотропного гормона — инсулиноподобного ростового фактора-1 у детей, рожденных от матерей с ожирением, могут лежать в основе формирования в будущем метаболического синдрома.

Ключевые слова

инсулиноподобный фактор роста, соматотропный гормон, новорожденные, ожирение у матерей

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Рост и развитие ребенка определяются взаимодействием множества экзогенных и эндогенных факторов, среди которых важнейшую роль играет соматотропный гормон гипофиза (СТГ), тиреоидный гормон и инсулин [31]. В 50-е гг. ХХ в. ученые выдвинули предположение, что между соматотропным гормоном роста и клетками организма человека имеется посредник, циркулирующий в крови «сульфирующий фактор», количество которого увеличивалось под действием СТГ. В 1970-х гг. были найдены соматомедины, которые проявили высокое сходство с проинсулином и были названы инсулиноподобными ростовыми факторами (ИФР-1, ИФР-2, ИФР-3) в связи с их способностью стимулировать поглощение глюкозы мышечной и жировой тканью подобно действию инсулина [11, 23, 29, 41]. На сегодняшний день установлено, что клиническое значение имеют лишь ИФР-1 и ИФР-2; ИФР-3 рассматривается лишь как экспериментальный артефакт [21, 22].

Доказано, что реализация эффектов гормона роста происходит опосредованно через три структурно связанных лиганда: инсулин, комплекс инсулиноподобных факторов (ИФР-1, -2) и два рецептора ИФР (ИФР-1R и ИФР-2R). Эта система управляет эндокринной, паракринной и аутокринной активностью, стимулирует пролиферацию и рост клеток [16].

Инсулиноподобные факторы роста — одноцепочечные регуляторные гликопептиды, вырабатываемые гепатоцитами печени (75–85 %), в меньшей степени почками, сердцем, гипофизом, желудочно-кишечным трактом, селезенкой, надпочечниками, кожей, мышечной и хрящевой тканью [27]. ИФР-1 и ИФР-2 сходны по строению на 62 %; их относят к семейству инсулина, так как их аминокислотные остатки на 50 % идентичны его молекуле [17].

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1, соматомедин С) — щелочной белок, состоящий из 70 аминокислот. Он расположен на длинном плече 12-й хромосомы. Рецептор — ИФР-1R (тирозинкиназный) располагается на базолатеральной поверхности эпителиальных клеток кишечника и гладких миоцитов. Инсулиноподобный фактор роста-2 (соматомедин А) состоит из 67 аминокислот. Он расположен на коротком плече 11-й хромомосомы. Рецептор ИФР-2R — трансмембранный полипептид. ИФР-2 взаимодействует как со своим рецептором (ИФР-2R), так и с ИФР-1R. ИФР-1, взаимодействуя с ИФР-1R, активирует клетки, митогенез, дифференцировку специализированных клеток, подавляет апоптоз, накапливает гликоген, стимулирует белковый синтез [14, 25, 28].

Доказано, что комплекс ИФР оказывает большое влияние на развитие плаценты и плода [19]. Установлено, что ИФР-2 циркулирует в крови плода с первого триместра беременности, способствуя развитию эмбриона на стадии преимплантации. ИФР-1 появляется лишь на 16-й неделе эмбриогенеза. Влияние обоих факторов усиливается со сроком гестации. Инсулиноподобные факторы синтезирует также плацента [9, 39]. Максимальный эффект ИФР-2 проявляет в эмбриогенезе, отвечая за рост плода на ранних сроках, а ИФР-1 стимулирует пролиферацию клеток всех тканей — хрящевой, мышечной, костной и т. д. Поскольку ИФР-1 — главный посредник СТГ, он оказывает незначительное влияние на рост плода, что связано с малым количеством рецепторов к СТГ в антенатальном и раннем постнатальном периодах [37, 38]. Установлено, что именно в течение третьего триместра беременности происходит значительное увеличение массы плода [40]. В работах J. Zhou et al [42] и N. Jansson [24] показано, что и материнский ИФР способствует росту и увеличению массы плода на поздних сроках беременности.

Наличие у матери заболеваний и факторов риска задержки внутриутробного развития (недоедание, истощенность, анемия) является предпосылкой для рождения маловесного плода [1]. При недостатке питания наблюдается увеличение СТГ и снижение концентрации ИФР-1, которое имеет место и при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (цирроз печени, болезнь Крона). Патогенез снижения в данном случае заключается в отсутствии тканевой чувствительности к СТГ и увеличении ИПФРСБ (инсулиноподобный фактор роста связывающий белок), который регулирует активность ИФР и снижает интенсивность гисто- и органогенеза, что обусловливает задержку роста. Снижению его выработки способствует и то, что основным местом выработки ИФР-1 является печень [26].

У беременных, имеющих сахарный диабет I типа, плод адекватно реагирует на гипергликемию только со второго триместра беременности повышенной выработкой инсулина, который запускает синтез ИФР-1 в печени. Это ведет к развитию макросомии плода. В первом триместре беременности плод не способен контролировать гипергликемию, особенно если у матери имеется диабетическая микро- или макроангиопатия, что ведет к остановке в росте. При смене гипергликемии и гипогликемии развивается гипокортицизм [3, 30, 34, 35].

У рожениц с преэклампсией снижена выработка ИФР-1 и повышена ИФР-2 в плаценте, что вызывает задержку роста плода [2].

Патология рецепторов ИФР-1R, вызванная мутацией гена, ведет к снижению чувствительности фибробластов к ИФР-1 и рождению детей с дефицитом массы тела [36].

К.Ф. Исламова и др. выявили особенности гормональной регуляции постнатального роста на первом году жизни у детей, родившихся с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) [6–8]. Так, обнаружено, что у детей с ЗВУР в первые 3 мес. жизни отмечен «ростовой скачок» (РС) по массе и/или росту в двух и более центильных коридорах. При этом показатели ИФР-1, СТГ и устойчивости к инсулину (homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) были достоверно выше, чем у здоровых младенцев контрольной группы. Выявлены также значимые различия при сравнении детей с ЗВУР по типу гипотрофии, показавших ростовой скачок, по уровню ИФР-1 (в 2 раза) и СТГ (в 4 раза). В возрасте от 3 до 6 мес. у 77 % детей с ростовым скачком отмечено замедление темпов роста, что сопровождалось снижением уровней ИФР-1 и HOMA-IR в сравнении с показателями в 3 мес. У детей, так и не совершивших ростовой скачок и сохранивших низкий темп роста, уровень гормонов в 6 мес. не снижался [6–8]. Описаны особенности роста и развития детей, родившихся не только с низкой [5, 10], но и с высокой массой тела [12]. В соответствии с теорией метаболического программирования особенности ИФР-1 могут служить основой для развития метаболических нарушений в дальнейшей жизни [4].

Гигантизм с увеличением мышечной массы и подкожно-жирового слоя (синдром Беквита – Видемана) может быть связан у новорожденных и с генетическим дефектом-дублированием ИФР-2 [32, 33].

Физическое развитие новорожденных, рост и развитие детей в постнатальной жизни зависят от наличия у матерей ожирения [13, 20]. Однако особенности динамики ИФР у младенцев, рожденных от матерей с ожирением, не описаны.

Цель исследования — изучить постнатальный рост во взаимосвязи с уровнями ИФР-1 и СТГ у детей первого года жизни, рожденных от матерей с ожирением.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проспективное исследование включало 18 детей (16 доношенных и 2 недоношенных ребенка 31–35-й недель гестации), рожденных от матерей, имевших ожирение до беременности (группа 1) и 18 детей (17 доношенных и 1 недоношенный ребенок 34-й недели гестации) от матерей с нормальным индексом массы тела до беременности. Вес и рост оценивали при рождении, в 3 и 6 мес. Диагноз «задержка внутриутробного развития» устанавливали при наличии массы тела при рождении ниже 10-го перцентиля при данном сроке гестации (согласно центильным таблицам Г.М. Дементьевой, Е.В. Коротковой (1985)) и отсутствии фенотипических данных о наследственной патологии [15]. Уровень ИФР-1 и СТГ в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяли при рождении в пуповинной крови, в 3, 6 и 12 мес. Нормальными значениями уровня ИФР-1 в крови считали 28–156 нг/мл [18], СТГ — 0,12–7,79 нг/мл.

Математико-статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica 10.0 для Windows 10. Критерием статистической значимости был уровень p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проведенные исследования показали, что у новорожденных детей, матери которых имели ожирение, чаще диагностировалась ЗВУР (44 и 22,2 %, p < 0,05). Средние значения веса и роста в обеих группах не имели значимых различий при рождении, в 3 и 6 мес. (см. табл. 1). Однако в возрасте одного года дети, рожденные от матерей с ожирением, имели более высокие массо-ростовые показатели по сравнению с детьми от матери с нормальным индексом массы тела.

Таблица 1 / Table 1

Динамика физического развития детей, рожденных от матерей с ожирением

Dynamics of physical development of children born to obese mothers

Показатель / Indicator	Группа / Group	Новорожденный / Newborn	3 мес. / 3 months	6 мес. / 6 months	12 мес. / 12 months
Рост, см / Height, cm	Группа 1 / (Group 1) n = 18	47,78 ± 4,43	59,69 ± 4,1	67,25 ± 2,65	76,28 ± 2,46*
Рост, см / Height, cm	Группа 2 / (Group 2) n = 18	49,44 ± 3,25	60,15 ± 2,55	65,75 ± 1,58	72,48 ± 2,31
Вес, г Weight, g	Группа 1 / (Group 1) n = 18	2677,22 ± 580,56	5535,56 ± 1144,67	7452,78 ± 842,76	10435,77 ± 250,13*
Вес, г Weight, g	Группа 2 / (Group 2) n = 18	2923,06 ± 458,98	5667,81 ± 694,41	7281,36 ± 649,45	9730,06 ± 232,43
Примечание. * p < 0,05. Note. * p < 0.05.

У детей из обеих групп отмечался широкий диапазон значений уровня ИФР-1 и СТГ в сыворотке крови. У новорожденных группы 1 в возрасте 3 и 6 мес. отмечена тенденция к увеличению средних значений уровня ИФР-1, однако статистически значимые различия с группой 2 отмечены только в возрасте одного года. У новорожденных группы 1 также отмечена тенденция к увеличению средних значений уровня СТГ по сравнению с группой 2 в возрасте 3 и 6 мес., однако статистически значимые различия отмечены только в возрасте 1 года (табл. 2).

Таблица 2 / Table 2

Динамика уровней ИФР-1 и СТГ в сыворотке крови детей, рожденных от матерей с ожирением

Dynamics of serum levels of IGF-1 and STG in children born to obese mothers

Показатель / Indicator	Группа / Group	Новорожденный / Newborn	3 мес. / 3 months	6 мес. / 6 months	12 мес. / 12 months
ИФР-1, нг/мл / IGF-1, ng/ml	Группа 1 / (Group 1) n = 18	57,1 ± 26,38	95,58 ± 48,62	91,24 ± 41,76	128,71 ± 21,33*
ИФР-1, нг/мл / IGF-1, ng/ml	Группа 2 / (Group 2) n = 18	54,6 ± 30,64	58,31 ± 23,89	54,04 ± 14,99	74,29 ± 15,21
СТГ, нг/мл / STG, ng/ml	Группа 1 / (Group 1) n = 18	19,1 ± 10,1	5,55 ± 2,0	4,09 ± 2,13	4,3 ± 1,5*
СТГ, нг/мл / STG, ng/ml	Группа 2 / (Group 2) n = 18	12,4 ± 7,36	4,8 ± 0,36	1,85 ± 0,34	1,84 ± 0,36
Примечание. p < 0,05. ИФР — инсулиноподобный ростовой фактор, СТГ — соматотропный гормон гипофиза. Note. p < 0.05. IGF – insulin-like growth factor, STG – somatotropic hormone.

Выявлена положительная корреляционная взаи мосвязь между уровнем ИФР-1 и СТГ у детей, рожденных от матерей с ожирением (r = 0,45; p < 0,05).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На сегодняшний день ИФР является одним из определяющих факторов, влияющих на рост и развитие плода. Описано разнообразное количество механизмов действия данного субстрата, большинство из которых имеют эндокринную функцию. Изменения в оси СТГ – ИФР-1 у детей, рожденных от матерей с ожирением, могут лежать в основе формирования метаболического синдрома в будущем. Необходимы дальнейшие лонгитудинальные исследования для оценки роли генетических и эпигенетических факторов, в развитии ожирения у детей, матери которых страдают этим заболеванием.